Размещено на http://www.allbest.ru/

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского

ФГАОУ ВО "КФУ им. В.И. Вернадского"

Курсовая работа

Суббукальные лекарственные формы. Технология изготовления. Перспективы развития данного направления препаратов экстренной медицинской помощи

Выполнила: Шум Г.А.

Симферополь 2016

Введение

На сегодняшний день фармакотерапия многих заболеваний находится на новом этапе, растет интерес к увеличению доставки лекарственных веществ (ЛВ) с помощью мукоадгезивных систем. Некоторые из этих систем включают биодеградируемые, предназначенные либо для оказания местного, либо для системного эффекта путем доставки через слизистые ткани. Эти системы доставки обеспечивают быстрое начало действия и улучшают биодоступность препарата по сравнению с пероральным путем введения.

Трансбуккальный путь доставки ЛВ является одним из видов мукоадгезивных систем.

Буккальное или сублингвальное введение лекарств (через мукозу полости рта) значительно уступает по частоте использования интраназальному введению, тем более оно уступает пероральному введению, которое является наиболее популярным способом неинвазивной доставки лекарств. Это связано с тем, что при буккальном и сублингвальном введении препараты достаточно легко уходят со слюной в пищевод и далее в желудочно-кишечный тракт, и необходимо предпринимать соответствующие меры против этого, что создает определенные неудобства при использовании этого способа введения.

Целью данной работы является обзор применяемых в настоящее время лекарственных форм, в том числе тех, которые находятся в процессе разработки. Изучение технологии изготовления и перспектив развития данного направления.

Суббукальные лекарственные формы в технологии лекарств

Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Поиск новых лекарственных форм осуществляется параллельно с синтезом новых субстанций для ЛС. Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменьшить кратность введения, а также повысить комплайнс больных к фармакотерапии.

Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля процесса поступления ЛВ в организм с возможностью влияния и управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации ЛВ в плазме крови или тканях в течение длительного времени.

ЛФ для полости рта представлены сублингвальными и буккальными формами, которые могут использоваться как для локального действия непосредственно в полости рта, так и для системного действия. Полость рта как путь введения ЛС характеризуется рядом важных свойств, таких как относительная проницаемость слизистой оболочки, богатый кровоток, высокая устойчивость слизистой оболочки к различным повреждениям и регенераторная способность, образование слюны.

Путь лекарственных веществ:

Ротовая полость > система верхней полой вены > правые отделы сердца > малый круг кровообращения > левое сердце > аорта > органы и ткани (лечебный эффект).

Проникновение ЛВ через слизистую оболочку ротовой полости может осуществляться двумя механизмами: трансцеллюлярным (через клеточные липофильные мембраны - свойственно липофильным ЛВ) и парацеллюлярным (через гидрофильное межклеточное пространство - свойственно гидрофильным ЛВ). Считается, что основной механизм при всасывании в полости рта - пассивная диффузия преимущественно парацеллюлярно. На всасывание в полости рта влияют такие физико-химические свойства ЛВ, как гидрофильность, молекулярная масса и полярность. лекарственный мукоадгезивный сублингвальный

Сублингвальные и буккальные ЛФ различаются анатомическим местом всасывания и проницаемостью для них разных отделов слизистой оболочки полости рта. Сублингвальная слизистая оболочка локализована на нижней поверхности языка и дне полости рта.

Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку, что создает условия для применения задерживающихся (адгезивных) ЛФ, например пластырей. При этом для улучшения всасывания ЛВ в буккальной области используются дополнительные вещества.

Буккальные лекарственные формы (ЛФ) могут быть короткого (для быстрого достижения терапевтического действия) и длительного, т.е. пролонгированного действия (для лечения хронических заболеваний).

Строение буккальных ЛФ мало отличается от общих типов пероральных систем доставки. Они могут быть матриксного типа (монолитные системы), в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, и резервуарного типа в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев - адгезивный, промежуточный и слой (или полость) с ЛВ.

Буккальный пластырь может обеспечивать одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ. В первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря: в сторону слизистой оболочки - для системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) - или в ротовую полость - для достижения местного эффекта. Во втором случае ЛВ высвобождается одновременно в сторону слизистой оболочки и в ротовую полость.

Современные носители для суббукальной доставки лекарственных веществ

Главной трудностью при получении трансбуккальных ЛФ пролонгированного действия является достижение прочного удерживания системы доставки на поверхности слизистых оболочек щеки или десны, чему препятствует постоянное их увлажнение и движение. Но следует отметить, что пролонгированное действие защечных ЛФ более достижимо, чем сублингвальных, что связано с меньшей проницаемостью и движением в буккальной области. Для увеличения времени экспозиции ЛВ в ротовой полости существуют различные пути, основанные на способности гликопротеинов (муцинов) слюны взаимодействовать с компонентами системы доставки, образуя при этом адгезивный слой, за счет которого происходит удерживание ЛВ на поверхности слизистой.

В современной технологии лекарств предложено ограниченное количество наносистем для буккальной доставки лекарств.

Изучена токсичность различных незагруженных липосом с положительно и отрицательно заряженной поверхностью (за счет дополнительных веществ в липидной оболочке) и разного размера в отношении линии человеческих буккальных клеток, чтобы оценить их пригодность для буккального применения, и показано, что достаточно низкой токсичностью обладают липосомы с отрицательно заряженной поверхностью.

Показано, что в результате адсорбции наночастиц полипропил- и полиэтилцианакрилата, не содержащих лекарств, резко снижается способность спор грибков Candida albicans к адгезии на поверхности буккальных эпителиальных клеток, что препятствует их заражению.

Согласно обнаруженной информации несколько работ посвящено наносистемам для буккальной доставки инсулина, которому уделяется наибольшее внимание. Также имеется наносистема для кальцитонина, других биологических макромолекул для системного применения нет, если не считать модельных веществ - опоидного пептида и декстрана. Кроме этого, имеется наносистема для двух ферментов-антиоксидантов, применяемых местно.

Для низкомолекулярных лекарственных веществ имеются наносистемы для 6 веществ для системного применения и 6 - для местного действия, которые принадлежат к различным фармакологическим группам и группам химических веществ.

Из носителей используемых в наносистемах для буккальной доставки лекарств чаще других используются липосомы (искусственные везикулы, образованные одним или несколькими липидными бислоями с внутренним водным объемом), также используются и масляные наноэмульсии, которые относятся к жидким носителям природного происхождения. Из твердых носителей природного происхождения применяются наночастицы на основе хитозана и поперечносшитого циклодекстрина.

Из носителей на основе синтетических полимеров представлены наночастицы на основе блок-сополимера полиэтиленгликоля (ПЭГ) и полимолочной кислоты (ПМК), PAMAM (полиамидоамин-дендример -макромолекула с симметричной древообразной с регулярными ветвлениями структурой), сополимера метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, поликапролактона, а также нановолокна на основе поливинилпирролидона (ПВП). Сюда также относятся твердые липидные наночастицы (ТЛН) на основе эфиров ПЭГ и воска.

Фитопленки (ФП) предназначены для введения в организм через кожу или слизистые БАВ растительного происхождения. ФП имеют ряд преимуществ: удобство применения, пролонгированное действие, технологичность, безопасность, возможность сочетания различных групп действующих веществ, из-за малых доз БАВ сведены до минимума побочные эффекты, в случае необходимости доза БАВ может быть увеличена путём нанесения дополнительной пленки, возможность использования в любых ситуациях, многостороннее и мягкое действие фитокомплексов.

Состав буккальной пленки с водным извлечением из растительного сырья

· КМЦ 1,0

· Желатин 2,0

· Глицерин 2,0

· Водное извлечение из растительного сырья 60,0

· Вода очищенная до 100,0

Установлен срок хранения пленок при температуре 8-15°С, в защищенном от света месте - 1 год (срок наблюдения 1,5 года).

Технологическая схема получения пленок

1. Подготовка персонала и технологической одежды

2. Приготовление дез. растворов

3. Подготовка производственных помещений

4. Подготовка оборудования

5. Подготовка воздуха

6. Взвешивание компонентов

7. Приготовление раствора полимера

8. Экстрагирование биомассы растительного сырья

9. Фильтрация водного извлечения

10. Введение консервантов

11. Введение водного извлечения

12. Введение пластификатора

13. Деаэрация

14. Розлив на подложки

15. Сушка

16. Нарезка

17. Фасовка, маркировка

18. Упаковка

Таким образом, количество систем для буккальной и сублингвальной доставки лекарств невелико - обнаружено, что подобные системы предложены для 14 лекарственных веществ для системного применения и 10

лекарственных веществ для местного действия. Носители, используемые при этом, относятся к доступным или достаточно легко получаемым.

Современный ассортимент буккальных лекарственных препаратов

Суббуккальная методика проста и все чаще находит применение при лечении различных заболеваний. К сожалению, список лекарственных препаратов, доступных для приема, весьма ограничен.

Буккальные препараты все чаще применяются для лечения больных со стенокардией, инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью. Нитраты являются одними из самых старых и вместе с тем наиболее часто применяемых лекарственных средств при стенокардии, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности. С конца 60-х годов стали появляться новые лекарственные формы нитратов, в том числе с 80-х годов буккальные формы: отечественные препараты тринитролонг и динитросорбилонг, а также зарубежные - сусадрин, сускард.

· Клинико-фармакологическая группа тринитролонга

Периферический вазодилататор. Антиангинальный препарат

· Форма выпуска, состав и упаковка

Пленки для наклеивания на десну - полимерные, овальной формы, от белого с желтоватым оттенком до светло-желтого цвета. Действующее вещество нитроглицерин 0,001. Вспомогательные вещества масло какао - 0,003, полимер биорастворимый - q.s. до 0,025.

Пленки для наклеивания на десну - полимерные, овальной формы, зеленого цвета. Действующее вещество нитроглицерин 0,002. Вспомогательные вещества бриллиантовый зеленый - 0.003 мг, масло какао - 0,003, полимер биорастворимый - q.s. до 0,025

· Фармакологическое действие

Полимерные биорастворимые пленки обладают хорошими адгезивными свойствами, мгновенно приклеиваются к слизистой полости рта. Благодаря присутствию в гидрофильной матрице твердого жира (масло какао), обладающего гидрофобными свойствами, в набухшей от слюны пленке создаются условия для контролируемого высвобождения нитроглицерина. Пленка Тринитролонга способна купировать приступ стенокардии через 1-1.5 минуты. В зависимости от индивидуальных особенностей растворения полимерной пленки и применяемой дозы продолжительность антиангинального и антишемического эффектов составляет в среднем 3-5 ч. Важно, что прерывистый прием препарата в течение суток позволяет избежать возникновения толерантности к нитратам. Кроме того, эффект остается стабильным почти до самого конца рассасывания пленки.

Хотя клинические исследования и длительный опыт применения буккальной формы нитроглицерина свидетельствует о его высокой эффективности у больных с ишемической болезнью сердца, низкой стоимости отечественного лекарственного препарата тринитролонга, преимуществах его перед рядом других зарубежных лекарственных форм нитратов, практические врачи относительно редко используют тринитролонг. Это объясняется следующими причинами:

а) недостаточной информированностью практических врачей об особенностях применения и показаниях к назначению этого препарата;

б) относительно низкой стоимостью тринитролонга, что приводит в новых рыночных условиях в нашей стране к незаинтересованности аптек в его приобретении для продажи стационарам и населению;

в) отсутствием целенаправленной информации об отечественном препарате при "агрессивной" и весьма эффективной рекламе зарубежных препаратов из группы нитратов крупнейшим западными фармацевтическими фирмами.

Разработка состава и технологии производства буккальной пленки с ацетилсалициловой кислотой

Ацетилсалициловая кислота (АСК) с широким успехом применяется в клинической практике благодаря противовоспалительному, жаропонижающему, анальгезирующему и антиагрегантному эффектам. В текущем году исполняется 114 лет с начала коммерциализации АСК в мире. Несмотря на более чем вековой жизненный цикл препарата, АСК остается одним из самых широко применяемых лекарственных средств в мировой медицинской практике

В последнее время были получены новые данные о применении АСК. В 2012 г. были опубликованы результаты метанализа 34 исследований с применением АСК у 69 224 пациентов, в которых было обнаружено, что у пациентов, принимавших Аспирин достоверно ниже риск смерти от онкологических заболеваний на 15%, а после 5 лет приема АСК наблюдалось более очевидное снижение риска онкологической смертности - на 37%

Выбор компонентов для матрицы пленок:

На основании изученной номенклатуры пленок определены основные группы компонентов, входящих в состав матрицы пленок, которые представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Компоненты основы пленок

В качестве вспомогательных веществ для придания эстетических и потребительских свойств можно вводить красители (кармуазин, сансет, концентрат свекольного сока, растительный уголь, диоксид титана, антоцианин, бета-каротин и т.д.), корригенты вкуса (сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин, мятное, анисовое, апельсиновое эфирные масла), консерванты (сорбиновая кислота, сорбат калия, нипагин, нипазол) и терапевтически активный компонент.

"Тест на растворение"

Плёнку помещали в колбу со средой растворения (вода очищенная t=37єС). Отбор проб осуществляли через каждые 5 мин. и определяли содержание АСК в процентах, перешедшего в раствор. Анализ проводили до полного растворения плёнки.

Определение времени удерживания

Время удерживания определяли путём сравнения времени, за которое плёнка будет держаться на стенке стеклянного стакана в среде (вода очищенная t=37єС), со временем стандартного образца. Стандартный образец представлял собой плёнку (20*10*0,5мм) из метилцеллюлозы.

Разработка и исследование суббукального липосомального геля с инсулином