Наследственность шизофрении в свете современной генетики

Размещено на http://www.allbest.ru/

3-я городская психиатрическая больница, г. Москва.

РЕФЕРАТИВНЫЙ ДОКЛАД НА ТЕМУ:

«К вопросу о наследственности шизофрении

в свете современной генетики»

Докладчик:

Врач 1-го отд. Белоусов И.Н.

Научный руководитель:

Проф. Е.Н. Каменева

Январь 1967 г.

Ввиду того, что, как стало очевидным в последнее время, ответственное разрешение проблем медицины не представляется возможным без углубленного и детального знания основ генетической теории, настоящим сообщением ставятся 2 цели:

С одной стороны, привлечь внимание всей нас к изучению вопросов с роли наследственности в этиологии я развитии душевных заболеваний и с другой - дать характеристику современного состояния медицинской науки о роли наследственности в развитии основной нозологической единицы психиатрии - шизофрении.

Безусловно, настоящее сообщение ни в коем случае не является полным отражением всех идей, течений, взглядов в вопросе наследования шизофрении, однако наиболее ведущие, наиболее призванные, или широко дискутируемые, найдут свое отражение при изложении последнего.

По-видимому, будет целесообразным прежде чем перейти к основной теме, дать краткое изложение основных законов основоположника генетического учения - Грегора Менделя, дальнейшего его развитие в работах Моргана, Вейсмана, затем перейти к биологическим основам наследственности человека вообще и на биохимическом уровне в частности и после этого будут освещены основные взгляды зарубежных и отечественных ученых в вопросе о роли наследственности в развитии шизофрении.

Итак, несколько строк человеку, который дал человечеству основной ключ к пониманию наследственности»

Грегор Мендель - монах, священник, впоследствии настоятель монастыря о одной стороны, и основоположник генетики - с другой, опередил свой век на 3,5 десятилетия. Открыв законы наследственности в условиях небольшого монастырского садика размерами 35 на 7 метров, он был не понят современниками, забыт и лишь через 35 лет вновь открыт, подтвержден и возвеличен.

В чем существо работы Менделя? Каков его метод и каковы законы?

Решение проблемы наследования производилось в числовом охвате на горохах. Он проводил скрещивание в пределах одного вида и отличающихся в одном иди нескольких признаках с точным математическим учетом наследования каждого признака, рассматривал каждое в растение в отдельном и высевал семена от каждого в отдельности. На основании своих наблюдений он пришел к следующим выводам: что каждый признак неделим и самостоятелен. Наследственные признаки подразделяются на доминирующие и рецессивные.

Со второго поколения при наличии самоопыления расщепление идет в соотношении1-2-1, или по внешним проявлениям 3-1 (расск. схему). При наличии многих константных признаков, признаки, присущие одной, родственной между собой группы, путем повторного искусственного скрещивания могут вступать во все соединения, какие возможны по правилам сочетания.

Учение Менделя при его жизни не было принято, мало того, по отношению к нему в оппозицию встали видные естествоиспытатели того времени и только через 35 лет одновременно н независимо через опыты на растениях «менделевские» законы, не зная о них, вновь выводят сразу 3-е ученых: Гуро-де-Фриз - Голландия, Чермак - Австрия, Корренс - Германия.

В развитие учения о наследственности существенный вклад был сделай Морганом, особенно его хромосомной теорией (1910 г.), выведенной в процессе работ над маленькой фруктовой мушкой-дрозофилой, которая с тех пор заняла достойное место в истории генетики, рядом со знаменитыми горохами Менделя. Морган в то время уже правильно полагал, что вое факторы организма локализованы в хромосомах и что гены - частицы живого вещества, занимающие определенное положение в пространстве. При помощи облучения этих мух X-лучами уже в то время были сделаны попытки составления карты расположения наследственных признаков в хромосомах (расск. - как).

0 месте пребывания наследственного вещества впервые высказал предположение немецкий биолог Вейсман, который утверждал, что ядро является местопребыванием наследственного вещества и на этом предположении построил свою теорию наследственности, указывая на ненаследственность благоприобретенных признаков, полученных путем тренировок и увечий. Он считал единственным вместилищем наследственных признаков «зародышевую плазму», т.е. ядро, полагая, что среда может влиять только на соматоплазму (цитоплазму в современном понимании), но эти изменения не могут передаваться «зародышевой плазме». Классическим подтверждением последнего явились опыты Кастля и Филлипса путем пересадки яичников червой свинки к белой, которая в последующим от первого до последнего скрещивания давала только черное потомство.

Таким образом мы видим, что основой развития генетики человека предшествовали фундаментальные труды: Менделя с его законами расщепления и независимости наследования константных признаков, Моргана - с его хромосомной теорией и Вейсмана, показавшего, что все наследственное находится в ядре клетки.

Теперь, после краткой исторической справки о наследственности несколько слов е современном уровне генетики с точки зрения современной биохимии. Как известно, одним из важнейших достижений биологической науки на современном этапе является установление генетической функции ДНК и, таким образом, гипотетический ген нашел свое материальное воплощение. По строению и функциям различают: ДНК -находящуюся в ядре и РНК -содержащиеся во всех субклеточных структурах, которые в свою очередь подразделяются на 3 класса: рибосомные, информационные и транспортные, каждая из которых выполняют особую роль.

ДНК-Т бесконечное разнообразие и их огромное биологическое значение в настоящее время не вызывает сомнений. Каждая из них способна организовывать или свои копии (репликации ДНК), либо РНК - свое комплементарное отражение. ДНК является универсальным биохимическим соединением, присущим всему живому и обуславливающим передачу наследственных признаков. Основной способ записи и передачи биоинформации заключена в характерном чередовании 4-х различных «кирпичиков» полимерной молекулы, так называемых нуклеотидов. Возникает вопрос: может ли чередование всего 4-х «букв» в различных сочетаниях и повторенных на протяжении всех молекул ДНК, находящихся в ядре, выразить весь запас информации, необходимой для развитая высшего организма со всеми особенностями его органов и тканей на всех этапах развитая? Подсчеты отвечают на это утвердительно, т. к. возможное сочетание нуклеотидов в молекулах ДНК, находящихся в одном ядре клетки выражаются астрономической величиной. Более того, исчисляемое миллиардными долями миллиграмма количество ДНК может содержать объем информации больший, чем тот, который необходим для развитая индивидума.

Отсюда следует, что каждая клетка, в конечном счете происходящая из зиготы, обладает информацией для синтеза всех белков и на всех этапах. В дифференцированных клетках большая часть молекул заблокирована и не принимает участия в синтезе. Механизм деблокирования участков ДНК, необходимых клетке на данном этапе дифференцировки, или при определенных изменениях внешней среды, сложен и не в вполне изучен. Существует гипотеза французских ученых Жакоб и Моно о механизме регуляция биосинтезов в клетке на генетическом уровне. Их вывод: структурная намять ДНК включает в себя программу регуляции, позволяющую осуществлять координированное использование этой «памяти», т. е. ДНК не только «штампуют» белки посредством матричной РНК, но и содержат особые участки-операторы и регуляторные гены. Нарушение же обмена и функционирования нуклеиновых кислот не может не вызвать патологических изменений в организме. С их изучением связаны проблемы злокачественного роста, наследственных болезней, механизм вирусных инфекций, лучевого поражения, возникновения дефицита иммунитета, действие ряда антибиотиков, т.е. подводит в проблеме «молекулярных болезней», а таких болезней много на современном уровне знаний их более ста, и в их основе - нарушение в молекуле ДНК, т. е. в генетическом материале клеток.

Человек, как объект генетического исследования представляет сложность в том, что исследование факторов, действующих в соответствии с законами статистики, затруднены ограничением количеством потомков, которое желательно в этих случаях, а также временем развития индивида. Однако целесообразность исследований и расширения знаний по генетике человека необходимо врачу с целью возможности предположения: каких детей можно ожидать от брака, в вопросе выбора супруга, вопросах вероятности физического и духовного здоровья, в известной мере определяемой наследственностью. Число хромосом человека, передающихся зрелыми ядрами яйцеклетки и спермия- одинаково. Число их в гамете называется «гаплоидным», а в зиготе - «диплоидным» и равно 46. Хромосомы человека в своем наборе различны по величине, по форме и парны. Исключением из правила является наличие у мужчин в паре «X» и «У» хромосом, в то время как у женщин «X» хромосомы парные, что имеет значение при развитии плода в половой его дифференциации. Каждый человек содержит в своих соматических клетках по 23 мужских и женских хромосом, унаследованных у отца и матери. Аномальное число хромосом у отдельных людей в большую, или меньшую сторону встречаются, однако большинство зигот с аномальным количеством хромосом развивается неправильно и как правило погибает, но при известных условиях присутствие 3-х, вместо 2-х одинаковых хромосом совместимо с выживанием, но в дальнейшем особи отличаются от нормальных. Так бывает в случае болезни Дауна и некоторых людей с аномальной половой днфференциацией. Каждая хромосома содержит целый ряд локусов (мест), занятых различными генами и каждая пара хромосом имеет одно и то же расположение генов. Количество генных локусов у человека по Штерну - не менее 2000 и не более 50000, но по данным отечественного института генетики-около миллиона. При постановке вопроса о таком количестве локусов для развития индивида существует образный ответ, что это можно сравнить с алфавитов, пользуясь которым можно написать детскую книжку, а можно и философский трактат. Говоря о наследовании психических свойств, следует заметить, что т.к. гены оказывают воздействие на развитие самых различных типов биологических структур и на функционирование огромного множества биологических процессов, то следует ожидать, что они влияют также и на те структуры и функции, от которых зависит психические свойства и что различия в генотипах могут вызывать различия в поведении. Но в человеческом обществе чтобы отличить наследственно обусловленное от благоприобретенного, нужно сравнить, как поведут себя генетически разные особи в одинаковой окружающей обстановке, что представляется возможным только при условии изоляции детей от родителей, а для открытия специфического механизма, обуславливающего генетические различия в поведении - нужно изучить потомков от различных скрещиваний между разными линиями, что чрезвычайно затрудняет изучение этого вопроса.

Говоря о психических явлениях и полагая, что они имеют физическую основу, генетики с надеждой на успех вступили на путь физиологи и биохимики, пытающиеся найти те физические и химические свойства, которые присущи лицам, страдающих определенными психическими заболеваниями, полагая, что это поможет выявить действие генотипов, физиологически вызывающих аномальное состояние мозга и выражающееся в психических расстройствах. В качестве примера можно предложить хорошо изученный случай слабоумия, обуславливаемый рецессивное геном, вызывающим финилкетононурию, которая нарушает нормальный метаболизм фенилаланина, и в связи о этим повреждает мозг, снижая умственные способности. В вопросе психических заболеваний и роли наследственности важно не забывать её взаимодействие о окружающей средой, поскольку это взаимодействие составляет основную концепцию динамической генетики физиологического развития организма. Но в этом направлении не должно быть крайностей, к которым прибегают к примеру психоаналитики, принимающие за основу лишь средовые перенапряжения в жизни пациентов, но что не может исключить участия наследственного фактора, т.к. то, что психические заболевания чаще появляются у родственников пробандов, свидетельствует об общей генетической базе заболевания. шизофрения душевный наследственность психиатрия

Одно из направлений, по которому можно повести решительную атаку на проблему наследственности и среды в отношении психических заболеваний - это наблюдение за детьми детских домов: будут ли дети психически больных родителей сильнее подвержены психическим заболеваниям, чем дети здоровых родителей. Также будут ли дети здоровых родителей, но воспитанные душевнобольными родителями заболевать чаще, чем дети, воспитанные в семьях здоровых приемных родителей.

Таковы общие взгляды на проблему психических заболеваний с точки зрения генетики.

Переходя к вопросу о наследственности шизофрении, по-видимому, целесообразней всего начать с краткой характеристики положений, в свое время выдвинутых основоположником учения о наследственности шизофрении немецким ученым Рюдиным, которое в течение 35 лет принималось большинством ученых как незыблемая истина. Рюдин является автором полигибридной гипотезы наследования шизофрении, давшим первое генетическое исследование в психиатрии, которое более или менее отвечало генетическим требованиям. При тогдашнем уровне клинических знаний, при молчаливом признании априорно принятого допущения, что проявляемость «шизофренного» задатка носит 100%-ный фатальный характер - выводы Рюдина достаточно импонировали и естественным образом находили себе подтверждение на материалах других авторов, собранных по тому же клиническому критерию болезни. Рюдин в своей монографии провел анализ 701 серий братьев-сестер, убедительно доказал наследственную самостоятельность шизофрении и подтвердил ранее высказанное мнение о рецессивной ее природе. Принципиально новым в его работе было установление не простой, моногибридной рецессивной наследственности шизофрении, а дигибридной, т. е. определяющейся 2-мя парами независимых друг от друга рецессивных генов в гомозиготном состоянии. Основанием для этого служил % шизофрении в поколении пробандов (4,48), соответствующий дигибридному «менделевскому» расщеплению, где гомозиготы составляют l/l6 часть.

Работа Рюдина проводилась в рамках деменции прекокс Крепелина. Материал Рюдина и его последователей, дававшие право автору говорить о дигибридной наследственной сущности шизофрении, близки к теоретически ожидаемым при допущении 100%-й фатальной проявляемости задатка и, в свою очередь, повлекло Рюдина и Люксембургера стать творцами закона о принудительной стерилизации. В дальнейшем наблюдения многих авторов показали, что, по меньшей мере 30-35% гомозиготного задатка никогда психозом не заболевают и этот факт далеко неполной проявляемости задатка нослужил основой для докторской диссертации Галачьяна в пользу моногибридной гипотезы, основные положения которой будут изложены ниже.

Следует отметить, что совпадение результатов работ последующих исследователей с основными выводами Рюдина, находит свое объяснение в том, что все авторы оперировали в качестве гомозиготных задатков носителей гомозиготных шизофренических задатков лишь грубыми, сугубо больничными случаями шизофрении, что в условиях отечественной психиатрии с наличием диспансерного обслуживания представляет возможность провести широкие работы по проверке, уточнению и, возможно, новым выводам, начало которым в отечественной психиатрии послужили работы Галачьяна, Юдина, Давыденкова. Т.И. Юдин в своих работах указывал на правильность генетической связи шизоид - шизофрения, ссылаясь при этом на высказывания Кречмера относительно шизофрении, что «шизофрения в шизоидах имеет свею абортивную форму, а в шизотимиках - свой характерологический рудимент», но тут же возражает против «блейлеровских» расширений границ шизофренных проявлений по всевозможным направлениям, указывая на следствие этого, т.е. на присутствие шизоидного чуть-ли не у каждого, что влечет за собой утрату важности генетических исследований, специфического признака. Но связывая понятие шизоид - шизофрения Юдин резко ограничивает понятие шизоидных психопатий, причисляя к последним только тех, у кого имеются определенные психические, телесные и генетические черты, подчеркивая биологический фундамент, учитывая весь ход развития личности, а не отдельные эпизоды поведения и их мотивы. Он говорил: «необходимо не из шизоидности выводить наследственность, а наоборот - из стойкого наследования в семье шизофреников искать особенности шизоидного фенотипа, сказывающегося в проявлениях всей жизни, т.е. рассматривать не чисто характериологически, а генетико-биологически. Юдин отрицательно относится к ссылке Давиденкова на «микрогенов», якобы обуславливающих разнообразие симптомов и являющихся лишь модификаторами - усиливающими или тормозящими выявление основного гена, не имея о ними непосредственной генетической связи, закрепляя свое утверждение ссылкой на учение Фишера, где говорится, что в эволюции ген паталогическая мутация только в том случае может сохраниться, если она будет встречать соответствующую ей генную среду, могущую обеспечить не летальность патологического гена и постепенно создающуюся вследствие неблагоприятных условий исторической среды (имеется ввиду исторически образовавшиеся сложные конституции), что является как бы утверждением автора об исторически сложившейся полигибридности шизофрении, а не уродство одного морфологического признака. Здесь же автор ссылается на работу С.П. Петрова о «распространении шизоидных ген в населении и их эволюции» в которой исходя из дигибридной формулы шизофрении, последний нашел, что если вероятность распространения шизофрении в населении равна 0,06, то тем или иным шнзофренным геном должны обладать 70% населения, причем 40% имеет один ген, и они фенотипически здоровы; у 24% - два гена, это шизотимики или здоровые и лишь у 6% - 3 гена-здесь уже выраженная шизодность, имеющая патологическое значение. Указывая на исторически сложившиеся генные балансы, причину их развитая с последующим закреплением, автор склонен предполагать своебразный генный баланс конституции, исходя из гипотезы Фишера об эволюции гена, по которой новая мутация закреплялась в общей генном балансе только тогда, если вокруг неё подбирались соответствующие ей усиливающие и тормозящие модификаторы, т.е. если мы видим патологическую мутацию, то должны изучать и те круги, из которых сложилась патологическая мутация. Т.И. Юдин, указывая на необходимость изучения круга унаследования, приводит интересную таблицу, в которой доказательно показывает наличие в семье соответствующего больного подобного характериологического типа, так в семье шизофреника-шизоиды, эпилептика - эпилептоиды, у больного МДП - циклоиды, и, таким образом призывает не игнорировав исходя из клинических и генетических факторов полимерность наследования психозов, исходя из теории широких конституциональных кругов.

Проф. Галачьян на большом материале 214 генеалогий шизофреников, включающих в себя сведения о 6030 лицах пришел к выводу, что шизофрения наследуется как аутосомный моногибридный рецессивный признак, за что говорит типичный скачкообразный характер наследования, сравнительно небольшой % больных шизофренией родителей пробандов, разница в % заболеваемости шизофренией братьев - сестер пробандов и их родителей, а также отсутствие среди единокровных братьев-сестер случаев шизофрении. На основании своих наблюдений Галачьян указывает, что его материал не дает основания к признанию генетической разнородности шизофрении. Он возражает немецким авторам в том, что дополнительная патологическая отягощенность родителей вызывает более частую манифестацию гомозиготного шизофренического задатка в потомстве, утверждая, что связь между фенотипическими проявлениями шизофрении, генотипическими и паратипическими воздействиями не простая, а значительно более сложная, что дополнительная отягощенность родителей ведет к усилению других патологических проявлений в потомстве в направлении обнаружения патологических явлений, как следствие повреждения зачатка. Он полагает, что тяжесть (экспрессивность) проявлений и течения шизофрении можно поставить в связь с дополнительной отягощенностью семьи, в частности с паратипическими вредностями, и из наследования эпилептического круга, а также и в случаях ранней сосудистой поражаемости.

Шизофренический процесс на его взгляд не вырастает из шизоидных особенностей личности. Характериологические особенности препсихотической личности определяются, по-видимому общим характериологическим фоном семьи, однако Галачьян отмечает превалирование шизоидной препсихотической личности у пробандов, в особенности в группе с неблагоприятным течением. Характериологические особенности не всегда могут служить критерием гетерозиготности по шизофреническому задатку. Характернологический фон семьи определяет ту, или иную окраску скрытых носителей задатка.

Американский ученый Кальман на основании обследования 268 пар однояйцевых близнецов полагает, что риск заболеть второму из них составляет 85,8% при совместном воспитании и 77% - при раздельном, что, по-видимому, указывает на участке средового фактора в пенетранности заболевания. В своей работе он ставит вопрос: «все ли шизофреники обладают одинаковым аномальным генотипом?» - и отвечает, что на этот вопрос нельзя дать четкого ответа, т.к. фенотипически шизофрения проявляется в резко различных формах. За специфичность же генотипа по его взглядам говорит не клиническая картина, а число обострений в семьях пробандов, склонное к одинаковому количеству. Он полагает, что генетической предпосылкой является один ген шизофрении, сопутствуемый генами меньшего значения, которые обуславливают специфические разновидности болезни. Кальман поддерживает теорию единого рецессивного гена, который и является причиной заболевания, обладая в гомозиготах неполной пенетрантностью. Эта теория согласуется с наблюдениями, по которым имеется от 10% до 14% больных среди сибсов пробанда и 60%, или более среди детей от родителей шизофреников.

Ряд ученых полагает, что ген, вызывающий шизофрению - доминантен. Так Буук (Швед) при наследовании весьма однородной, как можно предположить, изолированной популяции шведов нашел, что наибольшее совпадение с данными наблюдений, дает гипотеза доминантного гена с 20% пенетрантностью у гетерозигот и 100% пенетрантностью - у гомозигот.

Говоря о модуле наследования, в настоящем, вне зависимости от доминантного и рецессивного модуса наследования, большинство авторов признаёт мономерию, т.е. связывает шизофрению о одним геном, контролирующим определенный участок биохимического обмена в организме. Однако это утверждение упирается в вопрос нозологического единства шизофрении. Так ряд японских авторов и в частности Мицуда и Куросава на основании своих работ полагают, что как в клиническом, так и в генетическом отношении атипичные психозы (психозы с полиморфной калейдоскопической симптоматикой, аффективными расстройствами, доходящими нередко до спутанности, или онейроида и приступообразным течением) являются самостоятельными. Так они, при исследовании большого числа семей больных шизофренией (ядерными формами - в нашем понимании) не обнаружили ни одного случая атипичного психоза, и наоборот - в семьях больных атипичными психозами не встречали больных ядерной формой. Исходя из этого, японские авторы пришли к выводу, что атипичные психозы - не фенокопия шизофрении, а генетически иные заболевания.

Определение модуса упирается не только в проблему нозологического единства шизофрении. Трудности связаны с другой, не менее сложной проблемой - проблемой гетерозиготности при шизофрении. Гетерозиготы при рецессивном модусе наследования представляют собой скрытых носителей болезненного задатка, у которых болезненный ген но принципу доминанты подавлен здоровым, откуда становится понятным, что эти скрытые носители являются передатчиками болезни из поколения в поколение и в этом случае их выявление будет иметь большое практическое значение не только для определения точного хода наследования но и для профилактического направления в психиатрии, для развития и становления генетической консультации.

На протяжении длительного времени рядом авторов делались попытки найти у скрытых носителей шизофренического задатка характерные изменения обмена веществ, но до настоящего времени не увенчались успехом, или не выдержали проверки временем, однако некоторые из них высказывают предположение о том, что биохимическое расстройство, скрыто существующее в различных органах н тканях, становится явным при определенных нагрузках и тем самым поддается выявлению.

В качестве нагрузки ученые Арнольд и Гофман внутривенно вводили больным шизофренией и их относительно здоровым родственникам сукцинат и обнаруживали определенные корреляции. Авторы полагают, что им впервые удалось установить наследование биохимического дефекта при шизофрении, однако ввиду малого числа клинических наблюдений, они воздерживаются от далеко идущих выводов. При этом они подчеркивают, что эксперименты подобного рода являются первой попыткой психиатров найти в клинической психиатрии какие - либо измеримые элементы.

Интересен с генетической точки зрения также вопрос о постоянстве частоты шизофреник в населении. Известно, что многие мутантные формы могут существовать лишь в гетерозиготном состоянии, гомозиготные же особи не развиваются, т.к. погибают (так называемые летальные гены), вследствие чего неизбежно происходит элиминация болезненных гамет. Явление элиминации находит свое выражение в повышенной смертности детей, больных шизофренией, большом количестве бездетных браков, и в том, что, заболевая в молодом возрасте, больные не вступают в брак и, следовательно, не имеют потомства.

Несмотря на это, мы сталкиваемся с удивительным постоянством частоты шизофрении в населении, на основании чего возможно полагать о постоянном новообразовании этих форм посредством новых мутаций, которые покрывают их убыль.

Поиски биологической сущности шизофрении продолжаются. Вряд ли можно сомневаться в том, что именно в направлении изучения биологических основ наследования заключаются перспективы дальнейших исследований. Изучение модуса наследования при шизофрении станет возможным лишь с использованием новейших генетических, биохимических знаний, математического и иных инновационных подходов к исследованию данного материала.

Размещено на Allbest.ru