Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Контроль качества лекарственных форм асептическоо производства

Контроль качества лекарственных форм асептическоо производства

Характеристика лекарственных форм асептического изготовления. Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм для инъекций в условиях промышленного производства. Требования к контролю качества фармацевтического препарата.

Рубрика Медицина
Вид курсовая работа
Язык русский
Дата добавления 03.01.2016
Размер файла 729,5 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Размещено на http://allbest.ru

ВВЕДЕНИЕ

асептический лекарственный инъекционный препарат

Развитие фармацевтической науки и практики выдвинуло на первый план вопрос микробной чистоты лекарственных средств. Это связано с тем, что микробная загрязненность несет опасность инфицирования больных и опасность изменения самих лекарственных средств, вплоть до появления их токсических средств. Имеется целый ряд лекарственных форм, которые требуют асептических условий приготовления:

· инъекционные лекарственные формы, т.к. способ их введения связан с нарушением защитных барьеров организма;

· глазные лекарственные формы, т.к. слизистая оболочка глаза имеет повышенную чувствительность к микроорганизмам;

· лекарственные формы для лечения ожогов и открытых ран - из-за чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам;

· лекарственные формы для новорожденных - из-за низкой сопротивляемости детского организма к инфицированию;

· лекарственные формы с антибиотиками, что связано с возможной потерей их активности в присутствии микроорганизмов. [3]

Обширную группу лекарственных форм асептического изготовления представляют инъекционные лекарственные формы. О них пойдет речь в данной курсовой работе.

Несоблюдение асептических условий при производстве данных лекарственных форм может повлечь за собой опасные последствия при потреблении некачественных лекарственных препаратов. Это объясняет необходимость проведения на стадиях производства контроля качества лекарственных форм асептического изготовления.

Цель курсовой работы: рассмотреть постадийный контроль качества лекарственных форм асептического изготовления.

Задачи курсовой работы:

· ознакомиться с понятием «асептика», рассмотреть возможные источники загрязнения лекарственных форм;

· ознакомиться с организацией асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства;

· кратко рассмотреть стадии производства инъекционных лекарственных форм;

· установить, какие операции по контролю качества производятся на стадиях производства инъекционных лекарственных форм.

1. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АСЕПТИЧЕСКОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ

1.1 Понятие «асептика». Возможные источники загрязнения лекарственных форм

Одним из условий производства качественной стерильной продукции является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название «Good manufacturing practices» (GMP) - «Надлежащая производственная практика».

Надлежащая производственная практика - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистого воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии. [11]

Асептика применительно к технологии лекарств - это определенные условия работы, позволяющие в максимальной степени предохранить лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов. Асептические условия необходимы при изготовлении термолабильных препаратов, а также малоустойчивых систем - эмульсий, взвесей, коллоидных растворов, т.е. препаратов, не подвергаемых стерилизации.

Однако не меньшую роль играют соблюдение правил асептики при приготовлении лекарственных препаратов выдерживающих термическую стерилизацию, т.к. этот метод стерилизации не освобождает продукт от погибших микроорганизмов и их токсинов, что может привести к пирогенной реакции при инъекции такого препарата. [8]

Основными источниками загрязнения лекарственных препаратов являются:

помещения

технологическое оборудование

воздух

обслуживающий персонал

вспомогательный материал

посуда

лекарственные и вспомогательные вещества, растворители. [6]

1.2 Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства

Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в "чистых" помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадии технологического процесса класс чистоты строго регламентируется. Например, в помещениях 1 класса чистоты осуществляют технологические операции, требующие минимального риска контаминации (изготовление и смешивание растворов в условиях асептики).

В помещениях 2 класса чистоты осуществляют изготовление и фильтрование растворов, мойку ампул и флаконов, их сушку и стерилизацию.

В помещениях 3 класса чистоты осуществляют мойку и стерилизацию тары и вспомогательных материалов.

В помещениях 4 класса чистоты осуществляют мойку дрота, выделку ампул и т.п.[11]

Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования. Эти помещения должны быть: без деревянных поверхностей; стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закругленной формы; подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметизированы; между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства; вход персонала в «чистые» помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы.

Требования к оборудованию:

· его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии металла;

· доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

· оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;

· должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий: влажная уборка, дезинфекция, УФ-облучение.

Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют воздушные фильтры и УФ-облучатели. Последние представляют собой газоразрядные лампы низкого давления, излучающие УФ лучи с длиной волны 254 нм, соответствующей области наибольшего бактерицидного действия лучистой энергии.

Следующий источник загрязнения лекарственных средств - персонал. ГОСТ Р 52249-2009 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также обязанности персонала «чистых» помещений, например:

· ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;

· не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;

· не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;

· избегать разговоров на посторонние темы и т.д. [2]

Для инъекционных лекарственных средств материалами первичной упаковки являются ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки. Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции, а также методы контроля качества мойки и дезинфекции.

Для производства стерильных лекарственных средств чаще всего используется вода для инъекций. Оборудование для получения воды для инъекций должно монтироваться и эксплуатироваться по определенным правилам. Условия получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов, что достигается с помощью постоянной циркуляции воды при температуре не ниже 80 °С. [6]

1.3 Лекарственные формы для инъекций. Их характеристика. Требования к ним

Инъекционные лекарственные формы - это группа лекарственных форм, вводимых в организм с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек с помощью полой иглы и шприца или безыгольным способом под высоким давлением. Согласно ГФ XI к ним относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относят к инфузионным.

Инъекционное введение лекарственных веществ широко используется во всем мире. Это связано со следующими положительными сторонами;

быстрота действия;

точность дозирования, т.к. лекарственные вещества не разрушаются в желудочно-кишечном тракте;

возможность введения лекарственных препаратов больному в бессознательном состоянии;

введение лекарственных препаратов, для которых другие способы невозможны, как, например, для препаратов инсулина;

возможность локализации действия лекарственных веществ, что важно при внутримышечных инъекциях;

возможность устранения ощущений, связанных с неприятным вкусом и запахом лекарственных веществ.

В то же время у инъекционного способа введения есть отрицательные стороны:

*опасность инфицирования, т.к. лекарственные вещества вводятся, минуя защитные барьеры организма;

опасность эмболии, т.е. закупорки сосудов вследствие попадания в них твердых частиц или пузырьков воздуха;

возможность физиологических нарушений (сдвига осмотического давления рН), которые болезненно воспринимаются организмом;

необходимость в квалифицированном медицинском персонале. [5]

Растворителями для инъекционных растворов являются вода для инъекций и неводные растворители.

Согласно ФС 42-2620-97 вода для инъекций должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной (ФС 42-2619-97), и быть апирогенной.

Апирогенность - это отсутствие пирогенных веществ, которые вызывают лихорадочное состояние организма при внутрисосудистом введении.

Неводные растворители применяют с целью:

получения растворов из веществ, нерастворимых в воде;

получения растворов пролонгированного действия;

получения растворов с длительным сроком хранения, например, из гидролизующихся веществ.

Требования к неводным растворителям предъявляют следующие:

• нетоксичность;

• отсутствие местного раздражающего действия;

• химическая совместимость с лекарственными и вспомогательными веществами;

• устойчивость при термической стерилизации;

• низкая вязкость.

Используют и комплексные растворители. В их состав входят этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400, бензиновый спирт и др.

Необходимо также отметить, что при изготовлении инъекционных растворов используют вспомогательные вещества: стабилизаторы, консерванты, солюбилизаторы (вещества, повышающие растворимость). [8]

1.4 Изготовление в промышленных условиях растворов для инъекций

Производство инъекционных лекарственных форм стало возможным при появлении трех условий: изобретении шприца, организации асептических условий работы и использования ампулы как вместилища определенной дозы стерильного раствора.

Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией.

Стекло для ампул используют разных марок:

НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов);

НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида);

СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ;

АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры).

Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.

Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

• прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в растворе;

• бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе стерилизации и хранения;

• легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой температуре;

• термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую стерилизацию и перепад температур;

• химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и другие компоненты раствора в ампуле;

• механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки в процессе производства, транспортировки и хранения;

• достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы. [3]

1.5 Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах

Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:

I) Изготовление ампул:

1. изготовление ампульного стеклодрота;

2. калибровка ампульного стеклодрота;

3. мойка и сушка ампульного стеклодрота;

4. изготовление ампул.

II) Подготовка ампул к наполнению:

1. резка капилляров ампул;

2. отжиг;

3. мойка ампул;

4. сушка и стерилизация ампул;

5. оценка качества ампул.

III) Ампулирование:

1. наполнение ампул раствором;

2. запайка ампул;

3. стерилизация;

4. контроль качества после стерилизации;

5. маркировка, упаковка готовой продукции;

6. регенерация отбракованных ампул. [7]

I) Изготовление ампул:

1) изготовление ампульного стеклодрота: дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных линиях АТ 2-8-50 фирмы Тунгсрам (Венгрия) путем вытягивания, установленных на стекловаренных печах. Длина трубок должна составлять 1500±50 мм, наружный диаметр от 8,0 до 27,00 мм, что регулируется изменением количества стекломассы на формовочные устройства, изменением величины давления воздуха и скорости вытягивания.

Основными требованиями, предъявляемыми к стеклодроту, являются: отсутствие различных включений, чистота наружной и внутренней поверхностей, стандартность по размеру; трубки должны быть цилиндрическими и прямолинейными.

Пороки стеклянных трубок, в основном, определяются качеством стекломассы. Стекло, которое получают в промышленных печах, всегда имеет те или иные включения, которые можно разделить на три вида: газовые, стекловидные и кристаллические.

Газовые включения характеризуются наличием в стекле различных газов, которые могут быть в виде пузырьков (видимые включения) и растворенными в стекломассе (невидимые включения). Размеры видимых невооруженным глазом пузырьков колеблются от десятых долей до нескольких миллиметров. Мельчайшие пузырьки называются «мошкой». В пузырьках могут содержаться различные газы или их смеси: О2, СО, СО2 и др. В стекле иногда образуются сильно вытянутые пузырьки, которые называются полыми капиллярами. Причинами газовых включений могут быть: неполное удаление газообразных продуктов разложения элементов шихты при ее варке, попадание воздуха в стекломассу и др. Такие компоненты стекломассы, как карбонаты, сульфаты, нитраты вызывают обменные и другие реакции с выделением газов, которые остаются внутри стекломассы.

К мерам предупреждения возникновения пузырьков газа относятся: правильный подбор материалов, использование оптимального количества стеклобоя, соблюдение технологического режима варки стекломассы.

Кристаллические включения (камни) являются главным пороком стекломассы. Они понижают механическую прочность и термическую устойчивость изделия из стекла, ухудшают его внешний вид. Размер их колеблется в пределах нескольких миллиметров. Под действием высокой температуры они могут расплавляться, образуя стекловидные капли. [11]

2) калибровка стеклодрота: для ампул одной партии (серия) необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, чтобы все ампулы изготовляемой серии имели один объем. С этой целью их калибруют, т. е. сортируют по внешнему диаметру. От точности калибровки дротов зависят стандартность изготовляемых из них ампул и в равной степени механизация и автоматизация ампульного производства.

Калибровку стеклодрота проводят на машине Н. А. Филипина. Схематично машина изображена на рис. 1 (Приложение). Стеклянные трубки 8 по направляющим 1 скатываются до упора 6, откуда при помощи захватов 5 ступенчато подаются на калибры 3. Если диаметр трубки больше отверстия калибра, то при следующем такте трубка поднимается захватами вверх на следующий калибр и т. д. Захваты укреплены на общей планке 4, совершающей при помощи привода 7 движение по «восьмерке» в направлении расположения калибров, что обеспечивает перенос стеклянной трубки с одного калибра на другой. Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель 2, откуда поступают на мойку. Стеклодрот калибруют по диаметру с интервалом 0,3-0,5 мм в двух точках на расстоянии 700 мм. [8]

3) Мойка и сушка стеклодрота: после калибровки дрот поступает на мойку. В основном дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.

4) Изготовление ампул: ампула формуется на специальном автомате «Амбег». Производительность автоматов, формующих ампулы, колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час. На отечественных заводах фармацевтической промышленности широко применяются автоматы ИО-8 «Тунгсрам» (Венгрия). Внутри станины - основания автомата расположен привод непрерывно вращающейся карусели, несущей на себе 16 пар вертикальных верхних и нижних шпинделей (патронов). На верхней плите карусели установлены накопительные барабаны для автоматической загрузки трубками верхних шпинделей, внутри карусели закреплены неподвижные горелки. Карусель охватывает совершающее качательное движение вокруг ее оси кольцо, на котором расположены направленные внутрь подвижные горелки. Кольцо несет на себе также приспособления для формирования пережима капилляра ампул и другой необходимый инструмент. В центральной зоне карусели смонтирована труба для отсоса и отвода горячих газов, образующихся при работе автомата. В нижней его части у места выхода готовых ампул могут быль расположены приспособления для резки, сортировки и набора в кассеты готовых ампул. На рис. 2 (Приложение) представлена схема получения ампул на автоматах этого типа.

Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций:

I. трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте;

II. к трубке подходят оттяжная горелка с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки;

III. После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы;

IV и V. Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя (запаивая) донышко последующей ампулы;

VI. При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрываются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в накопительный лоток. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется.

Недостатком данного способа является образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы. Для решения этой проблемы на Московском химико-фармацевтическом заводе №1 было предложено наносить на капилляр ампулы кольцевую риску (надрез) с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков. [11]

II) Подготовка ампул к наполнению:

1) резка капилляров ампул: процесс вскрытия ампул состоит из двух операций: нанесения режущим инструментом риски на наружной поверхности капилляра и облома его по месту надреза. Надрез производится при помощи алмазных либо карборундовых (SiC) дисков или брусков. Для резки капилляров применяют автоматы, один из которых, предложенный П. И. Резепиным, изображен на рис. 3 (Приложение). Он работает следующим образом. Кассету с ампулами вставляют в бункер 1. Ампулы поступают в отверстие вращающего наборного барабана 2, который подводит каждую ампулу к бруску для подрезки капилляров 3. В этот момент вращающийся в обратном направлении барабана зубчатый резиновый диск 4 придает ампуле вращательное движение и брусок наносит на капилляр ровный штрих. После этого капилляр обламывается обламывателем 5 и вскрытая ампула по лотку 6 поступает в приемник. За 8 ч автомат обрезает до 100 000 мелкоемных ампул. [8]

2) отжиг: изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стекле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом при резком охлаждении напряжения в стремящемся сократиться внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.

Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом. Устройство туннельной печи Мариупольского завода технологического оборудования изображено на рис. 4 (Приложение). Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера.

В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560-580°С с выдержкой при этой температуре около 10 минут. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200°С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 минут. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60°С за 5 минут, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.

Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют смотровые окна для наблюдения за работой горелок. [11]

3) Мойка - очень ответственная операция, которая наряду с фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах. Эта стадия складывается из наружной и внутренней мойки. Для наружной мойки кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют горячей (50-60 °С) водопроводной водой.

Способов внутренней промывки известно:

· шприцевой способ: для промывки крупноемких ампул не потерял своего значения шприцевои аппарат, предложенный И. Г. Кутателадзе, в котором ампулы надевают на полые иглы. Через эти иглы последовательно пропускают под давлением горячую, затем дистиллированную воду и под конец пар.

· вакуумный способ. На рис. 5 (Приложение) показаны конструкции Б. П. Костырева и Е. И. Костиной. На кювету 1 помещают кассету 7. Затем закрывают крышку 4 и из герметически закрытого аппарата отсасывают воздух. При этом кювета заполняется требуемым количеством дистиллированной воды и одновременно в аппарате и ампулах создается разрежение. После достижения необходимой глубины вакуума (500- 600 мм рт. ст.), определяемой по манометру, открывают воздушный кран 3 с фильтром для воздуха, и в аппарат под атмосферным давлением поступает воздух. При этом вода быстро наполняет ампулы. Затем кассету с заполненными водой ампулами вынимают из аппарата и переносят в другой аппарат с пустой кюветой, из которого отсасывают воздух. В результате разрежения вода вытекает из ампул. Эти операции (наполнения и опорожнения ампул) проводят несколько раз.

В настоящее время в ампульных цехах применяются полуавтоматы с программой управления процесса мойки во времени. Один из таких полуавтоматов, предложенный М. А. Селецким, изображен на рис. 6 (Приложение). Работа полуавтомата протекает следующим образом. В резервуар 1 устанавливают кассету с ампулами капиллярами вниз. Включают электропневматический прибор 5, который начинает давать импульсы. Первый импульс подается к устройству для автоматического привода крышки 11; крышка закрывается, обеспечивая герметичность резервуара. Через некоторое время подается пневматический импульс на пневматический клапан 6, подводящий вакуум в резервуар через ограничитель вакуума 17, который настраивается на определенное проходное отверстие, обеспечивающее требуемый вакуум. Под действием вакуума сливной клапан 14 закрывается и из резервуара и ампул удаляется загрязненный механическими примесями воздух. Затем автоматически открывается клапан 7, подводящий горячую воду в аппарат через фильтр 2. При открытом пневматическом клапане 6 происходит заполнение аппарата водой. По истечении определенного времени клапаны 6 и 7 автоматически закрываются; одновременно срабатывает воздушный клапан 10 и происходит мгновенное падение вакуума до атмосферного давления. Под действием этого перепада давления вода впрыскивается ,в ампулы, и в результате турбулентного движения жидкости они промываются. Через некоторое время воздушный клапан 10 автоматически закрывается. Одновременно срабатывает трехходовой пневматический клапан 9, перекрывая доступ атмосферного воздуха и открывая линию вакуума в резервуар 3.

Под действием вакуума закрывается обратный клапан 4, открывается сливной клапан 14 и происходит интенсивное удаление воды из резервуара и ампул в отсосную емкость 3. Затем трехходовой пневматический клапан 9 прекращает доступ вакуума и соединяет резервуар 3 с атмосферой. Под действием столба воды открывается обратный клапан 4 и происходит слив отработанной воды. Одновременно начинается второй цикл промывки ампул. Таких циклов семь: шесть раз водой температуры 70-80 °С и один раз дистиллированной водой (через клапан 8).

После окончания всех циклов электропневматический прибор дает импульс в приспособление для автоматического привода крышки. Под действием сжатого воздуха на поршень крышка аппарата открывается.

Одновременно включается световой сигнал, свидетельствующий об окончании мойки.

· вибрационный способ: ампулы с водой устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединенную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в жидкость. Затем ампулы подвергают вибрации, в результате чего взвешенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и покидают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятствующий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом объем жидкости в ампулах остается неизменным. Вибраторы применяют с частотой 50-100 Гц и амплитудой до 1 см. Совмещение вибрации ампул с моментом удаления из них воды при промывке в вакуум-аппарате позволяет в 2 раза сократить число циклов.

· термический способ (предложен В. Я. Тихомировой и Ф. А. Коневы): сущность его заключается в следующем. Ампулы, заполненные дистиллированной водой, помещают капиллярами вниз в зону нагрева, температура которой превышает температуру кипения воды. При этом тепловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвенктивные токи, движение жидкости усиливается и становится интенсивным при кипении. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с жидкостью удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного давления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул зависит в основном от двух факторов - исходной температуры воды и температуры в зоне нагрева. При температуре исходной воды 60-80 °С и при температуре в зоне нагрева 300-400 °С скорость разовой промывки не превышает 5 мин.

· ультразвуковой способ (Г. Г. Столяров, Ф. А. Конев). Ампулы в кассетах заполняют дистиллированной водой вакуумным путем и устанавливают капиллярами вниз над магнитострикционными преобразователями, вмонтированными в дно вакуум-моечного полуавтомата. Расстояние капилляров, погруженных в воду, от излучателей 10 мм. Оптимальные параметры: темлература воды 40-60 оС, заполнение ампул на 2/з их объема, двукратное озвучивание (20 и 10 с).

· пароконденсационный способ: воздух в ампуле замещается паром (I стадия), капилляр ампулы погружается в жидкость. В это время пулька ампулы охлаждается, пар конденсируется, в ампуле создается вакуум и она заполняется жидкостью (II стадия). Затем нагревается пулька ампулы. Внутри последней образуется пар, вытесняющий из ампулы жидкость (Ш стадия). Ампула остается заполненной паром и готова к повторению процесса. В данном случае ампула является поверхностным конденсатором, в котором теплообмен между паром и охлаждающим агентом происходит через разделяющую их стенку стекла. [8]

4) сушка и стерилизация: после мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования. Более эффективно для стерилизации ампул применять виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180-300°С, фильтруются и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации. [11]

III) Ампулирование:

1) Наполнение ампул раствором: производится в помещениях класса чистоты А. С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. Наполнение ампул растворами производится тремя способами - вакуумным, пароконденсационным, шприцевым:

· вакуумный способ наполнения: способ аналогичен соответствующему способу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в автоматическом режиме. Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например необходимая глубина разрежения. Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится очищать перед запайкой. К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая производительность (он в два раза более производителен по сравнению со шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров заполняемых ампул.

· шприцевой способ наполнения: сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают. Преимущества шприцевого способа наполнения: проведение операций наполнения и запайки в одном автомате; точность дозирования; капилляры не загрязняются раствором, что особенно важно для вязких жидкостей. Недостатки: малая производительность; более сложное аппаратурное оформление по сравнению с вакуумным способом; жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул.

· пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу. Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику. [8]

2) Запайка ампул: очень ответственная стадия, т. к. некачественная запайка влечет за собой брак продукции. Основные способы запайки: оплавление кончиков капилляров; оттяжка капилляров. При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра. Работа автоматов основана на принципе движения ампул в гнездах вращающегося диска или транспортера, который проходит через газовые горелки. Они нагревают и запаивают капилляры ампул. Недостатки способа: наплыв стекла на конце капилляров, трещины и разгерметизации ампул; необходимость соблюдения требований к размерам ампул; необходимость промывки капилляров ампул перед запайкой, В конструкции автомата предусматривается распылительная форсунка для душирования апирогенной водой. При оттяжке капилляров сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки либо скручивается, либо разрушается.

После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки. [9]

3) Стерилизация: после контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации насыщенным паром под давлением. Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может осуществляться в двух режимах: при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C; при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.

4) После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают. Забракованные ампулы передают на регенерацию. Маркировка - это нанесение надписи на ампулу с указанием названия раствора, его концентрации и объема Упаковка ампул может быть:

· в картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами;

· в картонные коробки с полимерными ячейками - вкладышами для ампул;

· ячейки из полимерной пленки (полихлорвинила), которые сверху закрываются фольгой. Фольга и полимер термосклеиваются.

На упаковку наносится серия и срок годности препарата, а также указывается завод-изготовитель, название препарата, его концентрация, объем, количество ампул, дата изготовления. Есть обозначения: «Стерильно», «Для инъекций». Готовая упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель. [11]

К стадиям и операциям параллельного потока производства относят следующие:

*первая стадия: подготовка растворителей, получение воды для инъекций;

*вторая стадия: подготовка раствора к наполнению, изготовление раствора, фильтрование раствора, контроль качества (до стерилизации).

2. ПОСТАДИЙНЫЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АСЕПТИЧЕСКОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ

2.1 Требования к контролю качества лекарственных форм асептического изготовления

Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т.д.).

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения - проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогенны, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде суспензий дополнительно контролируют размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.

В порошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потерю в массе при высушивании, однородность содержания или однородность массы. [11]

2.2 Постадийный контроль качества инъекционных лекарственных форм

I) На стадии изготовления ампул оценивают качество ампульного стекла по следующим параметрам:

· водостойкость;

· щелочестойкость;

· остаточные напряжения;

· термическая стойкость;

· химическая стойкость;

· светозащитные свойства (для марки СНС-1); [11]

· легкоплавкость;

· бесцветность и прозрачность. [8]

Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140°С. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл свежепрокипяченой воды дистиллированной с исходным значением рН 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре 121°С (0,10-0,11 мПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 М раствором кислоты хлористоводородной в присутствии метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого. Водостойкость стекла Х (мл/г) вычисляют по формуле:

,

где V1- объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл; V2- средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; m - масса стекла, г.

Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10-0,15 дм2 смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3 часов. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 1400°С до постоянной массы и взвешивают. Щелочестойкость стекла Х (мг/дм2) рассчитывают по формуле:

,

где m - масса образца до обработки, мг; m1 - масса образца после воздействия щелочей, мг; S - площадь поверхности образца, дм2.

Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних - силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивления его растяжению. Поэтому ампулы, как и другие стеклянные изделия, более термостойкие при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении. Напряжения, оставшиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными; если напряжения исчезают, то их называют временными. Остаточные напряжения, в основном, и определяют термическую устойчивость ампулы. Напряжения образуются при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева различных участков дрота. Остаточные напряжения определяют с помощью поляризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений с помощью полярископа-поляриметра ПКС-125, ПКС-250 и полярископа ПКС-500. Разность хода лучей Д (нм) вычисляют по формуле:

,

где l - при зеленом светофильтре (540 нм); j - угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, Д1 млн-1, вычисляют по формуле:

,

где l - длина пути луча в напряженном стекле, см.

Не допускается остаточное напряжение содержащее удельную разность хода Д1 более 8 млн-1. Для снятия остаточных напряжений стеклянные изделия подвергают отжигу. [11]

Термическая стойкость. Ампулы заполняют водой очищенной (рН 6,0 +/- 0,2), запаивают и стерилизуют паром под давлением 0,11 МПа и 120 єС 30 минут. Горячие ампулы помещаются в раствор метиленового синего (20 єС). Ампулы вынимают, промывают проточной водой, вытирают досуха. Ампулы считаются термически стойкими, если после испытания 98 % остались целыми. Раствор должен быть бесцветным. [10]

Определение химической стойкости. Химическая стойкость стекла в некоторых случаях может быть определена уже по внешнему его виду. При хранении на стекле появляется пленка влаги, постепенно переводящая силикаты в щелочи. Углекислота воздуха вступает во взаимодействие со щелочами, образуя карбонаты щелочноземельных металлов, выветривающиеся после высыхания водной пленки и оставляющие грязный налет. Таким образом, чистота стеклянных трубок является первым признаком их доброкачественности. Загрязнения говорят о низкой химической стойкости стекла.

Отобранные ампулы тщательно промывают горячей водой, дважды ополаскивают дистиллированной водой, наполняют свежеперегнанной дистиллированной водой (рН 5,0-6,8) до номинальной вместимости и запаивают. Ампулы автоклавируют в течение 30 мин при давлении 2 ата, а затем после их охлаждения определяют при помощи рН-метра сдвиг рН воды, извлеченной из ампул, по отношению к рН исходной дистиллированной воды. Сдвиг рН должен быть не выше 2,9 для ампул, изготовленных из стекла марки АБ-1, не более 1,3 для марки НС-1 и 2,0 для марки НС-2.

Ввиду того что растворы различных лекарственных веществ по-разному агрессивны по отношению к стеклу, лучше испытывать ампулы с теми лекарственными веществами, для которых они предназначены.

Из других известных методов простотой отличается фенолфталеиновый метод (предложен Д. И. Поповым и Б. А. Клячкиной). Ампулы заполняют водным раствором индикатора (1 капля 1% спиртового раствора фенолфталеина на 2 мл воды), запаивают и делят на три части: одну часть ампул стерилизуют 30 мин при 100 °С, другую - 20 мин при 120 °С и третью оставляют для контроля. В ампулах из химически стойкого стекла (НС-1) не наблюдается красного окрашивания даже при автоклавировании. Если это окрашивание появилось после автоклавирования, но отсутствовало после стерилизации при 100 °С, такие ампулы рассматриваются как менее стойкие (НС-2). Окраска в обоих случаях стерилизации говорит о малой химической стойкости ампул (АБ-1); они пригодны для наполнения только масляными растворами. [8]

Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают у ампул, изготовленных из нейтрального светозащитного стекла измерением светопропускания в области спектра от 290 до 450 нм Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, тщательно промывают его, протирают, высушивают и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2. Определяют максимальный процент светопропускания, который должен составлять при толщине стенки ампулы от 0,4 до 0,5 мм 35%; от 0,5 до 0,6 мм - 30%; от 0,6 до 0,7 мм - 27%; от 0,7 до 0,8 мм - 25% и от 0,8 до 0,9 мм - 20%. [1]

Легкоплавкость стекла. Ампульное стекло должно быть достаточно легкоплавким, чтобы шейку ампулы можно было быстро запаять в пламени горелки. Легкоплавкость устанавливают практическим путем, так как нормы еще не разработаны.

Бесцветность и прозрачность стекла. Эти качества стекла дают возможность заменить в инъекционном растворе механические загрязнения (волоски, осколки стекла, обрывки фильтровального материала), а также признаки порчи растворов (помутнение, появление осадка, изменение цвета раствора и т. д.). Применять оранжевые или другого цвета стекла рекомендуется не всегда, ибо в таких ампулах нельзя заметить изменений окраски растворов (адреналина и некоторых других). Кроме того, по литературным данным, применение ампул из желтого стекла в некоторых случаях (растворы натрия аскорбината) является вредным, так как при стерилизации из стекла выделяется остаточное количество железа. В заключение нужно указать, что ампулы с инъекционными растворами сохраняют уложенными в коробки, куда не проникает свет. [8]

1) Оценка качества дрота производится по следующим характеристикам: конусности; разностенности; прямолинейности; овальности; изогнутости; отмываемости загрязнений. [4]

2) На стадии мойки дрота качество мойки дрота проверяют визуально. Стеклодрот не должен содержать продавливающихся стальной иглой капилляров и пузырей, размер их допускается не более 0,25 мм. Н.В. [7]

3) Стадия изготовления ампул: качество ампул во многом зависит от правильной наладки полуавтоматов. Основными дефектами ампул при их формовании являются: хрупкость капилляров, трещины, разностенность, нестандартность по диаметру и длине и др. хрупкие, легко ломающиеся капилляры получаются, когда скорость вращения верхнего и нижнего патронов полуавтомата неодинаковы. При этом наблюдается «скручивание» капилляров в момент формовки ампул. Чаще всего хрупкие капилляры получаются вследствие неравномерности нагрева, что может явиться результатом неисправности горелок, а также разностенности стеклодрота. Последовательность контроля состоит в следующем. На поверхности и в толще стекла ампул не допускаются:

· продавливаемые капилляры;

· непродавливаемые капилляры шириной более 0,15 мм;

· свиль, ощутимая рукой, и свиль, сопровождаемая внутренними напряжениями;

· посечки, сколы;

· инородные включения.

На внутренней и наружной поверхности ампул не должно быть неотмываемых загрязнений и стеклянной пыли. Неотмываемые загрязнения и стеклянную пыль проверяют следующим образом: отобранные ампулы 3 раза промывают дистиллированной водой, нагретой до 65+/-0,5 єС, заполняют фильтрованной через фильтр с порами 0,2 мкм дистиллированной водой комнатной температуры. Ампулы считаются чистыми, если при просмотре невооруженным глазом на фоне черно-белого экрана не обнаруживается наличие механических загрязнений. Количество проверяемых ампул должно составлять не менее 100 штук. [4]

II) Стадия подготовки ампул к наполнению включает в себя проведение следующих контрольных мероприятий:

1) Отжиг: для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор - полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приближенно судить о величине напряжений, имеющихся в стекле.

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены