Гликогеновые болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

План

Введение

1. Гликогенозы. Классификация

2. Типы гликогенозов и клиника их течения

3. Симптомы

4. Диагностика

5. Лечение

6. Профилактика

Заключение

Литература

Введение

гликогеноз метаболизм заболевание

Гликогеновые болезни - это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Могут быть нарушены обе стороны обмена: как синтез гликогена, так и его распад. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Гликогенозы - это группа достаточно редких наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов, необходимых для синтеза и распада гликогена. При этом происходит накопление нормального или «неправильного» гликогена в органах и тканях человека, что и вызывает клинические проявления заболевания. Преимущественное накопление гликогена может происходить в печени, мышцах, почках. Всего описано 12 форм гликогенозов, отличие которых состоит в характере ферментной недостаточности. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: некоторые имеют благоприятное течение, и больные доживают до старости, другие - заканчиваются летально еще в детском возрасте. Заболевания относят к категории неизлечимых, специфическая терапия на данный момент отсутствует. Основная роль в лечении отводится диетотерапии с высоким содержанием углеводов. В этом реферате будет раскрыта тема обо всех известных медицине разновидностях гликогенозов, их симптомах и клинике, диагностике и возможностях их лечения.

1. Гликогенозы. Классификация

Гликогенозы -- общее название синдромов, обусловленных наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена.

Гликогенозы (болезни накопления гликогена) - группа наследственных заболеваний, характеризующихся отсутствием одного или нескольких из множества ферментов, необходимых для преобразования сахара в форму, в которой он сохраняется в организме, - гликоген, или гликогена обратно в глюкозу для использования в качестве источника энергии. При гликогенозах в тканях организма, главным образом в печени, накапливаются патологические разновидности гликогена или избыточное его количество.

Необходимо отметить, что классификация гликогеновой болезни по формам заболевания, основанная на клинических данных, является рабочей классификацией клиницистов. В настоящее время принята классификация гликогенозов, предложенная Cori и основанная на ферментом дефекте заболевания.

Принято выделение нескольких типов гликогенозов на основании биохимической природы дефекта:

I тип, дефект глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке)

II тип, дефект мальтазы (болезнь Помпе)

III тип (болезнь Форбса)

IV тип (болезнь Андерсена)

V тип, нарушение мышечной фосфорилазы гликогена (болезнь Мак-Ардля)

VI тип, дефект фосфорилазы печени (болезнь Герса)

VII тип, дефект фосфофруктокиназы мышц (болезнь Таруи)

XI тип, нарушение транспорта глюкозы

2. Типы гликогенозов и клиника их течения

Гликогеноз I типа

Описан в 1952 г. C. Cori и G. Cori. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект фермента глюкозо-6-фосфатазы.

В зависимости от дефекта компонентов глюкозо-6-фосфатазной системы, различают три подтипа I типа гликогенозов: IА, IВ и IС.

IА - болезнь Гирке (гепаторенальный гликогеноз) вызван отсутствием активности специфической глюкозо-6-фосфатазы в печени, слизистой кишечника, почках (скелетная и сердечная мускулатура, лейкоциты в процесс не вовлекаются, т.к. в нормальных условиях в этих тканях отсутствует глюкозо-6-фосфатаза).

IВ - связан с дефектом транспорта этого фермента в микросомальных мембранах гепатоцитов.

IС - транспортный дефект неорганического фосфата на уровне микросомальных мембран.

Глюкозо-6-фосфатазе принадлежит центральная роль в нормальном гомеостазе глюкозы. Она обеспечивает образование более 90 % глюкозы, освобождаемой в печени. При болезни Гирке нарушена одна из важнейших функций печени - поддержание гомеостаза глюкозы крови. Кроме этого нарушен процесс образования глюкозы из аминокислот. Развивающийся обменный дисбаланс приводит к гипогликемии, гиперлактатемии, накоплению гликогена в гепатоцитах. Причиной гипогликемии и увеличения образования лактата являются отсутствие гидролиза Гл-6-Ф и усиление обмена гексозофосфатов в цикле Эмбдена-Мейергофа. Гл-6-Ф накапливается в ткани печени, активирует гликогенсинтетазу и вызывает накопление в печени гликогена, нормального по структуре. В гепатоцитах выявляется большое количество липидов. Нарушение обмена липидов проявляется повышением уровня триглицеридов в крови. Вследствие нарушения энергообеспечения процессов реабсорбции в канальцах почек наблюдаются глюкозурия и аминоацидурия.

Клинические симптомы появляются в 1-й год жизни: маленький рост, "кукольное лицо" (за счет отложения жира в области щек), гипотрофия, гепатомегалия и умеренное увеличение почек. Умственное развитие, как правило, не страдает. Гипогликемия является основным ведущим клиническим симптомом этого типа гликогенозов.

Особенность этого типа гликогенозов: у детей в возрасте 5-7 лет возникают частые носовые кровотечения, геморрагические высыпания, а также гиперурикемия.

Гликогеноз II типа

Открыт H.-G. Hers в 1963 году. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Наблюдается дефект фермента кислой a-глюкозидазы.

Это заболевание относится к лизосомальным болезням. При гликогенозе II типа практически во всех органах больного отсутствует активность кислой a-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет a-1,4- и a-1,6 связи в молекуле гликогена. При дефекте фермента в лизосомах происходит аномальное накопление гликогена. Эти аномальные лизосомы служат морфологическими маркерами. Болезнь Помпе- единственная лизосомальная болезнь из гликогенозов, остальные гликогенозы связаны с дефектами ферментов, локализованных в цитоплазме.

Заболевание чрезвычайно гетерогенное. Различают инфантильную форму (болезнь Помпе), юношескую и взрослую формы. Каждая из форм гликогеноза II типа неоднородна в связи с существованием различным вариантов дефекта в синтезе или процессинге фермента.

Генерализованная форма заболевания - болезнь Помпе (инфантильная форма гликогеноза II типа, гликогеноз типа IIа). При болезни Помпе с 1-го года жизни наблюдается симптомокомплекс сердечной недостаточности. Поэтому этот тип заболевания часто называют "сердечным гликогенозом". У больного выявляется "шаровидное" сердце, умеренная гипертрофия мышц, увеличение печени, прогрессирующая мышечная слабость. Гипертрофия мышечных волокон сопровождается большим накоплением гликогена. Смерть на 1-ом или 2-ом году от сердечной недостаточности и респираторных заболеваний. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают гипертрофию миокарда без органического поражения клапанов.

При гликогенозе II типа наблюдается накопление гликогена не только в печени, скелетных и сердечной мышцах, но и в легких, селезенке, гипофизе, надпочечниках, диафрагме, мозге, в тканях глаза. Структура гликогена при этом не отличается от нормы. Гликоген может находится в лизосомах (аномальные лизосомы) или же свободно лежать в цитоплазме гепатоцитов при разрушении лизосом. Единственным органом, в котором не обнаруживается значительное накопление гликогена, являются почки (в них имеется особый нейтральный фермент, активный в кислых условиях).

При юношеской форме наблюдается дефицит активности a-глюкозидазы в мышцах. Смерть наступает в результате осложнений респираторного характера.

Особенность гликогеноза II типа - отсутствие у больных нарушений обмена. Это связано с тем, что фосфорилазная система не нарушена. Пренатальный диагноз основан на обнаружении вакуолизированного гликогена в амниотической жидкости и исследовании активности фермента в биоптатах хориона.

Гликогеноз III типа (Болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание вызывается полным отсутствием или снижением активности амило-1,6- глюкозидазы- фермента, расщепляющего a- 1,6-глюкозидные связи в точках ветвления гликогена.

Дефект данного фермента приводит к образованию аномального по структуре и свойствам гликогена-лимитдекстрина, сходного по структуре с декстрином. Лимитдекстрин имеет укороченные концевые ветви молекул. Аномальный гликоген накапливается в печени и является "инертным" для обмена. При гистохимическом исследовании гепатоцитов обнаруживают их жировую инфильтрацию и накопление полисахаридов в цитоплазме. При световой микроскопии печени выявляют ядерный гликогеноз с небольшим количеством внутриклеточных включений. Необходимо отметить, что амило-1,6 глюкозидаза имеет 2 ферментативные активности: трансферазную и гидролитическую. Такая сложность функций фермента является причиной существования различных форм заболевания (генерализованная и локализованная). Синтез данного фермента в печени и мышцах контролируется различными генами, поэтому при нарушении ферментативной активности лимитдекстрин накапливается только в печени или в мышцах (в саркоплазме, между миофибриллами). Нарушение процесса распада гликогена сопровождается активацией компенсаторных механизмов. Активизируется распад белков, образуются глюкогенные и кетогенные аминокислоты.

Наиболее тяжелые проявления гликогеноза II типа наблюдаются при генерализованной форме.

Клинические проявления гликогенеза III типа: гепатомегалия, задержка физического развития (без нарушения интеллекта), гипогликемия натощак, т.е. клиническая картина у детей часто напоминает болезнь Гирке. Заболевание протекает доброкачественно. Оно наиболее опасно в возрасте 4-5 лет, когда наблюдаются частые приступы гипогликемии, ацетонемия и метаболический ацидоз. У взрослых обнаруживается мышечная слабость и сердечная недостаточность.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз)

Клиническая картина заболевания впервые описана Andersen в 1956 году. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При гликогенозе IV типа наблюдается дефект фермента амило-1,4---> 1,6- трансглюкозидазы, участвующего в образовании точек ветвления в молекуле гликогена.

При гликогенозе IV типа в пораженных органах синтезируется аномальный гликоген, подобный амилопектину (компоненту крахмала растительных клеток). Молекула аномального гликогена имеет уменьшенное число точек ветвления и более длинные наружные и внутренние цепи по сравнению с нормой.

Болезнь встречается редко, носит генерализованный характер (чаще поражаются сердечная и скелетная мускулатура, печень). Клинически заболевание проявляется гепатоспленомегалией, асцитом, умственное развитие не страдает. Прогрессирующий портальный фиброз печени приводит к циррозу. Цирроз, возможно, развивается в результате накопления амилоподобного гликогена.

Смерть в детском возрасте от печеночной недостаточности. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение размеров почек, печени, селезенки. Гепатоциты увеличены в размерах и содержат амилопектиноподобный полисахарид.

Болезнь Лафора - гликогеноз мозга (миоклоническая эпилепсия). При этом заболевании обнаруживается накопление в мозге аномального гликогена, напоминающего по свойствам полимер при гликогенозе IV типа. Активность ветвящего фермента при этом заболевании не изменена.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля)

Впервые описан B.Mc Ardle в 1951 г. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеризуется недостаточностью мышечной фосфорилазы в скелетных мышцах. Отсутствие мышечной фосфорилазы не сочетается с нарушением печеночной фосфорилазы (контролируются различными генами). Активность фосфорилазы лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов при болезни Мак-Ардля не изменена.

При этом заболевании в мышечных волокнах накапливается до 3-4 % нормального по структуре гликогена. Избыточный гликоген откладывается под сарколеммой в цитоплазме. В состоянии покоя энергетические потребности обеспечиваются за счет глюкозы миоцитов. При мышечной работе потребность в энергетическом обеспечении не восполняется за счет ферментативного дефекта, что вызывает боли и судороги при данном типе гликогеноза.

Болезнь Мак-Ардля гетерогенна. Клинические признаки чаще проявляются у взрослых, в детском возрасте симптомы заболевания не выражены. Заболевание протекает в 3 стадии:

1. В детском и юношеском возрасте наблюдаются мышечная слабость, утомляемость, возможна миоглобинурия.

2. В возрасте от 20 до 40 лет мышечные боли становятся более интенсивными, характерно появление судорог после физической нагрузки.

3. После 40 лет возникает прогрессирующая слабость на фоне мышечной дистрофии.

Установлено, что активность фосфорилазы резко снижается при авитаминозе В₆ (60% пиридоксина в скелетных мышцах связано с фосфорилазой). Поэтому дефицит фосфорилазы отражается на содержании пиридоксина в организме. Прогноз при гликогенозе V типа благоприятный.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса)

Впервые описан H.-G.Hers в 1959 году. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

При данном заболевании наблюдается дефицит печеночной фосфорилазы. В мышцах активность фосфорилазы не изменяется.

Клиническая картина гликогеноза VI типа характеризуется выраженной гепатомегалией, печень выступает из-под края реберной дуги на 6-9 см (гепатомегалия с возрастом уменьшается). У большинства детей гипогликемия отсутствует.

Характерным признаком заболевания является повышение содержания холестерина, нейтральных жиров и активности трансаминаз в сыворотке крови. Содержание катехоламинов в моче не изменено. Умственное развитие при болезни Херса не страдает. Прогноз при гликогенозе VI типа благоприятный.

3. Симптомы

Каждый вид имеет свои особенные признаки, но есть и общие симптомы:

«кукольное лицо»;

гепатоспленомегалия;

цирроз;

желтуха;

кахексия;

судороги;

кома;

пониженный уровень сахара в крови, кетоз, гиперлипидемия;

повышение уровня жирных кислот, полисахаридов, холестерина, мочевой кислоты в крови;

Гликогенозы вследствие накопления мочевой кислоты сопутствуют развитию мочекаменной болезни и подагры.

Кроме этого, возможны нарушения в работе сердечнососудистой системы, что проявляется учащением сердцебиения, увеличением камер сердца. Со стороны мышечной системы наблюдается адинамия, гипотония, слабость. Для детей характерна задержка роста, нарушаются функции центральной нервной системы. Со стороны желудочно-кишечного тракта может возникать боль в правом подреберье, тошнота, рвота, носовые кровотечения, происходит увеличение размеров живота из-за гепатоспленомегалии. Появляются желтушность и сухость кожных покровов, сосудистые звездочки на поверхности тела, формируется «голова медузы» при циррозе. Кроме этого, вследствие печеночно-клеточной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии. На первых стадиях апатия или эйфория, нарушение координации, что меняется на дезориентацию, смену личности, ступор, переходящий в кому.

4. Диагностика

Чтобы диагностировать данное заболевание, обязательна консультация педиатра, эндокринолога, гастроэнтеролога, кардиолога, терапевта и генетика.

Первоначально нужно сдать общий клинический и биохимический анализ крови, сделать ультразвуковую диагностику органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопию, а также в обязательном порядке сделать пункцию печени, мышц с последующим исследованием биоптата. В нем будет определяться гликоген, кроме этого, требуется комплексное генетическое обследование. Дополнительно понадобится провести электрофизиологические исследования мышц.

Данную патологию можно диагностировать внутриутробно путем амниоцентеза -- биохимического анализа клеток слущивающегося эпителия плода.

Таким образом, основные критерии в диагностике:

- уровень глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность трансаминаз натощак

- гликемическая, лактатемическая кривые

- «золотым стандартом» диагностики гликогеноза служит определение активности фермента в ткани печени, кишечника, почки или в лейкоцитах крови, биопсия печени без возможности осуществить энзимную диагностику показана только в сомнительных случаях;

- в последнее время для диагностики гликогенозов применяют методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем ПЦР и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами).

5. Лечение

Гликогенозы, как и практически все генетические заболевания, являются неизлечимой патологией. Все меры медицинской помощи, по существу, являются симптоматическими. Тем не менее, поскольку ряд гликогенозов имеет благоприятный прогноз для жизни при соблюдении ряда условий (в частности мышечная форма II типа, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лечебные мероприятия способствуют уменьшению ряда симптомов и улучшению состояния здоровья пациента.

В основу лечения при гликогенозах положена диетотерапия, позволяющая избежать гипогликемии и второстепенных нарушений метаболических процессов в организме. Суть диеты заключается в изучении гликемического профиля больного и подборе такого режима приема пищи, который позволит избежать прогрессирования биохимических нарушений (нарушений метаболизма жиров, молочной кислоты) и обеспечит достаточный уровень глюкозы в крови. Частые, в том числе ночные, кормления у маленьких детей помогают избежать гипогликемии. Обычно назначается пища, содержащая много белков и углеводов, а жиры ограничиваются. Процентное соотношение приблизительно следующее: углеводы -- 70%, белки - 10%, жиры - 20%.

Для того чтобы не приходилось кормить ребенка несколько раз за ночь, может использоваться сырой кукурузный крахмал (назначается детям старше 1 года), который разводят водой в соотношении 1:2. Начинают введение с дозы 0,25 мг/кг, затем ее постепенно увеличивают настолько, чтобы введенной дозы крахмала хватало для обеспечения организма глюкозой на 6-8 часов, то есть на всю ночь. Таким образом, прием крахмала на ночь позволяет отказаться от ночных кормлений, что обеспечивает детям полноценный сон без перерывов.

В тех случаях, когда маленькие дети страдают от частых приступов гипогликемии, и повлиять на это только соблюдением диеты не удается, назначается дополнительное введение чистой глюкозы или смеси, обогащенной мальтодекстрином.

При гликогенозе I типа требуется значительно ограничить продукты, содержащие галактозу и фруктозу (молоко, большинство фруктов). При III типе гликогеноза таких ограничений нет. При VII типе нужно ограничить поступление сахарозы.

В ряде случаев (особенно при возникновении других, интеркуррентных заболеваний у таких детей) одного энтерального питания становится недостаточно, поскольку потребность организма в энергии повышается. Тогда прибегают к кормлению через назогастральный зонд и внутривенным инфузиям в условиях стационара.

Те разновидности гликогенозов, при которых дефекты ферментов локализованы только в мышцах, требуют употребления фруктозы внутрь по 50-100 г в день, комплекса витаминов, аденозинтрифосфорной кислоты.

Из медикаментозных препаратов при гликогенозе I типа используют препараты кальция, витамин Д и В₁, аллопуринол (для предотвращения подагры и отложения уратов в почках), никотиновую кислоту (для снижения риска калькулезного холецистита и предотвращения панкреатита). Если с почками начинает выводиться белок, тогда назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Лизиноприл, Эналаприл и другие).

Для гликогеноза II типа разработана специфическая ферментная терапия (заместительная). Препарат Миозим вводится по 20 мг/кг каждые две недели. Миозим представляет собой созданный с помощью генной инженерии искусственный человеческий фермент б-глюкозидазу. Естественно, эффект тем больше, чем раньше начато лечение. Но пока что препарат разрешен к применению только в некоторых странах Европы, в Японии и США. Генная инженерия продолжает разработки в этом направлении, пытаясь синтезировать и другие ферменты, необходимые для нормального синтеза и расщепления гликогена, чтобы помочь больным с остальными формами гликогенозов.

Некоторым больным помогает введение глюкокортикоидов, анаболических гормонов и глюкагона. Препараты стимулируют некоторые биохимические процессы (например, глюконеогенез, то есть процесс синтеза глюкозы из неуглеводных веществ), тем самым уменьшая проявления заболевания.

Из хирургических методов лечения при некоторых формах гликогенозов используют наложение портокавального анастомоза или трансплантацию печени. Портокавальный анастомоз накладывают больным с тяжелой формой гликогеноза I и III типов. Он позволяет уменьшить обменные нарушения, способствует регрессу размеров печени, улучшает переносимость гипогликемии. Пересадка печени от донора осуществляется при I, III, IV типах гликогенозов. При гликогенозе I типа операция проводится только при неэффективности мероприятий диетотерапии, при гликогенозе III типа - когда печень больного уже не спасти.

6. Профилактика

На сегодня не разработаны профилактические меры. При обнаружении подобных нарушений обязательно должно проводиться медико-генетическое консультирование, ведь предотвращение болезни -- это первый шаг в борьбе с ней.

Заключение

Таким образом, гликогенозы - это довольно обширная группа болезней обмена веществ с генетическими истоками. Независимо от этиологии гипогликемические состояния у детей крайне опасны, т.к. отсутствие необходимого количества глюкозы в крови влечет за собой необратимые изменения структуры головного мозга. Своевременная диагностика и правильный выбор лечения у пациентов гликогенозами является залогом их нормального физического и психомоторного развития.

На сегодняшний день, медицина не располагает 100%-ми методами эффективного лечения сего недуга, перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии. Молекулярно-генетическое исследование позволяет верифицировать диагноз, а идентифицированный генный дефект дает возможность проведения пренатальной диагностики и выявления гетерозиготного носителя в семьях с отягощенным анамнезом.

Литература

1. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Современные подходы к диагностике и лечению острого стенозирующего ларинготрахеита у детей // Здоров'я України. -- 2007. -- № 18/1 (додатковий). -- С. 2627.

2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. -- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. -- 604 с.

3. Майданник В.Г. Педиатрия: Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений III-IV уровней аккредитации. -- 2-е изд., испр. и доп. -- Харьков: Фолио, 2004. -- 1125 с.

4. Г.И. Постернак, М.Ю. Ткачева, Л.М. Белецкая, И.Ф. Вольный: Неотложная медицинская помощь детям на догоспитальном этапе. -- Львов: Медицина світу, 2004. -- 186 с.

5. Пухлик Б.М. Неотложные состояния в аллергологии // Новости медицины и фармации. -- 2005. -- № 23-24 (132-133). -- С. 45.

Размещено на Allbest.ru