Гемолитическая болезнь новорожденных, факторы риска возникновения ядерной желтухи у новорожденных

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гемолитическая болезнь новорожденных, факторы риска возникновения ядерной желтухи у новорожденных

Введение

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - следствие иммунологического конфликта между матерью и плодом из-за несовместимости по эритроцитарным антигенам. По данным ВОЗ ГНБ диагностируется у 0,5% всех новорожденных.

1. Этиология заболевания

Существует более 100 изоантигенов, которые в эритроцитах находятся в разнообразных сочетаниях и обладают различной агглютинабельностью в разные возрастные периоды. Rh cистема насчитывает более 16 антигенов (C, D, E, c, d, e, и т.д.). Они характеризуются значительно более высокой агглютинабельностью чем другие антигены эритроцитов плода новорожденного и взрослого. Особенно это свойство характерно для Rh0(D) антигенов, носителями которого являются 74-76% всех людей (резус-положительные), не имеющие его - 14-16% лиц (резус-отрицательные). В возникновении ГБН ведущее значение принадлежит D-антигену (мать не имеет, а ребенок унаследовал его от отца) или А-, В-, АВ-антигенам эритроцитов ребенка при 0(I) группе крови у матери. Гораздо реже ГБН обусловлена несовместимостью по другим резус-антигенам M, N, S или другими антигенами эритроцитов. Rh-конфликт наблюдается у 2-3, конфликт по системе АВ0 у 5-6 на 1000 новорожденных.

2. Патогенез

При нормальном течении беременности в кровоток матери поступает небольшое количество эритроцитов плода (0,3 мл) с последующим образованием в организме женщины антител. Эти антитела находятся в небольшом количестве в околоплодных водах и фиксируются плацентой. У сенсибилизированной женщины (развитие сенсибилизации наступает у 1 из 5 резус-отрицательных матерей, что связано с генотипической толерантностью Rh-отрицательной матери к Rh-положительному плоду), повторное поступление Rh-антигена вызывает активное образование антирезус антител в большом количестве, которые не фиксируются плацентой и поступают к плоду. Наиболее интенсивен этот процесс в родах. Риск развития ГБН у Rh-отрицательных матерей беременных Rh-положительным плодом увеличивается с каждой последующей беременностью, после предшествующих абортов, переливаний несовместимой крови, токсикозах, а также акушерских вмешательствах во время родов (ручные отделения последа, кесарево сечение и т.д.), соматических и инфекционных заболеваний матери во время беременности.

Сенсибилизация к групповым антигенам у беременной женщины остается после предшествующей иммунизации дифтерийным и столбнячным анатоксином, тифопаратифозной вакциной. Четкой связи между титром резус-антител в крови беременной и тяжестью болезни нет, однако известно что "скачущий титр" резус-антител и резкое его снижение за две недели до родов часто сочетается с развитием у ребенка тяжелой формы болезни. Образовавшиеся антирезусантитела (неполные, относятся к IgG) поступают через плаценту от матери к плоду и вызывают у него гемолиз эритроцитов, т.к. изменяют проницаемость мембраны и обмен в эритроцитах (снижают активность мембранных транспортных систем, в частности ацетилхолинэстеразы и ингибируют "внутренние" эритроцитарные ферментные системы - глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и глютатионредуктазы). Это приводит к выраженным нарушениям метаболизма в эритроне, снижению концентрации АТФ, кислородонесущей функции, уровня фетального Hb, pH за счет накопления молочной кислоты. В дальнейшем развивается осмотический гемолиз и разрушение эритроцитов в ретикуло-гистиоцитарной системе (РГС), что приводит к значительному накоплению билирубина в организме новорожденного.Hb в РГС под влиянием фермента гемоксигеназы переходит в вердоглобин. Далее вердоглобин после отщепления железа и глобина превращается в биливердин, а затем последний под влиянием биливердинредуктазы в свободный билирубин (СБ), который нерастворим в воде, а в плазме крови связан с альбуминами. Однако при присоединении двух атомов водорода СБ приобретает узловую структуру и активно адгезирует к фосфолипидам клеточных мембран, что и обусловливает его токсичность. Значительная часть СБ из крови утилизируется с лигандом (белок), что уменьшает его токсичность. В гепатоците под влиянием глюкуронилтрансферазы СБ превращается в моноглюкоронид билирубина (МГБ), который выделяется в желчи, где происходит его дальнейшее глюкоронирование в ДГБ (диглюкоронид билирубина, присоединяется две молекулы глюкуроновой кислоты). Молекула ДГБ становится хорошо растворима в воде. Выделившийся в кишечник ДГБ под влиянием кишечной флоры восстанавливается до бесцветного пигмента, а в дальнейшем до пигментированного стеркобилирубиногена - стеркобилина. Но в первые дни жизни из-за особенностей флоры кишечника этот процесс отсутствует и упомянутых пигментов в кале нет.

При ГБ у новорожденных отмечается низкий уровень процессов коньюгации вследствие нарушения внутрипеченочного метаболизма (захвата СБ, недостатка глюкуронилтрансферазы и сниженной способности к экскреции билирубина из гепатоцитов), снижена концентрация транспортных белков в гепатоците (лигандин),кроме того развивающийся ацидоз тормозит коньюгацию билирубина.

При ГБ процесс разрушения эритроцитов превалирует над эритропоэзом, развивается анемия. Гипербилирубинемия оказывает токсическое действие на все ткани новорожденного, вызывая набухание митохондрий, нарушение процессов окислительного фосфорилирования, снижение уровня энергетического фосфата и поглощения кислорода клетками. Ткани новорожденного с трудом связывают билирубин, вследствие чего желтушность кожи и слизистых наступает только при концентрации билирубина свыше 59,8-68,4 мкмоль/л., тогда как у взрослых при 17,1-25,6 мкмоль/л. Тканевая желтуха зависит не только от концентрации билирубина крови, но и уровня белков в плазме, состояния проницаемости капилляров и гематоэнцефалического барьера, величины гематокрита.

В легких случаях ГБ нарушена только коньюгация билирубина, поэтому в плазме новорожденного увеличивается преимущественно СБ, в тяжелых случаях - нарушены все фазы элиминации билирубина (захват гепатоцитом, коньюгация и экскреция).

Как следствие этого в плазме появляется значительное количество ДГБ (со 2-3 дня жизни). Содержание белка в сыворотке крови больных ГБ снижено за счет альбумина, т.к. нарушена протеинообразовательная функция печени, также снижен протромбин и ?-липопротеиды. В то время b-липопротеиды, холестерин повышены в плазме, также как неэстерифицированные жирные кислоты, при накоплении которых билирубинсвязывающая способность альбумина снижается.

При ГБ снижена концентрация глюкозы крови, повышена активность гликолитических ферментов и метаболитов глюкозы - лактата, пирувата, что приводит к лактат-ацидозу. В сердце отмечаются дистрофические изменения в миокарде, нарушение обмена электролитов. Значительно изменена свертывающая система, что предрасполагает к развитию геморрагического и ДВС синдромов. Наиболее тяжелым осложнением ГБН является ядерная желтуха, обусловленная токсическим действием СБ на ядра основания мозга (субталамические, гиппокамп, стриарное тело, мозжечок). Причину избирательного отложения СБ в мозге у новорожденных связывают с незрелостью и большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера, отсутствием в мозге лигандина, большим содержанием ганглиозидов и сфингомиэлина, к которым СБ имеет большее сродство. При этом решающим фактором в генезе поражения мозга может быть не только гипербилирубинемия (у доношенного свыше 342 мкмоль/л.), но и наличие у ребенка сопутствующих неблагоприятных состояний, так называемых факторов риска возникновения ядерной желтухи: недоношенности, асфиксии, патологического ацидоза, гипогликемии, гипоальбуминемии, анемии, инфекции. При наличии этих осложнений ядерная желтуха у доношенного может возникнуть даже при концентрации СБ 291-308 мкмоль/л., а у недоношенных - выше 171-256,5 мкмоль/л.

3. Классификация

Принято выделять три формы ГБ новорожденных: анемическую, желтушную и отечную. Изолированно эти формы встречаются довольно редко, чаще имеет место сочетание желтушного и отечного синдромов. В течении ГБ можно выделить 2 периода: острый (неонатальный) и хронический (период последствий болезни). По степени тяжести принято разделять заболевание на легкую, средне тяжелую и тяжелую формы.

Критерии тяжести ГБ:

Если три признака относятся к I ст. - легкая;

если один признак относится к II ст. - среднетяжелая;

если один признак относится к III ст. - тяжелая.

Клиника

Если иммунологический конфликт проявляется на ранних стадиях развития плода, то он заканчивается выкидышем, недонашиванием или мертворождением.

Анемическая форма ГБ характеризуется бледностью кожных покровов. Дети вялые, плохо сосут, у них находят увеличение печени и селезенки, а в периферической крови анемию, нормобластоз, ретикулоцитоз. Уровень билирубина нормальный или умеренно повышенный. Бледность кожных покровов и слизистых оболочек может отчетливо появляться не с первого дня жизни, а позже - в середине или конце первой недели жизни.

Желтушная форма - самая частая клиническая форма ГБ. Первым симптомом заболевания является желтуха, как правило, появляющаяся в первые 24 часа жизни. Интенсивность и оттенок желтухи постепенно изменяется (вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона). Отмечается также желтушное прокрашивание слизистых оболочек, склер, увеличение печени и селезенки, пастозность внизу живота. Дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижены рефлексы новорожденного. В анализах крови у больных выявляются разной степени выраженности анемия, псевдолейкоцитоз за счет увеличения нормобластов и эритробластов, значительно увеличивается количество ретикулоцитов. Наиболее характерным является повышение СБ в крови. Уже из пуповинной крови его уровень может быть выше 60 мкмоль/л, а в дальнейшем он достигает 265-342 мкмоль/л и более. Четкой связи между степенью желтухи кожи, тяжестью анемии и выраженностью гипербилирубинемии обычно нет (особенно у недоношенных). Моча ребенка темная, кал нормальной окраски. Если в первые дни болезни повышение уровня билирубина в крови идет почти исключительно за счет СБ, то позже, на 3-5 сутки жизни, в крови может наблюдаться значительный подъем уровня и прямого билирубина. Это в основном связано с синдромом сгущения желчи, хотя имеет значение и нарушение функции печени.

Билирубиновая интоксикация проявляется вялостью, снижением мышечного тонуса и аппетита, отсутствием или быстро угасающим рефлексом Моро, срыгиванием, рвотой, патологическим зеванием.

Затем появляются классические признаки ядерной желтухи, которая проходит три фазы: 1) начальная - гипотония, летаргия, вялое сосание, рвота, пронзительный крик; 2) фаза проявляется спастикой, опистотонусом, гипертермией, ригидностью и судорогами; 3) в заключительной фазе спастика уменьшается и может вообще исчезнуть.

Некоторые новорожденные умирают после этой третьей фазы. У тех, кто выжил наступает четвертая фаза остаточных нарушений, состоящих из атетоидного церебрального паралича, высокочастотной нервной глухоты, задержки умственного развития, дисплазии зубной эмали и паралича взгляда вверх.

Отечная форма - наиболее тяжелая форма ГБ, для которой характерны прогрессирующая гипопротеинемия, общий отек и накопление жидкости в полостях (плевральной, брюшной, сердечной), гепатоспленомегалия, бледность кожных покровов вследствие резко выраженной анемии с нормо- и эритробластозом, вторичная гипоксемия и сердечная недостаточность, которая, как правило, и является основной причиной смерти ребенка до рождения или вскоре после него.

Течение и прогноз заболевания зависят от его формы, своевременности и правильности его лечения.

При отечной форме прогноз почти всегда неблагоприятный. При желтушной форме прогноз в большинстве случаев благоприятный, однако при выраженном повышении уровня билирубина (257-342 мкмоль/л и более), даже если не развилась ядерная желтуха и проведено заменное переливание крови, в дальнейшем нередко (у 5-30% детей) встречаются отклонения от нормы в нервно-психическом статусе. При анемической форме прогноз всегда благоприятный.

Течение ГБН, связанной с несовместимостью по группам крови, чаще более благоприятное, чем резус-конфликт, наиболее часты анемические формы, хотя могут быть тяжелые формы и даже случаи ядерной желтухи.

4. Диагностика

1) Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка. гемолитический новорожденный желтуха эритроцитарный

2) Клинический анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.

3) Определение уровня билирубина в крови.

4) Прямая проба Кумбса с эритроцитами ребенка и непрямая с сывороткой крови матери.

5) Определение титра резус-антител или a и b-агглютининов в крови и молоке матери. При высокой гипербилирубинемии у ребенка исследования билирубина в крови надо делать не реже чем 1 раз в 8 часов.

Для антенатальной диагностики имеет значение определение антител у беременной - резус-отрицательной женщины (непрямая реакция Кумбса). При выявлении Rh-антител необходимо повторное их определение в течении беременности. При отрицательной непрямой реакции Кумбса ее следует повторить на 28-34 недели беременности. Кроме того используется спектрофотометрический метод (зона поглощения 450 нм) определения билирубина в околоплодных водах, который дает ориентировочное представление о тяжести ГБ.

Всем резус-отрицательным женщинам при отсутствии сенсибилизации обязательно УЗИ.

5. Лечение

Терапия гипербилирубинемии бывает консервативной и оперативной (заменное переливание крови).

Консервативное лечение:

1. мероприятия направленные на уменьшение степени гемолиза за счет стабилизации мембраны эритроцитов (в/в 5% глюкозы, АТФ, эривит, витамин B,C);

2. терапия, способствующая ускорению метаболизма и экскреции билирубина из организма (фенобарбитал по 10 мг/кг в сутки на 3 приема, у недоношенных в сочетании с кордиомином в суточной дозе 60 мг/кг также на три приема, зиксорин по 10-20 мг/кг в сутки на три приема). Фенобарбитал дает эффект через 5-6 дней, поэтому его необходимо назначать женщинам группы риска по ГБ за 7-10 дней до родов по 0,1 г 3 раза в день внутрь;

3. назначение веществ, адсорбирующих билирубин в кишечнике и ускоряющих его экскрецию с фекалиями (агар-агар по 0,1г 3 раза в день внутрь или холестирамин по 0,5 г 4 раза в день, или 1,5% раствор ксилита по чайной ложке 3 раза в день, или аллохол по 1/2 драже также 3 раза в сутки внутрь);

4. использование средств и мероприятий по уменьшению токсичности непрямого билирубина (фототерапия: облучение новорожденного лампами синего или голубого цвета, или монохроматическим источником света с длинной волны 450 нм, что приводит к образованию нетоксического изомера билирубина). Параллельно назначают рибофлавин по 0,002 г 3 раза в сутки и инфузионную терапию. Объем инфузионной терапии следующий: в первые сутки - 50 мл/кг в сутки, доводя к 7 суткам до 150 мл/кг в сутки. Одновременно назначают мочегонные. В состав инфузионного раствора входит 5-10% раствор глюкозы 8-10 мл/кг с добавлением на каждые 10 0мл - 1мл 10%раствора кальция, со 2 дня жизни - 1 ммоль натрия, с 3 суток - 1 ммоль калия.

Добавление 5% раствора донорского альбумина показано детям с инфекциями, недоношенным, при обнаружении гипопротеинемии. Гомелла Т.Л., Каннигам М.Д. (1995г.) рекомендуют из белковых препаратов переливать только С.З.П. при ГБ. Коммерческие препараты альбумина стабилизированы так, что места для прочного связывания непрямого билирубина уже заняты консервантом. По их мнению введения альбумина противопоказано, т.к. может привести к нарастанию асцита и плеврального выпота при тяжелом течении ГБ.

Влияние гемодеза и реополиглюкина при ГБН не доказано. Показания к заменному переливанию крови и гемосорбции:

1. гипербилирубинемия выше 300 ммоль/л у доношенных и 270 ммоль/л у недоношенных, как в первый, так и в последующие дни жизни (3-4-5);

2. появление желтухи после родов или в первые часы жизни;

3. концентрация непрямого билирубина в пуповинной крови выше 60мкмоль/мл (Н.П. Шабалов), 68 ммоль/л (Бел. обзор), 76,95 ммоль/л (Американская Академия Педиатриии);

4. Hb в первые сутки менее 150 г/л (Н.П. Шабалов, Бел.обзор);

5. у недоношенных непрямой билирубин в пуповинной крови 59ммоль/л, почасовой прирост 5.1ммоль/л;

6. доказанная несовместимость крови матери и ребенка по группе или резус-фактору;

7. клинические синдромы ядерной желтухи при любом уровне билирубина (Американская Академия Педиатрии, 1995).

При ГБ по резус-фактору переливают одногруппную резус отрицательную кровь 150 мл/кг со сроком хранения не более 3 суток. При выраженной анемии у новорожденных с желтушной формой более целесообразно перелить эритроцитарную массу в том же количестве (отмытые). При групповой несовместимости вводят эритроцитарную массу 0(1гр.) и одногруппную плазму или же плазму АВ(IVгр.) в соотношении 2:1. Общий объем тот же. При тяжелом течении ГБН заменное переливание крови (ЗПК) проводится неоднократно, причем у недоношенных с гипоксией, ацидозом или дыхательными нарушениями Американская Академия Педиатрии рекомендует делать при уровне билирубирна выше 171ммоль/л. После заменного переливания показано назначение антиоксидантов (витамин Е по 0,2 мл 1 раз в/м, рибофлавин 0,001-0,02 мл в сутки, В5 - 0,025 мл 2 раза в день.

В случае невозможности провести ЗПК проводится гемосорбция или лимфосорбция, но под контролем тромбоцитов крови. После ЗПК обязательно назначаются антибиотики в течении 5-7 дней, кроме того первые 5 дней новорожденного кормят донорским молоком.

Осложнения ЗПК: острая сердечная недостаточность, сердечная аритмия, трансфузионные осложнения при неправильном подборе донора, электролитные и обменные растройства (гиперкалиемия, гипокальциемия, ацидоз, гипогликемия), геморрагический синдром (из-за трмбоцитопении), тромбозы и эмболии, инфекционные заболевания (гепатит и др.), некротический энтероколит.

После ЗПК обязательно назначают консервативную терапию. Показание к повторным переливаниям - темп прироста непрямого билирубина крови более 6мкмоль/час (Н.П.Шабалов), по данным Бел.обзора почасовой прирост 6,8 ммоль/л у доношенных, а у недоношенных 5,1 и более.

6. Профилактика

Учитывая значение предшествующей сенсибилизации каждую девочку необходимо рассматривать как будущую мать, поэтому проводить гемотрансфузию только по жизненным показаниям. Необходимо каждой женщине разъяснить вред аборта.

Для предупреждения рождения ребенка с ГБ всем женщинам имеющим резус-отрицательный фактор крови в первые дни после родов или аборта вводится анти-D-глобулин (250-300 мкл), который способствует быстрой элиминации эритроцитов ребенка из кровотока матери, предотвращая синтез резус-антител матерью.

Т.Л. Гамелла (1995г.) рекомендует анти-D-глобулин вводить в сроке 28 недель беременности или в первые 72 часа после контакта матери с резус-антигеном, либо и в том, и в другом случае.

Женщинам с высоким титром резус-антител в крови во время беременности для профилактики ГБН делают подсадку кожи мужа (в подмышечную область лоскут размером 2х2см) на 16-32 неделе беременности двух-трехкратно с интервалом в 4-6-8 недель, проводят плазмоферез (удаление плазмы с резус-антителами и введение эритроцитов обратно), делают заменное переливание крови, роды разрешают на 37-39 недели беременности путем кесарева сечения. Беременных с высоким титром антирезус-антител госпитализируют в дородовое отделение на 12-14 дней и проводят также неспецифическое лечение: вливание глюкозы, витамины С, Е, В, антианемическую терапию.

Заключение

Все дети, перенесшие ГБН, подлежат обязательному диспансерному наблюдению педиатра и невропатолога, по необходимости других специалистов, которые осматривают в первый год жизни ежемесячно. Профилактические прививки начинаются с года.

Размещено на Allbest.ru