Средства, влияющие на передачу возбуждения в дофаминергических синапсах

Размещено на http://www.allbest.ru/

С.Ж.АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДА?Ы

?АЗА? ?ЛТТЫ? МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д.АСФЕНДИЯРОВА

КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ

СРС

Средства, влияющие на передачу возбуждения в дофаминергических синапсах

Выполнила: Селиханова В. М.

Факультет: Общая медицина

Курс: 2

Группа: 41-01

Преподаватель: Кияшева М. Д.

Форма сдачи: Эссе

Алматы, 2016

Дофамин

Дофамин -- нейромедиатор, вырабатываемый в мозге и служащий важной частью «системы вознаграждения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения). Также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками), но в подкорку мозга из крови этот гормон почти не проникает. Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. дофамин когнитивный нервный леводопа

По химической структуре дофамин относится к биогенным аминам, конкретно к катехоламинам. Дофамин является предшественником норадреналина (и, соответственно, адреналина) в его биосинтезе.

Локализация в ЦНС

Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро (лат. nucleus arcuatum), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны черной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.

Дофаминовые рецепторы

Дофаминовые рецепторы - класс метаботропных G-белок сопряженных рецепторов, играющих важную роль в ЦНС позвоночных. Основной эндогенный лиганд рецепторов - дофамин. Рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов.

Изменение дофаминергической функции отмечается в ряде нейропсихиатрических расстройств, а сами рецепторы являются мишенями для множества препаратов. Подавляющее большинство антипсихотиков - антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.

Классификация дофаминовых рецепторов

У человека рецепторы дофамина кодируются пятью генами, причём по характеру внутриклеточной активности их подразделяют на D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4). Предполагается наличие рецепторов D6 и D7, но их существование пока не доказано.

Альтернативная классификация, предложенная в 1983, подразделяет рецепторы по их эффектам: активация рецепторов группы DA₁ вызывает релаксацию мышц и расширение сосудов; для этих рецепторов (R)-сульпирид является сильным антагонистом, апоморфин -- слабым агонистом, а домперидон на них не действует. Активация DA₂ рецепторов ингибирует действие норадреналина, апоморфин -- их сильный агонист, а сильные антагонисты -- (S)-сульпирид и домперидон. Дофаминовые рецепторы центральной нервной системы, по-видимому, относятся к этому классу.

D1-подобные рецепторы

Как было сказано выше, к D1-подобным рецепторам относятся рецепторы D1 и D5. Характерной особенностью рецепторов этого класса является то, что они активируют G-белки семейства Gб_s/olf, которые в свою очередь активируют аденилатциклазу^]. D1-подобные рецепторы обнаруживаются только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину. Гены рецепторов этого класса не содержат интронов, поэтому D1- и D5-рецепторы существуют в единственном сплайс-варианте.

D2-подобные рецепторы

К D2-подобным рецепторам относятся рецепторы D2, D3 и D4. Эти рецепторы связываются с G-белками семейства Gб_i/o и поэтому ингибируют аденилатциклазу. В отличие от D1-подобных, рецепторы D2 и D3 присутствуют не только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину, но и на пресинаптических мембранах дофаминергических нейронов. Гены D2-подобных рецепторов содержат интроны: в гене рецептора D2 обнаружено 7 интронов, в гене D3 -- 5, а в гене D4 -- 3 (гены человека). Известно, что рецепторы D2 и D3 существуют в нескольких формах, что является результатом альтернативного сплайсинга их пре-мРНК. Структурно D2-подобные рецепторы отличаются тем, что их С-концевые домены в 7 раз короче, чем у D1-подобных рецепторов.

Локализация рецепторов

Дофаминовые рецепторы присутствуют как в центральной нервной системе, так в периферических органах. Относительная доля дофаминергических нейронов вголовном мозге невелика (менее 1/100 000 всех нейронов). Эти нейроны формируют несколько основных дофаминергических путей:мезолимбический, нигростриарный, мезокортикальный и тубероинфундибулярный.

Дофаминовый рецептор D1 является самым широко распространённым дофаминовым рецептором в головном мозге, он синтезируется в большем количестве чем другие рецепторы. Он обнаруживается в высокой концентрации в нигростриарном, мезолимбическом и мезокортикальном путях, а именно в лобных долях, полосатом теле, чёрной субстанции, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и миндалевидном теле. Также в меньшей концентрации он присутствует в гиппокампе, мозжечке,таламической и гипоталамической областях.

Рецептор D2 в высокой концентрации присутствует в полосатом теле, обонятельном бугорке, прилежащем ядре, чёрной субстанции, гипоталамусе, вентральной области покрышки и миндалевидном теле, то есть примерно в тех же участках мозга, где обнаруживается и рецептор D1. Тем не менее, дополнительные исследования помогли установить, что только 5--15 % проекционных нейронов дорсальной части полосатого тела экспрессируют оба рецептора одновременно. Остальные нейроны могут быть разделены на две группы, в зависимости от того, какой из рецепторов они содержат.

Рецептор D3 имеет более узкий профиль распространения, чем рецепторы, описанные выше. В наибольшей концентрации он присутствует в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и островках Калеха. В существенно более низких концентрациях рецептор D3 обнаруживается в компактной части чёрной субстанции, вентральной области покрышки и мозжечке.

Уровень экспрессии рецептора D4 в мозге существенно ниже, чем рецептора D2. Доказано, что рецептор D4 присутствует в коре больших полушарий, гиппокампе, полосатом и миндалевидном телах.

Рецептор D5 синтезируется в небольшом количестве в разных участках мозга: в пирамидальных нейронах префронтальной коры, поясной коре, энторинальной коре, чёрной субстанции, зубчатой извилине, гиппокампе и гипоталамусе.

Все пять типов рецепторов дофамина встречаются и за пределами головного мозга. Так рецепторы D1, D2 и D4 были обнаружены в сетчатке, а рецептор D2 -- в гипофизе. Дофаминовые рецепторы синтезируются в разных пропорциях в клетках почек, надпочечников, симпатических ганглиев, кровеносных сосудов, сердцаи пищеварительного тракта.

Классификация дофаминергических средств

1.Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу.

2.Средства, блокирующие дофаминергическую передачу

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу применяют для лечения болезни Паркинсона.

Средства, блокирующие дофаминергическую передачу применяют в качестве антипсихотических средств.

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу.

Ё Предшественник дофамина: леводопа.

Ё Ингибиторы МАО - В: селегилин (элдеприл, юмекс).

Ё Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан).

Ё Агонисты дофаминовых рецепторов: бромокриптин (парлодел), перголид (пермакс), прамипексол (мирапекс)

Леводопа

Механизм действия: в неповреждённых дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА - декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует Д2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма

Побочные эффекты:

1. Ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия - связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце;

2. Тошнота и рвота - из-за стимуляции Д2-рецепторов рвотного центра дофамином;

3. Психозы, галлюцинации, бессоница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений - действие дофамина на ЦНС.

Селегилин

Механизм действия: селективный ингибитор МАО - В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Потенциирует действие леводопы. Обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания

Амантадин

Механизм действия: усиливает высвобождение дофамина из неповреждённых нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Нейропротекторный эффект связан с блокадой NMDA-рецепторов дофаминергических нейронов чёрной субстанции головного мозга и уменьшением поступления ионов кальция в них, что препятствует их разрушению.

Побочные эффекты: возбуждение, раздражительность, бессоница, головокружение, ортостатическая гипотензия, судороги, привыкание.

Бромокриптин, перголид и прамипексол

Механизм действия: неселективные агонисты Д1- и Д2-рецепторов, прамипексол - Д2- и Д3-рецепторов.

Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота; при длительном применении - галлюцинации, психозы, дискинезии. Прамипексол - повышенная сонливость и внезапное засыпание.

Средства, блокирующие дофаминергическую передачу

Средства, блокирующие дофаминергическую передачу называют нейролептиками.

По способности вызывать лекарственный паркинсонизм нейролептики делятся на «типичные» - блокаторы Д2-рецепторов, и «нетипичные», чей механизм действия в меньшей степени связан с блокадой Д2-рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Механизм действия всех типичных антипсихотических средств связан с блокадой Д2-рецепторов.

Побочные эффекты типичных антипсихотических средств:

Алифатические производные: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), аллергические реакции, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Наиболее частый и тяжёлый побочный эффект - экстрапирамидные расстройства - симптомы паркинсонизма, острая дистония, акатизия. Опасное осложнение терапии - злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

Пиперазиновые производные: седативное влияние и влияние на АД в меньшей степени; экстрапирамидные расстройства возникают чаще.

Пиперидиновые производные: побочные эффекты слабо выражены и встречаются реже.

Производные бутирофенона: выраженные экстрапирамидные расстройства.

Производные тиоксантена: аналогично хлорпромазину, но слабее; в обычных дозах не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Атипичные антипсихотические средства

1. Производные дибензодиазепина: клозапин, оланзапин.

2. Производные бензизоксазола: рисперидон.

3. Производные бензамида: амисульприд.

Клозапин

Механизм действия: блокада преимущественно Д4-рецепоров (в сравнении с Д2-рецепторами) и 5-НТ2А-рецепторов, а также М-холинорецепторов и б1-адренорецепторов головного мозга.

Побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, атропиноподобные эффекты, повышение аппетита и массы тела, гиперсаливация. гранулоцитопения.

Оланзапин

Механизм действия: блокада Д1- , Д2- , Д3- , Д4-рецепоров, б1-адренорецепторов, М-холинорецепторов, гистаминовых Н1-рецепоров.

Побочные эффекты: слабые экстрапирамидные расстройства, увеличивающиеся при повышении дозы; меньшее влияние на систему крови.

Рисперидон

Механизм действия: блокада Д2-рецепторов, центральных 5-НТ2А-рецепторов, б-адренорецепторов, гистаминовых Н1-рецепоров.

Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства.

Амисульприд

Механизм действия: избирательная блокада Д2- и Д3-рецепторов, не обладают сродством к каким-либо другим типам рецепторов. Блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы.

Побочные эффекты: слабо выраженны.

Список литературы

1. Д.А. Харкевич «Фармакология», М-2004.

2. «Фармакология» под ред. Проф. Р.Н. Аляутдина, М-2008.

3. http://pharmacop.ru/

4. http://www.med74.ru/

5. http://1medical.ru/

Размещено на Allbest.ru