Валидация (Validation) - документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.

Валидационный план (Validation Master Plan) - документ, который описывает философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.

Валидационный протокол - документ, отражающий результаты валидации процессов (PV) и квалификации: проектной документации (DQ), монтажа (IQ), функционирования (OQ) и эксплуатации (PQ) оборудования, инженерных систем, «чистых помещений» и др.

Квалификация (Qualification) - оценка и документированное подтверждение того, что проектная документация, оборудование, инженерные системы и другие условия производства способны обеспечить достижение ожидаемых и воспроизводимых результатов.

Квалификация проектной документации (Design Qualification - DQ) - оценка и документированное подтверждение соответствия проектной документации требованиям правил GMP.

Квалификация монтажа (Installation Qualification - IQ) - оценка и документированное подтверждение соответствия качества монтажа / установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, «чистых» помещений и др., требованиям нормативной и технической документации.

Квалификация функционирования (Operational Qualification - OQ) - оценка и документированное подтверждение соответствия работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных «чистых» помещений и др., требованиям нормативной и технической документации.

Квалификация эксплуатации (Performance Qualification - PQ) - оценка и документированное подтверждение соответствия надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих (чистых (помещений и др., требованиям нормативной и технической документации.

Лекарственные средства - вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезней, предотвращения беременности; полученные из крови, плазмы крови, а так же органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся так же вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для изготовления лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты - дозированные лекарственные средства, готовые к применению.

Отчет о проведении валидации - документ предприятия, отражающий и оценивающий результаты валидации процессов (PV) и всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ).

2. Валидация

В России требования к валидации изложены в ряде нормативных документов, которые содержат общие подходы к процедурам, носят формальный или рекомендательный характер без конкретных методов и примеров. Кроме этого, проведение валидации должно сопровождаться грамотным документооборотом на предприятии, что также затруднительно без четких и единых рекомендаций со стороны разработчиков нормативных документов.

Валидация - раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции. Валидация является важной частью системы обеспечения и контроля качества.

Валидация сама по себе не улучшает качества продукции. Ее результаты могут либо повысить степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства.

Только валидация может дать уверенность, что при данных условиях и с такими производственными параметрами фармацевтическое производство способно выпускать лекарственные препараты необходимого качества.

В фармацевтической отрасли, термин «валидация» трактуется следующим образом: «Процесс документированного подтверждения достижения разумной степени уверенности в том, что

- Производственный процесс,

- Аналитические методики,

- спользуемое оборудование,

- Производственные системы, соответствуют действующим принципам GMP и выполняют свое функциональное назначение, т.е. их использование действительно дает ожидаемые результаты».

По сути, валидация технологического процесса - это конечная цель, для достижения которой нужно последовательно провести валидацию ряда других связанных процессов. В GMP общий термин «валидация» разделяется на два понятия: «валидация процессов» и «квалификация производственных систем». Квалификация производственных систем - это часть валидации процесса, направленная на документальное подтверждение пригодности оборудования, инженерных систем, комплекса помещений, которые используются в производстве лекарственного препарата. Квалификация проводится для того, чтобы быть уверенными в том, что производственная система не влияет на качество продукта, а также для того, что если мы в ходе непосредственно валидации технологического процесса получим негативный результат - это не может быть связано с отказами оборудования / систем, а причины нужно искать в самом технологическом процессе). По своей логике, квалификация производственных систем - это некая предупреждающая мера.

Таким образом, под валидацией процесса в фармацевтической отрасли подразумевается[1]:

- Квалификация чистых помещений;

- Квалификация инженерных систем (подготовка чистого воздуха, воды очищенной и воды для инъекций, сжатого воздуха и т.п.);

- Квалификация производственного оборудования;

- Квалификация аналитического оборудования (используемого для контроля качества сырья, полупродуктов и готовой продукции);

- Квалификация складских зон (сырье, готовая продукция);

- Валидация компьютеризированных систем, включая квалификацию ИТ-инфраструктуры;

- Валидация аналитических методик;

- Верификация фармакопейных методик (методики, внесенные в национальную или региональные Фармакопеи);

- Валидация очистки помещений, оборудования;

- Валидация асептических условий;

- Валидация этапов технологического процесса;

- Валидация упаковки.

3. Квалификация

Для каждого критического объекта инфраструктуры должна быть проведена квалификация, которая, как правило, осуществляется в четыре последовательных этапа:

- Квалификация проекта (DQ, Design Qualification)

- Квалификация монтажа (IQ, Installation Qualification)

- Квалификация функционирования (OQ, Operational Qualification)

- Квалификация в эксплуатации (PQ, Performance Qualification)

Квалификация проекта (DQ) направлена на документированное подтверждение пригодности проекта (конструкции, проектного решения) технических средств, инженерных систем и оборудования для их предполагаемого использования. Объем работ на этом этапе:

- Описание системы (функция, параметры оборудования, особые характеристики)

- Техническая документация (нормативные требования, документация по оборудованию)

- Оценка конструкции (конструкционные материалы, оценка риска загрязнений)

- Компоненты/элементы оборудования / системы

- Анализ возможных отказов / дефектов

- Анализ способа изготовления (критические параметры работ при изготовлении оборудования, требования по калибровке)

Квалификация монтажа (IQ) направлена на документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование сконструированы, оснащены и смонтированы в соответствии с рабочей документацией проекта и рекомендациями производителя. Объем работ на этом этапе:

- Наличие достаточной документации

- Наличие всех элементов в поставке

- Правильность монтажа и подключений

- Соответствие контактирующих материалов

- Соответствие средств измерений

Квалификация функционирования (OQ) направлена на документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование функционируют должным образом по всему заявленному диапазону рабочих характеристик. Объем работ на этом этапе:

- Приемлемость документации (инструкции по эксплуатации, обслуживанию);

- Испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров:

- Срабатывание блокировок / сигнализаций.

Как правило, после этого этапа квалификации объект вводится в эксплуатацию.

Квалификация функционирования (PQ) проводится для инженерных систем, которые работают непрерывно, а также для оборудования со сложным управлением. Квалификация в эксплуатации - это документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование при совместном (или длительном) использовании могут надежно функционировать с получением воспроизводимых свойств продукта.

При этом, если производственная система оснащена автоматизированной системой мониторинга параметров, или обработки данных, дополнительно должна проводиться валидация компьютеризированной системы.

Валидация аналитических методик

Каждая аналитическая и микробиологическая методика, которая используется для контроля качества сырья, полупродукта или готового продукта должна пройти валидацию. Это означает, что мы обязаны получить доказательства пригодности такой методики для контроля конкретного продукта и соответственно, гарантии получения достоверных результатов. В этом плане, требования GMP полностью совпадают с требованиями ИСО 17025.

Валидация очистки

Процедуры очистки оборудования должны также пройти валидацию до того, как мы приступим к производству препарата на этом оборудовании. Прежде всего, эта валидация направлена на получение гарантий возможности проведения качественной очистки после изготовления такого продукта. По сути, это минимизация риска перекрестного загрязнения при переходе на производство другого продукта на этом же оборудовании. Если на оборудовании останутся остатки предыдущего продукта, это не будет обнаружено - так как отсутствует аналитический контроль именно на наличие таких примесей.

Валидация асептических условий

При производстве стерильных лекарственных средств с использованием асептических технологий до начала самого технологического процесса необходимо подтвердить, что на всем протяжении процесса изготовления препарата (т.е. длительность процесса), в продукт не попадает ни один микроорганизм. Валидация асептических условий проводится по сценарию имитации с помощью питательных сред.

Валидация технологического процесса

И непосредственно, валидация каждого из этапов технологического процесса проводится на 3-х последовательных сериях с учетом «наихудшего случая». И, что очень важно, валидация технологического процесса проводится отдельно для каждого продукта и его заявляемого размера серии. (рис. 1). Наихудший случай - это проведение процесса при таких условиях и обстоятельствах (для параметров процесса, режимов работы оборудования), которые имеют максимальные шансы вызвать отклонение процесса или несоответствие продукта по сравнению с идеальными условиями. Логика очень проста - если при таких условиях мы получаем качественный продукт, значит, гарантированно мы будем достигать качества внутри заданных диапазонов.

Схема надзора над валидированным процессом

Повторная валидация / квалификация

Через заданные периоды эксплуатации (использования), каждый объект / процесс должны пройти повторную валидацию. Основная цель повторной валидации (ревалидации) - это получить подтверждения того, что объект / процесс продолжает находиться в валидном состоянии. Это полностью отражает логику GMP: «Для подтверждения качества продукта недостаточно провести валидацию в начале его жизненного цикла, необходимо обеспечить мониторинг и постоянное улучшение».

Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими): протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в персонале, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

- краткое описание процесса;

- перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

- перечень используемых помещений / оборудования (включая измерительное / контроль-

- ное/регистрирующее оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

- спецификации на готовую продукцию при выпуске;

- при необходимости перечень аналитических методик;

- предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

- при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, вместе

- с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

- план отбора проб;

- методы регистрации и оценки результатов;

- функции и обязанности;

- предполагаемый график выполнения работ.

С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнить три последовательные серии / цикла, при которых параметры находятся в заданных пределах. При этом размер серии при валидации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

Заключение