Протокол по изучению эффективности и безопасности лекарственных средств

Лекарственный препарат

Группа принадлежности в соответствии с международной классификацией

Индивидуальный дозовый режим, путь введения, рецептурные прописи, назначаемых препаратов

Основные параметры фармакокинетики

Фармакодинамика и обоснование выбора назначаемых препаратов

Нитроглицерин

Нитрат

Сублингвально: таблетки - 0,5 мг на прием, при необходимости повторно через 5 мин. Применять не более 3-4 таблеток. Форма выпуска: таблетки по 0,5 мг в упаковке по 10 или 20 шт. в контурной ячейковой упаковке; в пачке картонной 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 10 упаковок.

Rp.: Tab. Nitroglycerini 0,0005 N.40

D.S. По 1 таблетке (под язык) при болях в сердце.

При сублингвальном применении сразу попадает в системный кровоток. При сублингвальном приеме в дозе 0,5 мг биодоступность - 100%. Cmax в плазме крови определяется через 5 мин. Связывание с белками плазмы крови - 60%. Т1/2 4-5 мин. Основной путь выведения нитроглицерина - экскреция метаболитов с мочой; менее 1% введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Фармакологическое действие - антиангинальное, сосудорасширяющее, коронародилатирующее. Эффект наступает через 4-5 мин. Продолжительность действия 20 мин. Увеличивает содержание свободного радикала оксида азота (NO), который активирует гуанилатциклазу и увеличивает содержание цГМФ (контролирует дефосфорилирование легких цепей миозина) в гладкомышечных клетках сосудов. Расширяет преимущественно венозные сосуды, вызывает депонирование крови в венозной системе и снижает венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку) и конечное диастолическое наполнение левого желудочка. Системная артериальная вазодилатация (расширяет в основном крупные артерии) сопровождается снижением ОПСС и АД, т.е. постнагрузки. Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; снижает повышенное центральное венозное давление и давление заклинивания в легочных капиллярах; незначительно повышает ЧСС (рефлекторная тахикардия в ответ на снижение системного АД и ударного объема, более выраженная в вертикальном положении тела), ослабляет сопротивление коронарных артерий и улучшает сердечный кровоток (за исключением случаев чрезмерного снижения системного АД или значительного повышения ЧСС, когда возможно ухудшение коронарного кровотока).

Расширяет крупные эпикардиальные отделы коронарных артерий, способствует повышению градиента давления в месте атеросклеротического стеноза коронарного сосуда, обеспечивает перфузию даже в случае субтотального стеноза, включает коллатерали, в т.ч. за счет уменьшения сопротивления кровотоку по ним. Перераспределяет коронарный кровоток в пользу ишемизированных областей, в частности, субэндокардиальных отделов. При ишемической гипокинезии отдельных участков миокарда способствует восстановлению локальной сократимости. Устраняет патологическую жесткость миокарда и препятствует развитию фатальных аритмий при инфаркте миокарда. Ослабляет постинфарктное ремоделирование левого желудочка. Эффективно ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к эндотелию сосудов. Увеличивает порог возникновения ишемии миокарда.

Атенолол

Бета-адреноблокаторы

Таблетки по 25-50 мг однократно, при необходимости по 100-200 мг 1-2 раза в сутки. Таблетки по 25 мг., 50 мг, 100 мг. 30, 50 или 100 таблеток в контейнере. Rp.: Tab. Atenololi obd. 0,1 N.30

D.S. По 1 таблетке (0,1) 2 раза в день. Перед едой, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

После приема внутрь всасывается около 50%. Cmax достигается через 2-4 ч, связывание с белками плазмы - 6-16%. Практически не метаболизируется в печени, выводится почками путем клубочковой фильтрации (85%). T1/2 6-7 ч.

Фармакологическое действие - антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое. Селективно блокирует бета1-адренорецепторы, не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Тормозит центральную симпатическую импульсацию, ослабляет чувствительность периферических тканей к катехоламинам, ингибирует секрецию ренина. Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч, достигает максимума спустя 2-4 ч продолжается до 24 ч. Антигипертензивное действие продолжается 24 ч, стабилизируется при регулярном приеме к концу 2 нед. Уменьшает потребность миокарда в кислороде.

Каптоприл

Ингибитор АПФ

Начальная доза составляет 6.25 мг 2-3 раза/сут, которую затем постепенно увеличивают. Средняя поддерживающая доза составляет 25 мг 2-3 раза/сут. В дальнейшем, при необходимости дозу постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Максимальная доза - 150 мг/сут.

Таблетки по 25 мг., 50 мг. В упаковке по 10, 20, 30, 40, 50 или 100 шт.

Rp.: Tab. Captoprili 0,025 N.30

D.S. В течение первых трех дней приема - 1/4 таблетки (0,025) 3 раза в день; затем - 1 таблетка (0,025) 3 раза в день. За час до еды.

После приема внутрь не менее 75% препарата быстро всасывается и Cmax наблюдается в крови через 50 мин.

Связывание с белками, преимущественно с альбумином, составляет 25-30%.

Метаболизм и выведение

Каптоприл метаболизируется в печени.

T1/2 составляет около 3 ч. Более 95% препарата выводится с мочой, из которых 40-50% в неизмененном виде, остальное количество выводится в виде метаболитов. Длительность действия препарата около 5 ч.

Фармакологическое действие - гипотензивное, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрийуретическое. Ингибирует АПФ, предотвращает переход ангиотензина I в ангиотензин II (оказывает соcудосуживающее действие, способствует высвобождению альдостерона) и препятствует инактивации эндогенных вазодилататоров - брадикинина и ПГЕ2. Повышает активность калликреин-кининовой системы, увеличивает высвобождение биологически активных веществ (ПГЕ2 и ПГI2, эндотелиального релаксирующего и предсердно-натрийуретического фактора), оказывающих натрийуретическое и сосудорасширяющее действие, улучшающих почечный кровоток. Уменьшает высвобождение норэпинефрина из нервных окончаний, образование аргинин-вазопрессина и эндотелина?1, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Гипотензивное действие проявляется через 15-60 мин после перорального приема, достигает максимума через 60-90 мин и продолжается 6-12 ч.

Гипотиазид

Диуретик (тиазидный)

Начальная суточная доза составляет 25-50 мг однократно, в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Необходимо применять минимально эффективную дозу, не превышающую 100 мг/сут. Таблетки по 25 мг. или 100 мг. В упаковке по 20 шт.

Rp.:Tab. Hypothiazidi 0,025 N.20

D.S. По 1 таблетке утром и в обед. После еды.

Гидрохлоротиазид неполно всасывается из ЖКТ. Это действие сохраняется в течение 6-12 ч. После приема внутрь дозы в 100 мг Cmax в плазме крови достигается через 1,5-2,5 ч.

На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 40%. Выводится, в основном, через почки (фильтрация и секреция) в неизмененной форме. T1/2 составляет 6,4 ч.

Фармакологическое действие - диуретическое. Первичным механизмом действия тиазидных диуретиков является повышение диуреза путем блокирования реабсорбции ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Этим они повышают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, воды. Экскреция других электролитов, а именно калия и магния, также увеличивается.

Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своего максимума примерно через 4 ч. Они также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения иона бикарбоната, но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на рН мочи. Гидрохлоротиазид обладает также гипотензивными свойствами. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Лекарственный препарат

Известные методы контроля эффективности и безопасности назначенных препаратов

Показатели, учитываемые для оценки фармакологического эффекта у данного больного

Динамика

Нитроглицерин

ЭКГ 3-4 дня.

Величина АД, наличие головных болей, выраженность осложнений (ортостатический коллапс и др.). ЭКГ.

Уменьшение болей в сердце, улучшение состояния больного. Снижение частоты ангинальных приступов. Динамика положительная.

Атенолол

Контроль АД 1 раз в сутки.

Снижает АД, ЧСС. ЭКГ.

Улучшает состояние. Снижение АД.

Каптоприл

Снижение АД, ОПСС, уменьшение головных болей. Концентрация ренина, альдостерона в сыворотке крови

Снижает АД. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Лабораторных данных нет.

Гипотиазид

Контроль АД 1 раз в сутки, контроль водно-электролитного баланса.

Содержания натрия, калия и других электролитов в плазме крови уменьшается, выраженность натрийуреза. Снижает АД.

Улучшает состояние. Снижение АД.

Лекарственные препараты

Осложнения фармакотерапии

Меры профилактики

возможные

наблюдаемые

нитроглицерин

Головная боль распирающего характера и головокружение;

нарушения зрения и координации; снижение АД, перебои в работе сердца;

тошнота, рвота, расстройства стула; покраснение кожи лица и ощущение «прилива» крови;

дерматит. Передозировка: головная боль, головокружение, ощущение сильного давления в голове, необычная усталость или слабость, обморок, чувство жара или озноб, повышенное потоотделение, сердцебиение, тошнота и рвота, цианоз губ, ногтей или ладоней, одышка, гипотензия, слабый учащенный пульс, повышение температуры тела, увеличение внутричерепного давления (мозговые симптомы вплоть до развития судорог и комы), метгемоглобинемия.

Не было.

Начинать принимать дробно, с 1/2 - 1/3 дозы.

атенолол

Сердечно-сосудистая система: развитие (усугубление) симптомов хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп; одышка), нарушение атриовентрикулярной проводимости, аритмии, брадикардия, выраженное снижение АД, сердцебиение, ослабление сократимости миокарда, ортостатическая гипотензия, проявления ангиоспазма (похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), васкулит, боль в груди.

ЦНС: головокружение, снижение способности к концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, повышенная утомляемость, головная боль, слабость, «кошмарные» сновидения, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, парестезии в конечностях (у больных с «перемежающейся» хромотой и синдромом Рейно), мышечная слабость, судороги.

ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, понос, боль в животе, запор или диарея, изменение вкуса.

Дыхательная система: диспноэ, бронхоспазм, апноэ, заложенность носа.

Гематологические реакции: тромбоцитарная пурпура, анемия (апластическая), тромбоз.

Эндокринная система: снижение потенции, снижение либидо, гипергликемия (у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Кожные реакции: крапивница, дерматиты, кожный зуд, фоточувствительность, усиление потоотделения, гиперемия кожи, обострение течения псориаза, обратимая алопеция.

Органы чувств: нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия. Лабораторные показатели: агранулоцитоз, лейкопения, повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния).

Прочие: боль в спине, артрапгия, синдром «отмены» (тахикардия, учащение приступов стенокардии, повышение АД и т.д.).

Не было.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 нед. и более.

каптоприл

ЦНС: утомляемость, головокружение, головная боль, угнетение ЦНС, сонливость, спутанность сознания, депрессия, атаксия, судороги, ощущение онемения или покалывания в конечностях, нарушения зрения и / или обоняния.

ССС и крови (кроветворение, гемостаз): гипотензия, в т.ч. ортостатическая, стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение ритма сердца (предсердная тахи- или брадикардия, мерцательная аритмия), сердцебиение, острое нарушение мозгового кровообращения, периферические отеки, лимфаденопатия, анемия, боль в грудной клетке, тромбоэмболия легочной артерии, нейтропения, агранулоцитоз (0,2% - у больных с нарушением функции почек, 3,7% - на фоне коллагенозов), тромбоцитопения, эозинофилия.

ДС: бронхоспазм, одышка, интерстициальный пневмонит, бронхит, непродуктивный сухой кашель.

ЖКТ: анорексия, нарушение вкуса, стоматит, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта и желудка, ксеростомия, глоссит, затруднение глотания, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, запор или диарея, панкреатит, поражение печени (холестаз, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярный некроз).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функций почек, олигурия, протеинурия, импотенция.

Со стороны кожных покровов: покраснение кожи лица, сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, опоясывающий лишай, алопеция, фотодерматит.

Аллергические реакции: синдром Стивенса - Джонсона, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок и др.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, сепсис, артралгия, гиперкалиемия, гинекомастия, сывороточная болезнь, повышение содержания в крови печеночных ферментов, азота мочевины, ацидоз, положительная реакция при проведении теста на антитела к ядерному антигену.

Не было.

Выраженность побочных действий зависит от длительности лечения, поэтому для профилактики осложнений необходимо корректировать сроки лечения.

гипотиазид

Гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость во рту, жажда, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому. Гипонатриемия: спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, усталость, возбудимость, мышечные судороги. Метаболические явления: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры. Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться уровни липидов в сыворотке крови. ЖКТ: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия. ССС: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит. ЦНС и органов чувств: головокружение, расплывчатое зрение (временно), головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Реакции повышенной чувствительности: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока. Прочие явления: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

Не было.

С целью предупреждения гипокалиемии и гипомагниемии рекомендуется придерживаться диеты, обогащенной солями калия и магния. Терапия Гипотиазидом предполагает систематическое контролирование содержания калия в плазме крови, мочевины, глюкозы, креатинина и липидов.

Лекарственные средства

А

Б

В

Г

Нитроглицерин (А)

+

+

+

Атенолол (Б)

+

+

+

Каптоприл (В)

+

+

+

Гипотиазид (Г)

+

+

+