Ожирение и аминокислоты с разветвленной углеродной цепью

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ожирение и аминокислоты с разветвленной углеродной цепью

Аминокислоты плазмы отражают баланс оборота белка (биосинтез и распад белка), абсорбцию аминокислот пищи, особенности метаболизма индивидуальных аминокислот. Ожирение может оказывать влияние на все эти процессы. При повышенном потреблении пищи и/или снижении белкового синтеза (особенно в мышцах) в плазме могут повышаться концентрации многих аминокислот, включая АРУЦ. При голодании распад белка в специфических тканях также может уменьшаться, что приводит к снижении пула аминокислот плазмы. Это может быть отражением и катаболизма (окисления) некоторых аминокислот, более активно протекающем при голодании у животных с ожирением. Снижение уровней глюконеогенных аминокислот при голодании может быть и следствием повышенной скорости глюконеогенеза.

При ожирении иногда наблюдается увеличение концентрации аланина в плазме, тогда как уровень глицина падает, хотя увеличение циркулирующего аланина обычно связывают с активацией катаболизма, поскольку аланин является важным переносчиком азота аминокислот из мышц в печень и может образовываться в результате гликолиза и последующего трансаминирования.

Таким образом, аминокислоты плазмы отражают баланс оборота белка (синтез и распад белка), абсорбцию аминокислот пищи, метаболизм индивидуальных аминокислот. Ожирение может влиять на все эти процессы. В сытом состоянии, повышенное потреблении пищи, и/или снижении белкового синтеза (особенно в мышцах, см выше) может вносить вклад в повышение содержания аминокислот, включая АРУЦ, в плазме. При голодании распад белка в специфических тканях может уменьшаться, приводя к снижению пула аминокислот в плазме. Это может быть отражением и окисления некоторых аминокислот, более активном у животных с ожирением при голодании. Исследования на животных с ожирением показали, что скорость высвобождения аминокислот у самок с ожирением ниже, чем в контрольной группе. Более низкие уровни глюконеогенных аминокислот при голодании могут быть следствием повышенной скорости глюконеогенеза при голодании. Повышение АРУЦ при ожирении у человека было показано еще в 1960-х гг. Эти работы вызывали интерес, вследствие важнейшей роли АРУЦ как регуляторов насыщения, концентрации глюкозы, а также лептина, сигнальной молекулы, контролирующей развитие жировой ткани и массу тела. Как уже указывалось ранее, АРУЦ являются важными нутриентами, влияющими на секрецию инсулина в-клетками и воздействующими на сигнальный каскад с участием mTOR в большинстве тканей. Кроме того, через центральные и периферические механизмы они модулируют метаболизм глюкозы. При ожирении часто обнаруживают увеличение концентрации АРУЦ в плазме. Повышение содержания АРУЦ и их метаболитов считают “метаболическим маркером” ожирения, инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы.

Полагают, что гипераминоацидемия, в противоположность гипергликемии, поддерживает инсулинорезистентность и, следовательно, способствует гиперинсулинемии при ожирении. Полагают, что гипераминоацидемия инсулин - независимо повышает активность сигнального каскада mTOR и непосредственно влияет на синтез белка в мышцах, повышая инсулинорезистентность. Важность взаимосвязи между повышением содержания АРУЦ и развитием ожирения подтверждается и анализом аминокислотного спектра. Показано, что повышение концентраций АРУЦ, тирозина и фенилаланина имеют прогностическое значение при диабете 2 типа.

Казалось бы, уровень АРУЦ может повышаться просто потому, что лица с ожирением потребляют больше пищи, однако, при ожирении повышенный уровень АРУЦ сохраняется и после ночного голодания. Еще одним объяснением может быть то, что повышение АРУЦ при ожирении - результат повышенного катаболизма белка, как следствие инсулинорезистентности. Действительно, Jensen and Haymond показали, что протеолиз при ожирении повышен и это является следствием нарушенного антипротеолитического действия инсулина. Однако нельзя исключить и снижение интенсивности катаболизма АРУЦ. Метаболизм АРУЦ тщательно регулируется изменениями клеточных концентраций этих аминокислот и как следствие, колебаниями состава пищевого рациона. Исследования на трансгенных мышах с разрушенной митохондриальной аминотрансферазой разветвленных аминокислот (BCATm) или киназой дегидрогеназы разветвленных кетокислот (BCKDН) подтвердили гипотезу о том, что дисрегуляция метаболизма АРУЦ - результат продолжительных изменений концентраций АРУЦ в плазме. Более того, в других метаболических ситуациях, когда повышены концентрации АРУЦ, как это имеет место при голодании или недостаточности белка, метаболизм АРУЦ и протеолиз могут вносить различный вклад в гомеостаз АРУЦ.

Возможно, причиной повышения АРУЦ при ожирении является нарушение удаления АРУЦ. В подтверждение этого предположения показано, что мРНК для ферментов метаболизма АРУЦ в жировой ткани экспрессированы у мутантных или трансгенных животных с фенотипом ожирения. АРУЦ обладают уникальными эффектами при ожирении. АРУЦ и особенно лейцин, повышают секрецию лептина, снижают потребление пищи и массу тела, а также улучшают потребление глюкозы и, в целом, гомеостаз глюкозы в организме. Однако, тем не менее, грызуны с ожирением (мыши ob/ob и крысы fa/fa Zucker) имеют повышенные уровни в плазме АРУЦ. Связанное с ожирением повышение АРУЦ и их метаболитов наблюдали в плазме, тканях и суточной моче крыс линии Zucker. В то время как АРУЦ повышались в плазме и мышце, степень повышения разветвленных кетокислот была выше, указывая на то, что скорее кетокислоты, а не аминоацидемия разветвленных аминокислот может быть более чувствительным метаболическим сигналом при ожирении.

Постулировано, что АРУЦ могут быть фактором, обеспечивающим некоторые благоприятные эффекты высокобелковых рационов. В частности, АРУЦ улучшают потребление мышцей глюкозы, общий метаболизм глюкозы в организме и ее окисление. Потенциальную связь между повышением содержания АРУЦ при ожирении и метаболизмом АРУЦ изучали, сравнивая воздействие ожирения и пищевого статуса на изменения содержания АРУЦ и количеством или степенью фосфорилирования первых двух ферментов метаболизма АРУЦ в ключевых тканях метаболизирующих АРУЦ (печень, скелетные мышцы), а также в жировой ткани, где присутствуют BCATm и BCKDН. Показано, что среди тканеспецифических изменений со стороны ферментов, катаболизирующих АРУЦ, снижение в печени и жировой ткани субъединицы E1б BCKDH, чего не наблюдается, например, в мышечной ткани и что, вероятно, вносит вклад в повышение в плазме содержания АРУЦ при ожирении. В отдельных сериях экспериментов, исследователи использовали мышей с разрушенным геном, кодирующим изофермент BCAT2.

Доказано, что существует взаимосвязь между повышением в плазме АРУЦ и ожирением/диабетом 2 типа. Полагают, что повышенное содержание АРУЦ способствует гиперактивации киназы mTOR/p70S6, которая увеличивает фосфорилирование сериновых остатков субстрата инсулинового рецептора-1, ингибируя, таким образом, фосфатидилинозитолкиназу. Торможение активности фермента ведет к нарушению сигнального механизма с участием инсулина и способствует развитию инсулинорезистентности.

Повышение в плазме АРУЦ у мышей ob/ob и при ожирении у мышей, индуцированном содержанием на высокожировом рационе, а также у генетически модифицированной линии крыс Zucker, сопровождалось снижением активности и/или количества ферментов, участвующих в начальных этапах катаболизма АРУЦ в исследуемых тканях, включая печень и жировую ткань. Концентрации АРУЦ также резко снижались в ситуации летального исхода у пациентов с ожирением после хирургической коррекции веса. Эти изменения были сравнимы с уменьшением АРУЦ в плазме, наблюдаемыми при лечебном голодании. Голодание сопровождается повышением концентрации BCATm и E1-б субъединицы BCKDН в висцеральной и подкожной жировой тканях. Наконец, связанные с ожирением колебания уровней АРУЦ у животных, имели тенденцию к нормализации после ночного голодания. В некоторых случаях эти изменения могли отражаться на изменениях активности BCATm и/или BCKD в жировой ткани. Следовательно, можно предположить, что изменения массы жировой ткани и ее вклад в метаболизм АРУЦ в организме также могут вносить вклад в повышение концентраций АРУЦ при ожирении.

При различных способах моделирования ожирения показано, что снижена экспрессия мРНК ферментов жировой ткани, участвующих в метаболизме АРУЦ. Можно предположить, что снижение активности ферментов, катаболизирующих АРУЦ, может тормозить метаболизм АРУЦ в жировой ткани. Падение активности BCATm и компонента E1б BCKDН может приводить к транзиторному локальному увеличению концентраций АРУЦ, которые, в свою очередь, могут действовать как нутриентный сигнал для активации сигнального комплекса mTOR и биосинтеза белка. Гиперфосфорилирование BCKDН может быть результатом как локального увеличения АРУЦ в жировой ткани, так и гиперинсулинемии, имеющей место при ожирении, например, у мышей ob/ob.

Повышение в плазме концентрации АРУЦ ассоциируется с улучшением толерантности к глюкозе и резистентностью к рацион-индуцированному ожирению у этих животных. Авторы предположили, что повышенные синтез белка и распад аминокислот должны непосредственно повышать выработку энергии у мышей при отсутствии периферического метаболизма АРУЦ. Следовательно, увеличение уровня АРУЦ у животных с ожирением может носить компенсаторный характер. Действительно, существуют противоречивые данные об эффектах повышенного потребления лейцина на чувствительность к инсулину. Zhang показал, что повышенное потребление лейцина с пищей улучшает в организме метаболизм глюкозы при потреблении высокожирового рациона. С другой стороны, имеются данные, что депривация лейцина повышает чувствительность к инсулину в организме. Депривация лейцина улучшала чувствительность к инсулину клеток печени, активируя общую не-ингибируемую киназу GCN2, снижала активность сигнального каскада mTOR/S6K1 и активировала AMP-aктивируемую протеинкиназу. Депривация лейцина улучшала чувствительность к инсулину и в условиях инсулинорезистентности.

При голодании концентрации большинства аминокислот в плазме ob/ob мышей снижаются, в отличие от «дикого» вида мышей. У мышей ob/ob отмечены также изменения уровней аминокислот, участвующих в формировании цикла мочевины. Aргинин, единственная аминокислота, уровень которой снижен у мышей ob/ob в сытом состоянии, еще больше снижается при голодании. В свою очередь, уровень орнитина в плазме у этих животных повышен как в сытом, так и в голодном состояниях. Особенности содержания данных аминокислот указывают на изменение интенсивности синтеза мочевины в печени, а именно, на блок цитозольных реакций (повышенные уровни орнитина, цитруллина) и/или существующий дефицит аргинина из-за повышенного его метаболизма, что может быть следствием более активного синтеза оксида азота. Постоянно сниженная биодоступность аргинина может оказывать влияние на состояние сосудов у мышей ob/ob.

Гипераминоацидемия и повышение в плазме концентрации лейцина способствуют повышению активности mTOR и активации протеинкиназы С. Эти сигнальные механизмы связаны с активацией синтеза белка, наблюдаемого у крыс с ожирением. Повышение размера печени и массы жировой ткани также может быть обусловлено увеличением скорости синтеза белка. Между тем, это повышение биосинтеза белка в скелетной мышце крыс с ожирением противоречит данным, указывающим на снижение или отсутствие изменения мышечной массы при ожирении, т.е., вероятно, наличие компенсаторного распада белка. На повышенный протеолиз указывает повышение в моче 3-мeтилгистидина и оксипролина у крыс с ожирением. 3-Meтилгистидин образуется в скелетных, а также других типах мышц, включая гладкие, так что источником его, так же как и оксипролина может быть увеличение размеров желудочно-кишечного тракта и площади кожных покровов, имеющих место при ожирении. Таким образом, если гипераминоацидемия у тощих животных обычно ассоциируется с повышенным синтезом белка и снижением распада белка, то, напротив, гипераминоацидемия у крыс с ожирением свидетельствует как увеличение синтеза белка, так и его распада. Физиологические механизмы, которые снижают деградацию белка у тощих животных в ответ на повышение содержания разветвленных аминокислот не действуют, и преобладает катаболическая регуляция.

Данные о том, что у крыс с ожирением Zucker одновременно увеличивается скорость двух противоположных и энергопотребляющих процессов, синтез белка и распад белка, указывает на наличие футильного цикла для аминокислот, подобно тому, как это имеет место быть у животных с ожирением в отношении глюкозы, пирувата и триглицеридов. Активированные футильные циклы должны способствовать бесполезной трате энергии, но не ожирению.

Доказано, что именно нарушение катаболитической направленности метаболизма вносит вклад в увеличение уровня АРУЦ при ожирении. Показано повышение экскреции метаболитов АРУЦ с мочой у крыс линии Zucker, что согласуется с повышенным в целом катаболизмом АРУЦ. В частности, у крыс с ожирением повышено содержание в моче 3-OH-изовалерилкарнитина. Повышение в моче этого метаболита свидетельствует о недостаточности 3-метилкротонил-CoA карбоксилазы. Показано, что при ожирении и инсулинорезистентности наблюдается down-регуляция экспрессии генов метаболического пути АРУЦ в печени и жировой ткани. При ожирении повышается экскреция ацилкарнитинов и 3-гидроксиацилкарнитинов, что может указывать на неполное в-oкисление. Последнее может быть результатом повышенной доступности для тканей свободных жирных кислот на фоне инсулинорезистентности у крыс с ожирением. Так, изобутирилкарнитин (метаболит изолейцина) повышается на 874% при ожирении, более чем какой либо другой метаболит, включая сами АРУЦ. Примерно в 8 раз повышается содержание C4-OH ацилкарнитина. Вероятно, он образуется из 2-гидроксибутирата, концентрация которого зависит от степени инсулинорезистентности и толерантности к глюкозе. Гидроксипролин, метаболит, образующийся при распаде коллагена, также существенно повышается при ожирении. Возможно, это отражает процессы ремоделирования матрикса жировой ткани при ожирении. Включение в рацион свободных кетогенных незаменимых аминокислот улучшает толерантность к глюкозе, снижает липогенез и предупреждает стеатоз печени у мышей с ожирением. Показано, что у крыс получавших смесь аминокислот (цистеин, метионин, валин, изолейцин и различные концентрации лейцина) одновременно с раствором, содержащим большие количества глюкозы, улучшается толерантность к глюкозе, по сравнению с животными, которым не вводили аминокислоты.

Показана способность смесей, содержащих АРУЦ уменьшать дисфункцию миокарда у крыс с диабетом и поддерживать функцию почек у старых крыс. При дополнительном введении АРУЦ происходит индукция эндотелиальной синтазы оксида азота и сосудистого эндотелиального ростового фактора в почках, что повышает васкуляризацию и снижает фиброз почек. При введении старым крысам и других незаменимых аминокислот наблюдали улучшение васкуляризации, повышение отложения коллагена и стимуляцию пролиферации фибробластов.

Введение АРУЦ эффективно уменьшало инсулинорезистентность у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, и оказывало положительный эффект у пациентов с циррозом печени. Таким образом, изменения активности АРУЦ-метаболизирующих ферментов, согласуются с наблюдаемыми при ожирении изменениями концентраций АРУЦ в плазме в сытом и голодном состоянии. Концентрации АРУЦ при ожирении увеличены независимо от уровня глюкозы. Интересно, что уникальные изменения концентраций аргинина, орнитина и больших нейтральных аминокислот, включая АРУЦ, обнаружены у мышей ob/ob. В то время как активность других ферментов в скелетной мышце не изменяется, экспрессия киназы BCKDН при ожирении увеличивается. Повышаются активности других ферментов, нарабатывающих ацилкарнитины, что может влиять на окисление жирных кислот и способствовать истощению пула свободного КоАSH в клетках печени и жировой ткани. Можно предположить, что жировая ткань может вносить более важный вклад в метаболизм АРУЦ в организме, чем считалось ранее.

катаболизм аминокислота плазма белок

Размещено на Allbest.ru