Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru

1. ПРАВИЛА ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (GMP, GLP, GCP):

1.1 Сформулируйте понятие «Стерильные лекарственные формы»

Стерильные лекарственные формы - лекарственные формы полностью освобожденные от микроорганизмов.

1.2 Дайте определение лекарственным формам для парентерального применения

Парентеральные формы - вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт:

- путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма;

- путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу;

- путем вдыхания, ингаляций.

лекарственный парентеральный стерильный инъекционный контроль

1.3 Приведите классификацию парентеральных лекарственных форм

К числу парентеральных ЛФ относятся инъекционные ЛФ, вводимые при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1-2 мин и ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии и для введения ЛС, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте. В связи со способом введения инъекционных ЛФ к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений.

1.4 Сформулируйте основной принцип стандартов GMP, какой закон отражает правила GMP в Российском законодательстве при организации производства и контроле качества лекарственных средств

Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля и содержащим минимальные практические указания по современному правильному ведению производства. В развитие правил GMP в разных странах создаются документы и стандарты, регламентирующие и конкретизирующие условия организации и ведения процесса производства отдельных видов фармацевтической продукции.

Соответствие Правилам организации производства и контролякачества лекарственных средств учитывается при получении лицензий на производство и как основа для инспектирования производителей.

1.5 Чем отличаются правила GMP от процедуры контроля качества на производстве?

Другие стандарты, излагающие требования к системам менеджмента качества, существуют сами по себе и являются полным набором требований к деятельности организации. В отличие от них, GMP является частью большой системы, он наполнен ссылками на другие стандарты надлежащей фармацевтической практики и привязан к различным руководствам фармацевтической деятельности.

Сегодня в мире существуют несколько ведущих центров, которые осуществляют разработку, внедрение и контроль правил GMP. В дополнение к этому, каждая развитая страна имеет свою государственную организацию, контролирующую выполнение своих требований GMP. Все это вызывает путаницу в восприятии стандарта.

GMP в основном состоит из общих требований (описывает результат действий), а вот интерпретация (как достичь этого результата) регламентируется большим количеством разъяснительных писем, инструкций, дополнительных руководств руководящих органов.

GMP это обязательный (не добровольный) набор правил, который подлежит проверке государством. Соответственно уровень контроля (по крайней мере, в развитых странах) достаточно высок.

1.6 Дайте определение понятиям GLP, GCP для чего и где применяют эти стандарты?

GLP - (Good Laboratory Practice)-надлежащая лабораторная практика- правила организации лабораторных направлений.

Стандарт GLP («Good Laboratory Practice», Надлежащая лабораторная практика) -- система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований. В комплексе со стандартами GMP (Надлежащая производственная практика) и GCP (Надлежащая клиническая практика) призван стандартизовать некоторые аспекты качества медицинского обслуживания населения.

G В России наиболее распространён пока другой стандарт - GMP (Good Manufacturing Practice) -- так называемая надлежащая производственная практика CP - (Good Сlinical Practice) - Надлежащая клиническая практика- правила организации клинических испытаний.

1.7 Перечислите показатели качества лекарственных форм для парентерального введения

Оценку качества растворов для инъекций осуществляют до и после стерилизации. До стерилизации растворы подвергают полному химическому контролю, включая определение рН, изотонирующих и стабилизирующих веществ, на отсутствие механических включений. После стерилизации определяют величину рН, подлинность и количественный анализ, качество укупорки. Для контроля отбирается один флакон раствора в каждой серии.

Стабильность или неизменность состава инъекционных растворов достигается строгим соблюдением условий асептики, подбором оптимальной температуры и времени стерилизации, применением консервантов, позволяющих достигать необходимого эффекта стерилизации при более низких температурах, а также использованием стабилизаторов.

1.8 Перечислите классы чистоты помещений

класс А -- особо чистые помещения;

класс Б -- чистые помещения;

класс В -- условно чистые помещения;

класс Г -- грязные помещения.

Допустимые уровни бактериальной обсемененности воздушной среды помещений ЛПУ в зависимости от их функционального назначения и класса чистоты.

1.9 Какие методы и модели применяют для обеспечения каждого класса чистоты. Перечислите для каждого класса отдельно

В медицине на основе предлагаемых базовых элементов создаются:

· модульные установки для очистки и обеззараживания воздуха в малых чистых помещениях (процедурные, перевязочные, предоперационные, наркозные) лечебных учреждений и предприятий электронной промышленности.

· асептические палаты с ламинарным потоком воздуха для лечения больных с иммунодепрессивными состояниями, для интенсивной терапии лейкозов, ухода за больными после трансплантации костного мозга, ухода за больными с обширными ожогами.

· асептические операционные с ламинарным потоком воздуха для создания воздушной среды с низким уровнем микробной загрязненности в зоне открытой раны при проведении хирургических операций.

· асептические реанимационные залы и палаты интенсивной терапии больных, перенесших сложные хирургические вмешательства, недоношенных и травмированных при родах детей, ожоговых больных и т. п.

· комплексы чистых производственных помещений;

· локальные чистые рабочие места и чистые зоны;

· вспомогательные чистые помещения (гардеробные, моечные, стерилизационные, коридоры и т. п.).

· стерильные ламинарные шкафы, являющиеся индивидуальными защитными рабочими местами при работе с продуктами, которые в той или иной степени опасны для человека и окружающей среды или сами требуют защиты от воздействия окружающей среды.

В России производство лекарственных средств регламентируется следующими основными нормативными документами:

· ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

· ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)»

В производстве лекарственных средств решающее значение может иметь любой из трех загрязняющих факторов: биологические микроорганизмы, аэрозольные частицы, химические загрязнения. При проектировании чистых помещений для фармацевтической отрасли используется весь спектр требований, изложенных в группе ГОСТов Р ИСО 14644. Освещение, температурный режим, влажность и воздушный баланс приточно-вытяжной вентиляции должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного негативного влияния ни на лекарственные средства в процессе их изготовления, ни на правильность работы оборудования. В фармацевтической промышленности используются системы чистых помещений, включающие в себя комнаты различных классов чистоты, предназначенные для различных этапов производственного процесса. Планировка помещений должна соответствовать логической последовательности производственных операций и требованиям по чистоте, сводить к минимуму возможность смешивания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения. Важнейшим показателем технического уровня исполнения чистого помещения является уровень интеллекта системы управления.

1.10 Перечислите технологические стадии производства стерильных лекарственных форм. Распределите эти стадии по классам чистоты

На примере натрия хлорида

Aq. pro injectionibus 600 ml 9*800/1000=7,2

В асептических условиях в стерильной подставке в 600 мл воды для инъекций растворяют 7,2 прокаленного натрия хлорида, затем 0,16 калия хлорида (сорт х.ч.) и 0,16 кальция хлорида (сорт х.ч.). Класс А

Перемешивают до полного растворения, затем доводят объем до 800 мл водой для инъекций. Класс А

Полученный раствор передают на анализ аналитику. Затем раствор фильтруют через стеклянный фильтр № 4 в стерильные флаконы для отпуска. Класс А

Флаконы закрывают стерильной резиновой пробкой и металлическим колпачком «под обкатку», проверяют на механические включения. На металлическом колпачке делают запись перманентным фломастером о составе раствора: вещество, концентрация, также ставится дата и подпись приготовившего раствор. Класс Б

Затем раствор стерилизуют в автоклаве при температуре 120°С 12 минут. После стерилизации раствор отдают повторно на контроль. И затем оформляют к отпуску. Класс Б.

1.11 Что такое «изолирующая технология», приведите примеры?

Серьезным шагом вперед в обеспечении стерильности лекарственных средств, повышении эффективности чистых помещений и чистых зон и снижении связанных с ними затрат явля- ется применение изолирующей технологии. Суть изолирующей или барьерной технологии состоит в физической изоляции рабочей зоны от окружающего пространства за счет применения герметичного изолятора. Эта технология широко применяется в производстве стерильных препаратов.

1.12 Кратко сформулируйте требования, предъявляемые к персоналу в производственных помещениях

Люди, работающие на предприятии, должны разрабатывать технологическую и нормативную документацию, выполнять установленные в ней действия и/или оценивать результаты этих действий, а также принимать необходимые решения. Персонал, работающий в помещениях производства лекарственных средств классов чистоты A, B, C и D, является одним из основных источников вторичной контаминации полупродуктов и готовой продукции механическими частицами и/или микроорганизмами. Качество готовых лекарственных средств зависит от подготовленности персонала, его подхода к обучению, а также от тщательного выполнения технологических процессов, желательно провалидированных. На предприятии должно работать достаточное количество квалифицированных специалистов различного уровня, способных решать стоящие перед ними задачи и нести персональную ответственность за их выполнение.

1.13 Приведите краткое описание одежды по классам чистоты

В помещениях высокого класса чистоты (5 ИСО и выше) и при работе в условиях, чувствительных к статическому электричеству, важную роль играют антистатические свойства одежды. Одежда для чистых помещений не защищает человека от химически активных веществ. В отдельных случаях, например, в биологи- чески опасных производствах, требуется комбинация двух противоположных свойств одежды: защиты продукта от человека и защиты человека от продукта

1.14 Какие требования предъявляют к производственным помещениям и оборудованию?

1. Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. 2. Расположение и конструкция помещений должны сводить к минимуму риск ошибок. 3. Расположение и конструкция помещений должны обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях: - исключения перекрестной контаминации, - накопления пыли или грязи, - любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

1.15 Дайте определения понятиям «стерильность», «стерилизация», «асептика»

Стерильность (микробиология) -- отсутствие всех видов микроорганизмов на поверхностях, оборудовании, в пищевых продуктах и лекарствах.

Стерилизация (иногда деконтаминация) -- освобождение какого-либо предмета или материала от всех видов микроорганизмов (включая бактерии и их споры, грибы, вирусы и прионы), либо их уничтожение.

Асептика - условия и комплекс мероприятий, направленных на предотвращение микробного и другого загрязнения при получении стерильной продукции на всех этапах технологического процесса.

1.16 Охарактеризуйте методы стерилизации: термический, газовый, химический, стерилизация фильтрованием, радиационный метод и приведите примеры используемого оборудования. В отношении каких объектов применяется каждый из названных методов?

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/кв. см) и температуре 120 град. С; 0,20 МПа (2 кгс/кв. см) и температуре 132 град. С.

Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах. Для достижения максимальной эффективности процесса стерилизации необходимо полное удаление воздуха из стерилизационной камеры и обрабатываемых объектов, а также правильное размещение последних, обеспечивающее свободное проникновение к ним пара.

Стерилизация паром при температуре 120 град. С рекомендуется для растворов лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств препарата, объема раствора и используемого оборудования.

Для газовой стерилизации используют окись этилена или ее смесь с различными флегматизаторами: бромистым метилом, двуокисью углерода, хладонами (фреонами) и др. Стерилизацию проводят в газовых стерилизаторах или микроанаэростатах (портативный аппарат) при следующих режимах:

- окись этилена - стерилизующая доза 1200 мг/куб. дм, температура стерилизации не менее 18 град. С, относительная влажность 80%, время стерилизационной выдержки - 16 ч (портативный аппарат);

- смесь ОБ (смесь окиси этилена и бромистого метила в весовом соотношении 1:2,5):

а) стерилизующая доза 2000 мг/куб. дм, температура стерилизации 55 град. С, относительная влажность 80%, время стерилизационной выдержки - 4 ч;

б) стерилизующая доза 2000 мг/куб. дм, температура стерилизации не менее 18 град. С, время стерилизационной выдержки - 16 ч при той же относительной влажности (портативный аппарат).

1.17 Сформулируйте понятие «пирогенность». Что такое пирогенные вещества, какова их природа. Укажите источники загрязнения препаратов пирогенными веществами. В чем заключается опасное воздействие пирогенов на организм при попадании в кровеносное русло?

Пирогенные вещества (от слов "пир" - огонь, "генан" - производить) впервые были выделены из загнивающего мяса Бердон-Сандерсеном в 1875 г. Пирогенные вещества образуют грамотрицательные бактерии. Установлено, что пирогенную реакцию вызывают живые и мертвые микробные клетки, а также продукты их жизнедеятельности. При попадании в кровь пирогенные вещества вызывают у человека и животных лихорадку, озноб, повышение температуры тела, падение артериального давления, цианоз, рвоту, понос, нейропению, лейкоцитоз.

Пирогенная активность грамположительных микроорганизмов в 10000 - 100000 раз слабее.

Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара.

Первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают ее. Они оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. И уже вторичные пирогены, которые образуются в собственных клетках организма, действуя на центры терморегуляции вызывают лихорадку.

1.18 Опишите кратко методы определения пирогенности растворов в соответствии с ГФ ХIII. Что такое ЛАЛ-тест?

Испытуемый раствор вводят 3 здоровым кроликам массой 1,5-2,5 кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика. Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при 1 из 3 измерений не наблюдалось повышения температуры тела более чем на 0,6 ?С по сравнению с исходной температурой тела, и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4 ?С.

Лимулус-тест. Кроме официнального биологического метода испытания на пирогенность широко применяют лимулус-тест (ЛАЛтест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus. В основе ЛАЛ-теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток гемолимфы реликтовых животных - мечехвостов) специфически реагировать с эндотоксинами грамотрицательных бактерий. В настоящее время

ЛАЛ-тест узаконен фармакопеями многих стран, а с 2009 г. предложен для введения в Фармакопею РФ в качестве альтернативного метода идентификации пирогенных веществ.



1.19 Как и для чего проводится контроль лекарственных и вспомогательных веществ

Государственное нормирование производства лекарственных препаратов представляет собой комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к качеству лекарственных средств, препаратов, вспомогательных технологических веществ и материалов, а также к процессу производства и изготовления лекарственных препаратов.

Необходимость государственного нормирования производства лекарственных препаратов связана с тем, что:

- в них нуждаются больные люди;

- невозможен контроль их качества со стороны самих больных. Законом о лекарственных средствах установлены следующие направления нормирования изготовления лекарственных препаратов:

- нормирование состава прописей лекарственных препаратов;

- ограничение круга лиц, которым разрешается изготавливать лекарственные препараты (право на фармацевтическую деятельность).

1.20 Депирогенизация лекарственных и вспомогательных веществ

Существующие методы депирогенизации подразделяют на химические, физико-химические и энзиматические (последние не пригодны в фармацевтической технологии).

Химические:

- Нагревание в водороде пероксида при 100 ⁰ С в течение 1 часа.

- Выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5 - 1 % растворе калия перманганата в течение 25 - 30 мин.

- Нагревание растворов с добавлением натра едкого.

- Нагревание растворов с добавлением антрахинона.

- Нагревание растворов с добавлением кислоты хлористоводородной.

Однако, эти методы не могут найти широкого применения вследствие одновременного разрушения лекарственных веществ. Эти методы используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др.

Физико-химические:

- Адсорбция на активированном угле, коалине, окиси алюминия, асбесте, целлюлозе, крахмале, кизельгуре, а также на ионообменных смолах. К недостаткам этого метода относится адсорбция лекарственных веществ, особенно при использовании угля, а также необходимость очистки депирогенизированных растворов от механических включений.

- Ультрафильтрация - процесс разделения и фракционирования растворов, при котором макромолекулы (с М. м. от 1 тыс. до 1 млн.) отделяются от раствора и низкомолекулярных соединений фильтрацией через мембраны. Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100 - 150 мкм) пластины из полимерного материала, характеризующиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор.



2. СОСТАВЬТЕ НОМЕНКЛАТУРУ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Инъекционные лекарственные средства - это стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Растворы для инъекций должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быстро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию. Образовавшаяся суспензия должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Растворители, исходные и вспомогательные вещества, применяемые для приготовления лекарственных форм для инъекций должны быть разрешенными к медицинскому применению и соответствовать требованиям нормативно-технической документации.

Внутривенные инфузионные лекарственные средства - это стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; должны быть свободны от пирогенов и обычно изотоничны крови. Предназначаются для применения в больших дозах, поэтому не должны содержать никаких антимикробных консервантов.

Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств - представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекций илиинфузий после разведения. Концентраты разводят до указанного объема соответствующей жидкостью перед применением. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.

Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств - представляют собой твердые стерильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.

Имплантанты - представляют собой стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающиедействующие вещества в течение длительного периода времени. Они должны быть упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.



3. ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАДАНИЕ

Для получения стерильного раствора Магния сульфат, 20 % раствор для инъекций

3.1 Составить принципиальную технологическую схему производства стерильных растворов

«Узкие» места - биологический контроль, укупорка сосудов и контроль на стерильность.

3.2 Составить аппаратурную схему производства стерильных растворов

«Узкие» места - контроль на механические включения, проверка на герметичность



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Промышленная технология лекарств: (учебник в 2-х томах) / В.И. Чуешов с соавт. - Х.: МТК-Книга, 2002.

2. Государственная Фармакопея ХIII / www.minzdrav.ru

Размещено на Allbest.ru