После отбора животных за 1-3 дня до проведения испытания продукции тем из них, которые не использовались для опытов в течение последних двух недель, вводят внутривенно апирогенный раствор 9 г/л натрия хлорида Р, нагретый до температуры около 38,5^оС, в количестве 10 мл на килограмм массы тела. Записывают температуру животных, начиная не менее чем за 90 мин до введения и продолжая в течение 3 ч после введения раствора. Животные, температура которых колеблется в пределах более 0,6^оС, не используются в основном испытании.

Основное испытание. Испытание проводят с использованием группы из трех кроликов.

Подготовка и введение продукта. Испытуемую жидкость перед введением нагревают до температуры около 38,5^оС. Испытуемый продукт может быть растворен или разведен в апирогенном растворе 9 г/л хлорида натрия Р или другом растворителе, указанном в частной статье. Раствор медленно вводят в крайнюю вену уха каждого из кроликов в течение не более 4 мин, если в частной статье нет других указаний. Количество вводимого продукта варьируется в зависимости от испытуемого продукта и указывается в частной статье. Вводимый объем должен составлять не менее 0,5 мл и не более 10 мл на 1 кг массы тела.

Определение исходной и максимальной температуры. За «исходную температуру» каждого из кроликов принимают среднее из двух значений температуры, записанных для данного кролика с интервалом 30 мин в течение 40 мин, предшествующих введению испытуемого продукта. «Максимальная температура» каждого из кроликов -- самая высокая температура, записанная для данною кролика в течение 3 ч после введения. Температуру каждого из кроликов записывают с интервалами, не превышающими 30 мин, начиная не менее чем за 90 мин до введения испытуемого продукта и продолжая в течение 3 ч после введения. За результат испытания принимают разность между максимальной и исходной температурами каждого из кроликов. При отрицательной разности результат принимают равным нулю.

При определении исходной температуры кролики, у которых два последовательных значения температуры варьируются в пределах, превышающих 0,2^оС изымаются из испытания.

В каждом из испытаний используют животных, исходная температура которых отличается друг от друга не более чем на 1^оС. Кролики, исходная температура которых выше 39,8^оС или ниже 38,0^оС, изымаются из испытания.

Интерпретация результатов. После проведения испытания на группе из трех кроликов его при необходимости повторяют на других группах из трех кроликов (суммарно до четырех групп, в зависимости от полученных результатов). Если суммированный результат, полученный в первой группе, не превышает значение, данное во второй колонке таблицы 2.6.8.-1, считают, что продукт выдерживает испытание. Если суммированный результат превышает значение, данное во второй колонке таблицы, но не превышает значение, данное в третьей колонке таблицы, испытание повторяют, как указано выше.

Если суммированный результат превышает значение, данное в третьей колонке таблицы, считают, что продукт не выдерживает испытание.

Таблица 2.6.8.-1.

Количество кроликов	Продукт выдерживает испытание, если суммированный результат не превышает: (оС)	Продукт не выдерживает испытание, если суммированный результат превышает: (оС)
3	1,15	2,65
6	2,80	4,30
9	4,45	5,95
12	6,60	6,60

Кролики, которые использовались в проведении испытаний на пирогенность, в случае если повышение их температуры составило 1,2^оС, исключаются из дальнейших испытаний.

Однородность дозированных единиц

Для обеспечения однородности дозированных единиц (ОДЕ) содержание действующего вещества в каждой дозированной единице в серии должно находиться в пределах узкого диапазона от номинального содержания, указанного в разделе «Состав». Дозированными единицами называют дозированные формы, содержащие единицу дозы или часть дозы действующего вещества в каждой единице дозированного лекарственного средства.

Термин «Однородность дозированных единиц» определяется как степень однородности распределения действующего вещества в дозированных единицах. Однако если нет других указаний в Фармакопее, требования данной статьи распространяются на каждое действующее вещество, входящее в состав дозированных единиц лекарственного средства, содержащих одно или несколько активных веществ.

Для определения ОДЕ следует применять один из двух методов: метод прямого определения или расчетно-весовой метод.

Метод прямогo определения однородности дозированных единиц основывается на количественном определении индивидуального содержания действующего вещества (или действующих веществ) в испытуемых дозированных единицах лекарственного средства с целью выяснения, находится ли это содержание внутри установленных пределов. Метод прямогo определения может применяться во всех случаях.

Для такой дозированной лекарственной формы, как раствор в однодозовом контейнере также применим расчетно-весовой метод.

Метод прямого определения. По статистически обоснованной схеме отбирают не менее 30 единиц лекарственного средства и проводят определение, как указано для данной дозированной формы. В каждой из 10 отобранных единиц определяют количественное содержание активного вещества, используя подходящий аналитический метод. Количественное определение проводят из хорошо перемешанного материала, взятого из индивидуального контейнера в условиях обычного использования. Результаты выражают на выходную дозу. Рассчитывают приемлемое значение (АV) по формуле:

|М-?|+ks;

где: М-контрольное значение;

?-среднее значение выборки, выраженное в процентах от номинального значения;

k-константа приемлемости;

s-стандартное отклонение выборки.

Расчётно-весовой метод. Количественное определение действующего вещества (или действующих веществ) проводят на репрезентативном образце серии, используя подходящий аналитический метод. Получают значение А, выраженное в процентах от номинального содержания. Допускают, что концентрация (масса действующего вещества на массу дозированной единицы) одинаковая для всех дозированных единиц. Отбирают не менее 30 дозированных единиц и проводят определение, как указано для каждой дозированной лекарственной формы.

Точно взвешивают количество жидкости, извлеченное из 10 отобранных индивидуальных контейнеров в условиях обычного использования. Если необходимо, рассчитывают эквивалентный объём после определения плотности. Рассчитывают содержание действующего вещества в каждом контейнере, исходя из изъятой из контейнера индивидуальной массы и результатов количественного определения. Рассчитывают приемлемое значение (АV). Его рассчитывают как и для метода прямого определения, заменяя индивидуальное содержание в единицах на рассчитанное содержание, полученное, как указано ниже.

где: х_1, х_2… х_n - отдельные значения содержания в испытанных дозированных единицах;

w_1, w_2… w_n - отдельные массы испытанных дозированных единиц;

А - содержание действующего вещества, полученное с использованием подходящего аналитического метода;

? - среднее значение отдельных масс.

КРИТЕРИИ

Руководствуются следующими критериями, если нет других указаний в частных статьях. Требования для однородности дозирования удовлетворяются, если приемлемое значение первых 10 дозированных единиц является меньшим или равным L1 %. Если приемлемое значение выше, чем L1 %, то исследуют следующие 20 дозированных единиц и вычисляют приемлемое значение. Требования удовлетворяются, если конечное приемлемое значение 30 дозированных единиц является меньшим или равным L1 %, причем индивидуальное содержание дозированной единицы должно быть не менее чем (1-L2 · 0,01) M и не более чем (1+L2 · 0,01) M при расчете приемлемого значения по методу прямогo определения или по расчетно-весовому методу. Если нет других указаний в частных статьях, то L1 равно 15,0, а L2 равно 25,0.

Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства

Испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства основывается на количественном определении содержания в индивидуальных однодозовых единицах лекарственного средства с целью выяснения, находится ли это содержание внутри пределов, установленных по отношению к среднему содержанию в испытуемом образце.

Метод. Используя аналитическую методику, указанную в частной статье, определяют содержание действующего вещества в каждой из 10 дозированных единиц лекарственного средства, отобранных по статистически обоснованной схеме.

ТЕСТ А

Лекарственное средство выдерживает испытание, если содержание в каждой его однодозовой единице находится в пределах 85-115 % от среднего содержания.

Лекарственное средство не выдерживает испытание, если содержание более чем в одной единице выходит за вышеуказанные пределы или если содержание хотя бы в одной единице выходит за пределы 75-125 % от среднего содержания.

Если содержание в одной единице лекарственного средства выходит за пределы 85-115 %, но находится в пределах 75-125 %, определяют содержание в каждой из 20 дополнительных однодозовых единиц лекарственною средства, отобранных по статистически обоснованной схеме.

Лекарственное средство выдерживает испытание, если содержание не более чем в одной из проанализированных 30 единиц выходит за пределы 85-115 % и ни в одной единице не выходит за пределы 75-125 % от среднего содержания.

Определение извлекаемого объёма парентеральных лекарственных средств

Т.к. номинальный объем однодозовых контейнеров составляет менее 3 мл, испытывают пять контейнеров. Содержимое каждого контейнера по отдельности извлекают с помощью сухих шприцев для подкожного введения вместимостью не более чем тройной измеряемый объем, имеющих иглу 21 калибра длиной не менее 2,5 см. Вытесняют пузырьки воздуха из шприца и иглы, содержимое переливают в специальный сухой градуированный цилиндр, избегая опорожнения иглы. Вместимость цилиндра должна быть достаточной для того, чтобы измеряемый объем составлял не менее 40 % градуированной части цилиндра. Другим способом объем содержимого в миллилитрах можно рассчитать путем деления массы испытуемого лекарственного средства на плотность. Содержимое подходящего числа контейнеров, имеющих номинальный объем 2 мл и менее, может быть объединено при выполнении измерений. При этом для извлечения содержимого каждого контейнера следует использовать отдельный сухой шприц. Полученный объем должен быть не менее суммы объединенных номинальных объемов.

Проверка на механические включения

Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25-30 см. Угол между оптической осью просмотра и направлением лучей света соответствует примерно 90^о.

Глаза специалиста должны быть защищены от попадания света непосредственно от источника освещения, линия зрения должна быть направлена несколько вниз при вертикальном положении головы.

Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра, плавно вращает или переворачивает контейнер и просматривает в течение примерно 5 секунд перед белым экраном. Повторяет эту процедуру перед чёрным экраном. Отмечают наличие любых частиц.

Испытание на стерильность

Испытание на стерильность испытуемого образца может быть выполнено с использованием метода мембранной фильтрации или путём прямой инокуляции питательной среды испытуемым образцом. Т.к. раствор адреналина гидротартрата--фильтруемый водный раствор, не обладающий антимикробным эффектом, предпочтительно использовать метод мембранной фильтрации.

Т.к. в нашей партии более 500 контейнеров, для исследования каждой среды необходимо взять 2 % или 20 контейнеров. При использовании метода мембранной фильтрации желательно использовать все содержимое контейнера.

Мембранная фильтрация. Используют мембранные фильтры с номинальным размером пор, не превышающим 0,45 мкм, с установленной способностью к удерживанию бактерий. Для водных растворов используют фильтры на основе нитрата целлюлозы. В нижеописанном методе предполагается использование мембран диаметром около 50 мм. Аппарат для фильтрации и мембрану стерилизуют подходящим способом.

Водные растворы. Небольшое количество подходящего стерильного растворителя, не подавляющего рост микроорганизмов, например, нейтрального раствора 1 r/л мясного или казеинового пептона (рН (7,1 ±0,2)), помещают на мембрану аппарата и фильтруют.

Содержимое контейнера или контейнеров, подлежащих испытанию, переносят на мембрану (мембраны), при необходимости после разведения до объема, используемого в испытании на пригодность, выбранным стерильным растворителем. Немедленно фильтруют.

Мембрану целиком переносят в питательную среду или в асептических условиях делят ее на две равные части, каждую из которых помещают в две подходящие среды. Используют такие же объемы питательных сред, как и в испытании на пригодность. Кроме того, среда может быть нанесена на мембрану в аппарате. Среды инкубируют в течение не менее 14 дней.

Наблюдение и интерпретация результатов.

Время от времени в течение периода инкубации, а также по его завершении оценивают наличие макроскопических признаков микробного роста в средах. Если внесение испытуемого материала приводит к помутнению питательной среды, вследствие чего наличие или отсутствие микробного роста не может быть легко определено визуально, следует через 14 дней после начала инкубации перенести порции среды (каждая объемом не менее 1 мл) в другие сосуды, содержащие свежую аналогичную среду, и инкубировать исходные сосуды и сосуды с перенесенными порциями в течение 4 дней.

Если признаков микробного роста не обнаруживается, то продукт признают выдерживающим испытание на стерильность. При наличии признаков микробного роста продукт не выдерживает испытание на стерильность, если не может быть показано путем повторного испытания или другим способом, что результаты испытания не являются достоверными по причинам, не связанным с испытуемым продуктом. Результаты испытания могут быть признаны недостоверными лишь при выполнении не менее одного из перечисленных ниже критериев:

а) данные микробиологического мониторинга зоны проверки стерильности указывают на произошедшие сбои;

b) проверка методики, используемой в данном испытании, привела к обнаружению недочётов;

с) в отрицательном контроле был обнаружен микробный рост;

d) после установления типа микроорганизмов, выделенных в ходе испытания, рост этого штамма (этих штаммов) может быть однозначно приписан ошибкам, вносимым материалами и/или методиками, используемыми при проведении испытания.

Если результаты испытания признаны недостоверными, испытание повторяют, используя то же количество образцов, что и в первоначальном испытании.

Если признаков микробного роста в ходе повторного испытания не обнаруживается, то продукт признают выдерживающим испытание на стерильность. Если в ходе повторного испытания обнаруживается рост, то продукт не выдерживает испытание на стерильность.

УМО.1. Маркирование и упаковывание.

УМО.1.1. Маркирование ампул

Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате. В бункер загружают ампулы и барабаном подачи направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления. Формный цилиндр, вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокой печати подаёт её на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остаётся в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы подаются на упаковку. На упаковке указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл.

УМО.1.2. Упаковка ампул

Раствор упакован в контейнеры из нейтрального стекла I класса объёмом 1 мл. Ампулы упакованы в полихлорвиниловую плёнку по 10 штук, помещены в картонную упаковку.

Плёнка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка формируется вакуумом. Ампулы загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним покровным материалом. Полученная продукция упаковывается в картонные коробки. На упаковке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, номер серии, срок годности, надпись: «Стерильно», регистрационный номер.



7. Материальный баланс

Материальные потери на различных стадиях производства:

Приготовление раствора 0,2 %

Ампулирование 0,3 %

Стерилизация 0,2 %

Контроль качества 0,3 %

Этикетирование 0,1 %

Раствор адреналина гидротартрата 0,18% для инъекций.

Состав раствора:

Адреналина гидротартрат -- 1,8 г

Натрия метабисульфит --1 г

Натрия хлорид -- 8 г

Вода для инъекций -- до 1 л.

Расчёт на 1000 л, в ампулах по 1 мл

Адреналина гидротартрат -- 1800 г (1)

Натрия метабисульфит --1000 г (2)

Натрия хлорид -- 8000 г (3)

Вода для инъекций -- до 1000 л. (4)

Т.к. номинальный объем заполнения ампул - 1 мл, а фактический - 1,1 мл, то пропись нужно изменить:

Адреналина гидротартрат -- 1980 г (1)

Натрия метабисульфит --1100 г (2)

Натрия хлорид -- 8800 г (3)

Вода для инъекций -- 1100 л = 1100000 мл (4)

Ампулы = 1000000 штук

1 Стадия: Приготовление раствора (0,2)

1. 1980-100%

х - 0,2% х=3,96 1980-3,96=1976,04

2. 1100-100%

х - 0,2% х=2,2 1100-2,2=1097,8

3. 8800-100%

х - 0,2% х=17,6 8800-17,6=8782,4

4. 1100000-100%

х - 0,2% х=2200 1100000-2200=1097800

2 Стадия: Ампулирование (0,3)

1. 1976,04-100%

х - 0,3% х=5,93 1976,04-5,93=1970,11

2. 1097,8-100%

х - 0,3% х=3,29 1097,8-3,29=1094,51

3. 8782,4-100%

х - 0,3% х=26,35 8782,4-26,35=8756,05

4. 1097800-100%

х - 0,3% х= 3293,4 1097800-3293,4=1094507

5. Ампулы

1000000-100%

х - 0,3% х=3000 1000000-3000=997000

3 Стадия: Стерилизация (0,2)

1. 1970,11-100%

х - 0,2% х=3,97 1970,11-3,94=1966,17

2. 1094,51-100%

х - 0,2% х=2,19 1094,51-2,19=1092,32

3. 8756,05-100%

х - 0,2% х=17,51 8756,05-17,51=8738,54

4. 1094507-100%

х - 0,2% х=2189,01 1094507-2189,01=1092318

5. Ампулы

997000-100%

х - 0,2% х=1994 997000-1994=995006

4 Стадия: Контроль качества (0,3)

1. 1966,17-100%

х - 0,3% х=5,90 1966,17-5,90=1960,27

2. 1092,32-100%

х - 0,3% х=3,28 1092,32-3,28=1089,04

3. 8738,54-100%

х - 0,3% х=26,22 8738,54-26,22=8712,32

4. 1092318-100%

х - 0,3% х=3276,95 1092318-3276,95=1089041

5. Ампулы

995006-100%

х - 0,3% х=2986 995006-2986=992020

5 Стадия: Этикетирование (0,1)

1. 1960,27-100%

х - 0,1% х=1,96 1960,27-1,96=1958,31

2. 1089,04-100%

х - 0,1% х=1,09 1089,04-1,09=1087,95

3. 8712,32-100%

х - 0,1% х=8,71 8712,32-8,71=8703,61

4. 1089041-100%

х - 0,1% х=1089,04 1089041,05-1089,04=1087952

5. Ампулы

992020-100%

х - 0,1% х=993 992020-993=991027

Содержание веществ в %:

1. 1958,31/1980·100=98,9%

2. 1087,95/1100·100=98,9%

3. 8703,61/8800·100=98,9%

4. 1087952/1100000·100=98,9%

% потерь:

1. (1980-1958,31)/ 1980·100=1,095%

2. (1100-1087,95)/ 1100·100=1,095%

3. (8800-8703,61)/ 8800·100=1,095%

4. (1100000-1087952)/1100000·100=1,095%

5. Ампулы (1000000-991027)/ 1000000·100=0,897%

Расходный коэффициент:

1. 1980/1958,31=1,011

2. 1100/1087,95=1,011

3. 8800/8703,61=1,011

4. 1100000/1087952=1,011

5. Ампулы 1000000/991027=1,009

Расходная пропись:

1. 1980·1,011=1999,8 (г)

2. 1100·1,011=1111 (г)

3. 8800·1,011=8888 (г)

4. 1100000·1,011=1111000 (мл)

5. Ампулы 1000000·1,009=1009000 (шт)

Материальный баланс для раствора адреналина гидротартрата 0,18% для инъекций (по стадиям)

Ингредиент	Взято	Получено	Потеря
Приготовление раствора (ТП. 1) 0,2%
Адреналина гидротартрат, г	1980	1976,04	3,96
Натрия метабисульфит, г	1100	1097,8	2,2
Натрия хлорид, мл	8800	8782,4	17,6
Вода для инъекций, шт.	1100000	1097800	2200
Ампулирование раствора (ТП. 2) 0,3%
Адреналина гидротартрат, г	1976,04	1970,11	5,93
Натрия метабисульфит, г	1097,8	1094,51	3,29
Натрия хлорид, г	8782,4	8756,05	26,35
Вода для инъекций, мл	1097800	1094507	3293,4
Ампулы, шт.	1000000	997000	3000
Стерилизация раствора (ТП. 3) 0,2%
Адреналина гидротартрат, г	1970,11	1966,17	3,97
Натрия метабисульфит, г	1094,51	1092,32	2,19
Натрия хлорид, г	8756,05	8738,54	17,51
Вода для инъекций, мл	1094507	1092318	2189,01
Ампулы, шт.	997000	995006	1994
Контроль качества (ТП. 4) 0,3%
Адреналина гидротартрат, г	1966,17	1960,27	5,90
Натрия метабисульфит, г	1092,32	1089,04	3,28
Натрия хлорид, г	8738,54	8712,32	26,22
Вода для инъекций, мл	1092318	1089041	3276,95
Ампулы, шт.	995006	992020	2986
Этикетирование 0,1%
Адреналина гидротартрат, г	1960,27	1958,31	1,96
Натрия метабисульфит, г	1089,04	1087,95	1,09
Натрия хлорид, г	8712,32	8703,61	8,71
Вода для инъекций, мл	1089041	1087952	1089,04
Ампулы, шт.	992020	991027	993

8. Переработка и обезвреживание отходов производства

Несоответствующей продукцией при производстве раствора адреналина гидротартрата являются ампулы с некачественной запайкой, механическими включениями и негерметично запаянные ампулы, отбракованные на стадиях ампулирования и просмотра ампул. Несоответствующая продукция со стадий просмотра и ампулирования собирается в специальные маркированные ёмкости и вывозится в отделение переработки и обезвреживания. Стеклобой ампульный незагрязнённый со стадии резки собирается в специальные ёмкости для его сбора. Стеклобой ампульный загрязнённый, подлежащий переработке, поступает в помещение обезвреживания несоответствующей продукции в промежуточных ёмкостях. Переработку осуществляет аппаратчик переработки отходов в химической промышленности на дробилке ампул.

Использование остатков продукта от серии посредством включения их в последующие серии должно проводиться в исключительных случаях на основе соответствующего письменного разрешения ОКК. Предельное количество остаточного продукта, добавляемого к последующей серии, должно быть чётко регламентировано.

Серии продукта, содержащие остатки от предыдущих серий, могут быть разрешены к выпуску только при наличии разрешений на выпуск серий, из которых образовались эти остатки. Использование остатков, способных оказать отрицательное воздействие на качество продукта, недопустимо.

Забракованный продукт должен быть зарегистрирован, промаркирован и передан на карантин, не допускающий его использование в процессе производства вплоть до принятия решения ОКК о возможности утилизации брака. Переработка забракованного продукт допускается ОКК лишь при условии, что в результате переработки будет получен продукт, полностью удовлетворяющий всем требованиям нормативной документации. В противном случае забракованный продукт подлежит уничтожению. Уничтожение должно быть осуществлено в соответствии с письменной инструкцией и документально оформлено.

9. Контроль производства

С целью предотвращения выпуска готового продукта, не соответствующего требованиям нормативной документации, должен проводиться постадийный контроль процесса производства.

Обязанность по контролю и управлению технологическим процессом возлагается на главного инженера соответствующим приказом руководства и осуществляется в соответствии с производственными инструкциями и нормативной документацией.

На стадии ВР.1. химическому контролю подвергается всё технологическое оборудование. Контролируется полнота отмывки оборудования от дезинфицирующего раствора. На стадии ВР.2. контролируются субстанции, используемые на производстве по всем показателям согласно нормативно-технической документации.

На стадии ТП.1. раствор адреналина гидротартрата подвергается технологическому и химическому контролю. Технологическому контролю подвергаются также и физические параметры процесса. На стадии ТП.2. проверяют объем наполнения ампул. На стадии ТП.3. контролируется зона стерилизации по таким параметрам, как температура и время стерилизации, температура охлаждения. Также проверяется стерильность раствора в ампулах и герметичность ампул.

На стадии УМО контролируется качество упаковки и маркировки.

Необходимо отметить, что на всех стадиях асептического производства проводится контроль качества воздуха помещений, обработки рук персонала и обработки оборудования.

10. Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария

Общие требования к безопасному ведению технологического процесса должны обеспечиваться в соответствии со стандартами системы безопасности труда (ССБТ), «Правилами безопасности для фармацевтической промышленности», «Правилами устройства электроустановок» (ПУЭ), «Правилами техники безопасности при эксплуатации электроустановок потребителей» (ПТБ), «Санитарными правилами организации технологических процессов и гигиеническими требованиями к производственному оборудованию» (СанПин № 11-04-74), «Санитарными нормами микроклимата производственных помещений» (СанПин № 11-13-94), «Перечнем регламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ» (СанПин № 11-19-94), и инструкциями по охране труда и рабочими инструкциями для производства.

Основные правила плановой остановки оборудования.

Плановые остановки на ремонт всего оборудования не предусмотрены.

Плановые остановки отдельных видов оборудования производятся по мере необходимости и в соответствии с распоряжением начальника лаборатории.

При подготовке к ремонту необходимо:

* Освободить оборудование от остатков продукта и промыть его.

* Отключить электрооборудование от сети, со снятием напряжения.

* Вывесить на ремонтируемое оборудование табличку «Аппарат на ремонте».

Основные правила пуска оборудования в эксплуатацию после его остановок на ремонт.

После окончания ремонта оборудования лицо, ответственное за ремонт, предъявляет его зав. лабораторией для проверки качества ремонтных работ. Необходимо убедиться в том, что:

* В аппарате отсутствуют инородные предметы.

* Сборка, монтаж оборудования произведены правильно.

* Обеспечена механическая прочность.

* Защитное заземление оборудования, приборов находятся в исправном состоянии.

* Контрольно-измерительное оборудование исправно и гарантирует нормальный ход технологического процесса.

Правила ТБ в процессе приемки, складирования, хранения и перевозки сырья и материалов, а также установки, маркировки и транспортировки готовой продукции.

Устройство, оборудование и эксплуатация складов должны обеспечить сохранность исходного сырья, вспомогательных веществ, тары. Помещение склада регулярно подвергается влажной уборке и дезинфекции при необходимости. Склад оснащен необходимым оборудованием для хранения тары, сырья и материалов согласно действующим требованиям. Все грузы размещаются на поддонах и стеллажах. На каждом стеллаже оборудуется стеллажная карточка.

Противопожарная защита производства.

Противопожарная защита производства должна осуществляться в соответствии с действующими «Общими правилами пожарной безопасности РБ для промышленных предприятий» ППБ РБ 1.01-94 и «Правилами пожарной безопасности Республики Беларусь для предприятий фармацевтической и микробиологической промышленности» ППБ РБ 2.04-96.

На случай возникновения пожара производственные помещения должны быть обеспечены первичными средствами пожаротушения. В каждом цехе, отделении, участке должен быть вывешен план помещений с указанием на нем мест нахождения первичных средств пожаротушения и план эвакуации людей в случае возникновения пожара. Переносные огнетушители должны размещаться на расстоянии не менее 1.2 метра от проема двери и на высоте не более 1.5 метра от уровня пола, считая от низа огнетушителя. Доступ к огнетушителям должен быть свободным. Запорная арматура огнетушителей должна быть опломбирована.

Требования к технологическому оборудованию.

Технологическое оборудование при нормальных режимах работы должно быть пожаробезопасным, а на случай опасных неисправностей и аварий необходимо предусмотреть защитные меры, ограничивающие масштаб последствий пожара. На каждом объекте должна быть определена категория взрывопожарности производственных цехов, отдельных помещений, установок и складов.

Обслуживающим персоналом предприятия должны быть изучены характеристики пожарной опасности применяемых или производимых веществ и материалов. Температура поверхностей оборудования во время работы не должна превышать 45°C.

Порядок и нормы хранения пожаро- и взрывоопасных веществ и материалов.

Хранить химические вещества следует по принципу однородности их физико-химических и пожароопасных свойств. На складах химикатов не разрешается проводить работы, не связанные с хранением химических веществ. Горючие вещества независимо от их агрегатного состояния должны храниться отдельно от окислителей. В полной изоляции от других химических веществ и реактивов должны храниться сильнодействующие окислители (перекись водорода).

Пролитые и рассыпанные вещества необходимо немедленно убирать и обезвреживать. В складах, где хранятся кислоты, необходимо иметь готовые растворы мела, извести или соды для нейтрализации пролитой кислоты. Места хранения кислот должны быть обозначены. Упаковочные материалы нужно хранить в отдельном помещении.

Пожаро- и взрывоопасные и химически активные жидкости в стеклянной таре должны быть упакованы в прочные ящики. Твердые горючие вещества, в зависимости от их свойств, следует хранить в упакованном виде в металлической, стеклянной, пластмассовой или тканевой таре.

Требования к содержанию помещений, территорий, проездов.

Территория предприятия должна постоянно содержаться в чистоте и систематически очищаться от отходов производства. Ко всем зданиям и сооружениям предприятия должны быть обеспечены свободные доступы. Проезды и подъезды к зданиям и пожарным водоисточникам, а также доступы к пожарному инвентарю и оборудованию должно быть свободным. Переходы, выходы, коридоры, тамбуры, лестницы запрещается загромождать разными предметами. Все двери выходов должны свободно открываться в направлении выхода из здания.

Курение допускается в специально отведенных местах, оборудованных урнами для окурков и емкостями с водой, песком. В этих местах должны быть вывешены надписи: «Место для курения».

Производственная санитария.

Все работники лаборатории должны проходить медицинское освидетельствование в сроки, установленные МЗ РБ. Необходимо регулярно проводить обучение персонала силами квалифицированных специалистов, например, по вопросам, связанным с выполняемыми сотрудником операциями, а также с требованиями GMP, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника.

Персонал должен соблюдать правила гигиены. Производственный персонал допускается к работе только в спецодежде и средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственный персонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом

11. Охрана окружающей среды

В процессе производства раствора адреналина гидротартрата для инъекций имеются выбросы в окружающую среду:

* пылегазообразные -- вентиляционные выбросы в атмосферу (пыль от фармацевтических субстанций);

* жидкие -- вода от промывки оборудования и смывки полов помещения;

* твердые -- макулатура бумажная.

Загромождение отходами проходов, путей эвакуации является недопустимым. Не допускается хранение отходов производства в местах, не отведенных и не оборудованных для этих целей. Для борьбы с пылеуносом в атмосферу используются пылеотстойники, циклоны, электрофильтры. Вокруг предприятия устанавливают санитарно-защитные зоны, засаженные деревьями.

Для защиты окружающей среды от загрязнения жидкими отходами используют: механическую и биологическую очистку. Защиту почвы от загрязнения твердыми отходами осуществляют путем сбора мусора в контейнеры на спец. площадках.

Кроме того, осуществляются принудительные мероприятия внутри производства: герметичное оборудование, канализация.

12. Информационные материалы

Лабораторный регламент является технологическим документом, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.

Наработка нового лекарственного вещества для клинических испытаний или экспериментальных партий (образцов) продукции немедицинского назначения для исследовательских испытаний осуществляются по лабораторному регламенту.

По лабораторному регламенту изготавливаются образцы препарата с целью изучения их стабильности и разработки проектов временных фармакопейных статей (ВФС) или проектов технических условий (ТУ).

Лабораторный технологический регламент является основой для разработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных на проектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного к испытательного оборудования.

Лабораторный регламент должен включать в себя следующие разделы:

характеристика конечной продукции;

химическая схема производства;

технологическая схема производства;

аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

характеристика сырья, материалов и полупродуктов;

изложение технологического процесса;

материальный баланс;

переработка и обезвреживание некондиционной продукции;

контроль производства и управление технологическим процессом;

охрана труда и техника безопасности;

производственные инструкции;

технико-экономические нормативы;

охрана окружающей среды;

информационные материалы.

В моей работе описывается разработка лабораторного регламента для раствора для инъекций.

Технология инъекционных ЛС -- сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы. Приготовление водных растворов для инъекций проводят массо-объёмным способом с использованием герметически закрываемых реакторов. В тех случаях, когда плотность растворителя значительно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и действующее вещество, и растворитель берут по массе. Стадия приготовления раствора включает такие операции, как растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов и фильтрование.



Выводы и предложения по совершенствованию технологии конкретной лекарственной формы

Технология инъекционных растворов является трудоемкой, требует значительных экономических затрат. Поэтому инъекционные растворы в ампулах изготовляются только в условиях промышленного производства.

К инъекционным лекарственным формам предъявляют особые требования, так как их вводят в организм с нарушением естественных защитных барьеров организма. Они должны быть свободными от механических включений, апирогенными, стерильными, нетоксичными, стабильными как в процессе изготовления (стерилизации), так и при хранении.

Производство инъекционных растворов составляет значимую долю в промышленном производстве лекарственных средств. Для того, чтобы обеспечить высокое качество конечной продукции, при их изготовлении используются различные лекарственные вещества, которые отвечают дополнительным требованиям по чистоте. Для обеспечения стабильности инъекционных растворов, они должны быть изготовлены в асептических условиях, с применением стабилизаторов, антиоксидантов и микробиологических консервантов.

В настоящее время проводится большая работа по улучшению изготовления инъекционных растворов.

Для совершенствования технологии данной лекарственной формы можно предложить следующие мероприятия:

1. Разработка новых способов и аппаратов для получения воды для инъекций высокого качества.

2. Изыскание возможностей обеспечения необходимых асептических условий изготовления, позволяющих выполнить требования стандарта GMР.

3. Расширение ассортимента моющих и дезинфицирующих средств.

4. Совершенствование технологического процесса, посредством использования современных производственных модулей, разработки новых современных приборов и аппаратов (мерники-смесители, фильтрующие установки, установки ламинарного потока воздуха, стерилизующие аппараты, приборы для контроля отсутствия механических включений и др.).

5. Совершенствование качества исходных субстанций, растворителей, расширение ассортимента стабилизаторов различного назначения.

6. Совершенствование методов оценки качества и безопасности инъекционных растворов.

7. Внедрение новых вспомогательных материалов, упаковочных и укупорочных средств.



Список литературы

1. Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 2 т. Т.1 Общие методы контроля лекарственных средств/М-во здравоохранения Республики Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: под общ. Ред. А. А. Шерякова. - Молодечно: Тип. «Победа», 2012. - 1220 с.

2. Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 3 т. Т.2 Общие и частные фармакопейные статьи/М-во здравоохранения Республики Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: под общ. Ред. А. А. Шерякова. - Молодечно: Тип. «Победа», 2007. - 471 с.

3. Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 3 т. Т.3 Контроль качества фармацевтических субстанций/М-во здравоохранения Республики Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: под общ. Ред. А. А. Шерякова. - Молодечно: Тип. «Победа», 2009. - 728 с.

4. ТПК 030 - 2013 (02040) Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика.

5. Лекционный материал

6. Методические указания по выполнению лабораторных работ по промышленной технологии ЛС / [Витебский государственный медицинский университет, Кафедра промышленной технологии с курсом ФПК и ПК; сост.: В. И. Ищенко]. - Витебск, 2003. - 214 с.

7. Курс лекций по промышленной технологии ЛС: учеб. - метод. пособие / Витебский государственный медицинский университет; авт.-сост. В. И. Ищенко. - Витебск: ВГМУ, 2001. - 368 с.

8. Промышленная технология ЛС: учебно-методическое пособие / Витебский государственный медицинский университет; авт.-сост. В. И. Ищенко - Витебск: ВГМУ, 2003. -- 567 с.

9. Аппаратура для производства лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.pharmsystem.ru/system.php. - Дата доступа: 03.04.2016.

Размещено на Allbest.ru