Размещено на http://www.allbest.ru/

Державне підприємство

„Державний науковий центр лікарських засобів”

УДК 615.454.1:615.282:616.14-002]:661.12

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Розробка промислової технології та організація виробництва гелів “Троксерутин 2 %” і “Еконазол 1 %”

15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів

Ткаченко Ганна Михайлівна

Харків 2007

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Широке розповсюдження захворювань на хронічну венозну недостатність та мікози, їх постійний ріст та високий рівень ризику небезпечних ускладнень, зумовлюють не тільки професійну, але й соціальну проблему. Питання виробництва лікарських препаратів та забезпечення ними системи лікувально-профілактичних заходів завжди мали важливе значення. Проте розробка оригінальних лікарських препаратів і доведення їх до промислового виробництва вимагають великих економічних витрат, є складними і тривалими. Тому останнім часом все більш привабливим стає шлях насичення фармацевтичного ринку за рахунок препаратів-генериків, які є ефективними і більш дешевими у порівнянні зі своїми імпортними аналогами. Крім того, це дає змогу швидко і якісно організувати лікарську допомогу та суттєво підвищити купівельну спроможність населення.

Дослідження фармацевтичного ринку України стосовно присутності лікарських препаратів для лікування зазначених патологій та вивчення їх фармакоекономічних показників підтвердили необхідність розробки промислової технології і впровадження у виробництво гелів-генериків ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (№ держ. реєстрації 0198U007011), Проблемної комісії ”Фармація” МОЗ України та плану відділу розвитку підприємства ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка”.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є наукове обґрунтування промислової технології двох лікарських препаратів-генериків у формі гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”, які б повністю відповідали своїм зарубіжним аналогам - гелю ”Троксевазин 2 %” (виробництва фірми ”Балканфарма”, Болгарія) і крему ”Певарил” (виробництва фірми ”Сілаг”, Бельгія-Швейцарія) відповідно, та методів визначення їх якості.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

- проаналізувати і узагальнити літературні дані з клінічного перебігу, етіології та сучасних методів лікування захворювань на венозну недостатність і мікотичних уражень шкіри;

- провести дослідження стосовно наявності лікарських препаратів для лікування зазначених захворювань на фармацевтичному ринку України та вивчити їх фармакоекономічні характеристики;

- провести комплексні фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження з метою обґрунтування складу та методів визначення якості об'єктів дослідження;

- розробити і експериментально обґрунтувати технологію виготовлення гелів-генериків ”Троксерутин 2 %” та ”Еконазол 1 %” в лабораторних умовах;

- відпрацювати методи якісного та кількісного аналізу гелів-генериків, враховуючи вимоги Державної Фармакопеї України і Європейської фармакопеї;

- дослідити реологічні властивості гелів ”Троксерутин 2 %” та ”Еконазол 1 %”;

- відпрацювати оптимальні режими промислових технологій гелів та впровадити їх у виробництво на ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” відповідно до вимог Належної виробничої практики (GMP);

- провести доклінічні дослідження гелів-генериків з метою підтвердження їх ефективності і токсичності в порівнянні з їх зарубіжними аналогами - гелем ”Троксевазин 2 %” (фірма ”Балканфарма”, Болгарія) і кремом ”Певарил” (фірма ”Сілаг”, Бельгія-Швейцарія) відповідно;

- розробити аналітичну нормативну документацію(АНД) на препарати ”Троксерутин 2 %” та ”Еконазол 1 %”.

Об'єкт дослідження. Об'єктами дослідження є лікарські препарати гелеподібної структури: гель ”Троксерутин 2 %” і гель ”Еконазол 1 %”.

Предмет дослідження. Розробка промислової технології двох лікарських препаратів-генериків (гелі ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”) та їх упровадження у виробництво на ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка”.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані методи:

- органолептичні (вивчення властивостей гелів та терміну їх зберігання);

- потенціометричні (визначення показника рН гелів);

- фізико-механічні (вивчення реологічних властивостей гелів: структурної в'язкості, тиксотропності та ін. характеристик, за допомогою ротаційного віскозиметра ”Реотест-2”;

- хроматографія в тонких шарах (визначення тотожності троксерутину);

- високоефективна рідинна хроматографія (кількісне визначення еконазолу нітрату);

- УФ-спектроскопія (кількісне визначення троксерутину);

- хімічні (визначення якісних показників складових компонентів гелів);

- мікробіологічні: мембранної фільтрації, двократних серійних розведень, дифузії в агар (визначення антимікробної активності, мікробної контамінації об'єктів дослідження);

- фармакологічні (визначення протизапальної і анальгезуючої активності гелю ”Троксерутин 2 %” та протигрибкової і антимікробної активності гелю ”Еконазол 1 %”, а також їх токсичності);

- математичної статистики (обробка експериментальних даних).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше науково обґрунтована та експериментально підтверджена можливість відтворення технології ефективних і економічно вигідних лікарських препаратів-генериків у формі гелів для лікування венозної недостатності (гель ”Троксерутин 2 %”) та грибкових захворювань (гель ”Еконазол 1 %”).

Обґрутовано науково-методичний підхід до вибору оптимальних технологічних режимів при розробці промислової технології гелів та їх виробництва з урахуванням вимог Належної виробничої практики (GMP).

Відпрацьовані методики якісного і кількісного аналізу гелів-генериків з урахуванням вимог Державної Фармакопеї України, а також вимог Європейської фармакопеї.

Вивчено вплив на структурно-механічні властивості гелів таких чинників: концентрації гелеутворювача (карбопол 934), діючих речовин та температури.

Встановлено, що за лікувальною дією і безпечністю гелі-генерики ”Троксерутин 2%” та ”Еконазол 1%” повністю відповідають зарубіжним лікарським препаратам порівняння: гелю ”Троксевазин 2 %” (фірми ”Балканфарма”) і крему ”Певарил” (фірми ”Сілаг”) відповідно.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена промислова технологія на два лікарські препарати-генерики ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %” та організовано їх виробництво на ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” (реєстраційне посвідчення Р.11.00/02526 та Р.11.00/02525).

Розроблена апаратурна схема, визначена специфікація обладнання технологічного процесу виробництва гелів.

Розроблена та затверджена нормативно-технологічна документація на лікарські препарати: ТФС 42У-9/34-1603-00 гель ”Еконазол 1 %”; ФС 42У-9-812-00 гель ”Троксерутин 2 %”; пускові технологічні інструкції на виробництво гелю ”Еконазол 1 %” № 53-Т і виробництво гелю ”Троксерутин 2 %” № 54-Т; технологічні пускові регламенти ТПР 64-00481241-098-2000 на виробництво гелю ”Еконазол 1 %” і ТПР 64-004812-41-096-2000 на виробництво гелю ”Троксерутин 2 %”.

Досліджена наявність на фармацевтичному ринку лікарських препаратів для лікування венозної недостатності і грибкових захворювань та вивчені їх фармакоекономічні показники. Результати цих досліджень підтвердили доцільність виробництва гелів-генериків ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”.

Проведені доклінічні та обмежені клінічні дослідження підтвердили відповідність гелів-генериків зарубіжним препаратам-аналогам за характером і ступенем прояву фармакологічних ефектів та рівнем гострої токсичності.

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні з організації виробництва препаратів-генериків гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %” особисто здобувачем проведений пошук та проаналізована наукова література із зазначеної проблеми, науково і експериментально обґрунтована технологія гелів (у лабораторних умовах) з її подальшою апробацією у виробничих умовах з відпрацюванням оптимальних технологічних параметрів та апаратурного оснащення за визначеними технологічними схемами, узагальнені результати експериментальних досліджень та сформульовані висновки.

Експериментально підтверджена придатність методів контролю якості гелів (кількісного та якісного аналізу); вивчені фізико-хімічні та реологічні властивості, а також стабільність об'єктів дослідження; доведена відповідність гелів вітчизняного виробництва (”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”) зарубіжним аналогам за фармакологічною дією та токсичністю.

У співпраці з керівництвом підприємства ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” реорганізована поточна ділянка виробництва гелів з урахуванням GMP. Розроблена та затверджена АНД та інша нормативна документація на лікарські препарати-генерики.

Персональний внесок здобувача в опублікованих наукових працях зазначено у їх переліку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на: науково-практичній конференції ”М'які лікарські засоби в сучасній медицині” (Харків, 2002), III Міжнародній науково-практичній конференції ”Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції ”Система післядипломної освіти спеціалістів фармації в 21 столітті” (Харків, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у наукових фахових виданнях, 2 тези доповідей і 1 розділ у монографії.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 164 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), п'яти розділів експериментальних досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел і додатків. Робота ілюстрована 31 таблицею, містить 19 рисунків і схем. Список використаної літератури містить 125 джерел, у тому числі 27 іноземних авторів.

Основний зміст роботи

У вступі обговорюється актуальність теми, формулюються мета та основні завдання досліджень, відзначається наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі охарактеризовані біологічні та фармацевтичні аспекти обґрунтування складу гелю для лікування порушень мікроциркуляції і трофіки тканин та гелю з антимікотичною дією.

Питання виробництва ліків та забезпечення ними системи лікувально-профілактичних заходів, завжди мали пріоритетне значення в медичній галузі. Однак розробка брендових лікарських препаратів та доведення їх до промислового виробництва є занадто складним, тривалим і не завжди економічно вигідним процесом. Тому насичення фармацевтичного ринку ліками групи ”Heneric” з використанням імпортних субстанцій з часом стає все привабливішим, оскільки дозволяє більш швидко і не менш якісно організувати лікарську допомогу при багатьох розповсюджених захворюваннях з використанням ефективних, але більш дешевих ліків вітчизняного виробництва.

З позиції біологічної фармації створення нових ліків і відтворення препаратів-генериків та удосконалення їх виробництва неможливе без всебічного дослідження та урахування ролі чинників, які впливають на ступінь вивільнення речовин з лікарського препарату, швидкість і повноту всмоктування, призначення мазі (місцевий або спрямований вплив на органи і системи організму).

Клінічне вивчення ефективності субстанції еконазолу при лікуванні поверхневих мікозів слизових оболонок і шкіри, викликаних різноманітними збудниками, показало, що лікуванню препаратом краще піддаються дріжджові ураження (середня тривалість лікування складає 14 днів, 100 % вилікування). Відзначається добра переносимість препарату. Лише у 9 % пацієнтів спостерігалися місцеві явища подразнення.

Еконазол при місцевому застосуванні виявився більш ефективним, ніж міконазол і клотримазол, що було доведено на моделях трихофітій у морських свинок і піхвового кандидозу у щурів. Показанням до застосування еконазолу є грибкові інфекції, викликані чутливими до еконазолу збудниками: ферментомікози (в тому числі викликані грамнегативними бактеріями); оніхомікози і пароніхії, вульвовагінальні мікози, кольпіт.

Наведені дані свідчать про те, що еконазол є ефективним протигрибковим засобом для зовнішнього і місцевого застосування і має незначні побічні ефекти. Внаслідок цього розробка промислової технології та впровадження у виробництво лікарського препарату гелю “Еконазол 1 %” є доцільною.

Патогенез хронічної венозної недостатності являє собою складний ланцюг взаємозумовлених процесів, що характеризуються розладом мікроциркуляції, агрегацій елементів крові і тромботичної обтурації, а також активацією калікреїнової системи з накопиченням в ушкоджених тканинах різноманітних фізіологічно активних речовин, які є медіаторами і модуляторами процесу запалення. Найбільш часто такі патології характеризуються появою синіх прожилок і набряку гомілки та стоп, які до вечора посилюються болем, судомами і відчуттям повзання мурашок в ікроножних м'язах, порушенням чутливості та похолоданням нижніх кінцівок, пігментними плямами на шкірі гомілки, а також постійним відчуттям дискомфорту і втоми. Симптоми хронічної недостатності вен можуть мати різний ступінь прояву. До небезпечних проявів належать: розширення вен, флебіти (запалення стінок вен), тромбофлебіти (закупорення вен із запаленням) та перефлебіти (запалення периферійних тканин біля вен).

У другому розділі описані дослідження стану фармацевтичного ринку препаратів для лікування патологій вен нижніх кінцівок та мікозів різної етіології.

Для лікування захворювань вен використовують великий асортимент лікарських засобів, які належать до різних фармакотерапевтичних груп: антибіотики, анальгетики та інші, в тому числі ангіопротектори, до яких належить троксерутин. Застосування троксерутину у хворих з флебітами, тромбофлебітами, варикозним розширенням вен приводить до статично значимого зменшення набряку та інших симптомів хронічної венозної недостатності: болю, слабкості та судом кінцівок. За результатами досліджень хворих з венозною гіпертензією курсове введення троксерутину всередину протягом 14 діб у дозі 3 г сприяє зменшенню проникності капілярів і приводить до поліпшення клінічного стану хворих. Троксерутин має добру переносимість. Це дозволяє зробити висновок про доцільність експериментальних досліджень у цьому напрямку та впровадження в промислове виробництво і широку медичну практику нашкірного лікарського препарату - гелю “Троксерутин 2 %”.

Проведені маркетингові дослідження наявності лікарських препаратів з пластично-пружно-в'язким середовищем на фармацевтичному ринку України показали, що на теперішній час для лікування порушень ”венозної недостатності” на ринку є близько 6 % від загальної кількості зареєстрованих мазей і для лікування мікозів - близько 16 %; з них вітчизняного виробництва лише 21 %.

Вивчення фармакоекономічних показників цих груп препаратів підтверджує доцільність розробки промислової технології гелів для лікування зазначених захворювань та організації їх промислового виробництва. Це буде сприяти розширенню асортименту ефективних ліків-генериків, які є конкурентоспроможними у ціновому відношенні (табл. 1) і мають задовільний ступінь ліквідності.

Таблиця 1. Пропозиції та ціни протигрибкових препаратів з похідними азолу

Назва препарату	Активна субстанція	Фірма-виробник	Середня оптова ціна, грн.	Кількість пропозицій оптових фірм
1	2	3	4	5
Біфонал	Біфоназол	ЗАТ “Здоров'я”, Україна	6,36	23
Залаїн	Сертоконазол	“Laboratories Robert”, Іспанія	16,78	6
Кандибене	Клотримазол	“Merkle”, Німеччина	3,33	26
Клотримазол	Клотримазол	“Glaxo Wellcome Poznan”, Польща	3,12	7
Клотримазол	Клотримазол	“Elegant India”, Індія	3,62	5
Клотримазол	Клотримазол	“Synmedic Laboratories”, Індія	3,04	29
Клотрисал-КМП	Клотримазол	ВАТ “Київмедпрепарат”, Україна	3,53	27
Лотримін	Клотримазол	“Schering-Plongh”, Португалія/США	5,44	1
Мікогель-КМП	Міконазол	ВАТ “Київмедпрепарат”, Україна	3,35	32
Міконазол	Міконазол	“Elegant India”, Індія	3,70	16
Міконазол-Дарниця	Міконазол	ЗАТ „ФФ “Дарниця”, Україна	3,50	32
Мікоспор	Біфоназол	“Bayer”, Німеччина	24,00	35
Міфунар	Оксиконазол	“Lechiva”, Чехія	7,69	33
Нізорал	Кетоконазол	“Janssen Pharmaceutical”, Бельгія	16,50	37
Синіум	Клотримазол	“Dee Pharma”, Індія	3,45	6
Травоген	Ізоконазол	“Schering”, Німеччина	14,80	35
Фактодин	Клотримазол	“Faran”, Греція	5,16	4
Фуктбель	Міконазол	“Purna Pharmaceutical”, Бельгія	3,79	11
Екалін	Еконазол	“Jaka-80”, Македонія	7,12	2
Екодакс	Еконазол	“Unigue”, Індія	4,77	17
Еконазол	Еконазол	ВАТ “Червона зірка”, Україна	3,20	17

У третьому розділі наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень з обґрунтування складу і методів аналізу об'єктів дослідження.

Дослідження стосовно розробки промислової технології гелю ”Троксерутин 2 %” та вивчення його властивостей проводились у порівнянні з його аналогом - гелем ”Троксевазин 2 %” фірми ”Балканфарма” (Болгарія).

Гель “Троксерутин 2 %” можна розглядати як трансдермальну лікарську систему, в якій субстанція розчинена в гелевій основі, легко вивільнюється і проникає через шкіру, впливаючи безпосередньо на мікроциркуляторно-трофічне порушення (зменшує агрегацію тромбоцитів, усуває інші патологічні явища, пов'язані з венозною недостатністю). Гелева основа сприяє вивільненню та абсорбції лікарської субстанції, зумовлює добрі адгезивні властивості гелю, які не погіршуються й після випаровування води із системи і утворення плівки на поверхні шкіри.

Гелеутворюючою речовиною в гелях “Еконазол 1 %” і “Троксерутин 2 %” є карбомер (карбопол), що знаходить широке застосування у фармацевтичному виробництві гелів як загущувач різних полярних середовищ: води, спиртів, гліколів та ін. З літературних джерел відомо, що для одержання гелеподібного розчину з необхідною в'язкістю 0,8 Па·с при 20°С необхідно взяти 0,17 % карбополу 934 або 2,05 % натрію альгінату, або 4,1 % натрію карбоксиметилцелюлози. Цей приклад демонструє високу здатність гелеутворення карбополу. Для стабілізації і підвищення ефективності всмоктування гелю використовується динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти.

Досліджувані гелі мають високий вміст водної фази, що зумовлює цілий ряд переваг перед традиційними засобами на жировій основі, а саме: тривалий зволожуючий ефект, підвищену проникаючу здатність біологічно активних речовин крізь поверхневі шари шкіри, збереження її ліпідного балансу, відсутність “жирного” блиску, добра змиваємість. Однак, досліджувані препарати є гідрогелями і вода, що входить до їх складу, може спричинити мікробну контамінацію. Тому до складу додавали консервант ніпагін в концентрації 0,05 % і обґрунтовували його антимікробну активність.

Експериментально було встановлено, що гель, виготовлений за прописом оригінального препарату, не відповідає вимогам Державної Фармакопеї України за критеріями А і Б (мікробіологічна чистота), а показник рН не є середнім значенням за АНД. Для того, щоб гель відповідав вимогам нормативної документації, нами був відкоригований кількісний склад допоміжних речовин, а саме: на 0,1 % збільшена кількість ніпагіну (табл. 2) і на стільки ж зменшено кількість триетаноламіну, який використовується для отримання прозорої водної дисперсії карбомеру з необхідним значенням рН (5,5-7,0).

Таблиця 2. Консервуюча здатність ніпагіну в концентрації 0,15 % в гелі (критерій В)

Експозиція	Вимоги ДФУ	Кількість мікроорганізмів, КУО/мл
	кількість бактерій, КУО/мл	кількість грибів, КУО/мл	S.aureus ATCC 6538	P.aeruginosa ATCC 9027	C.albicans NCTC 885-653	A.niger ВКП 153
Норма	1·105-1·106	1·105-1·106	7,95·105	3,59·106	1,23·105	1,23·105
Через 2 доби	-	-	1,61·104 ±0,03	НР	5,09·104 ±0,14	1,77·104 ±0,05
Через 7 діб	-	-	НР	НР	НР	5,5·10 ±0.32
Через 14 діб	1·102-1·103	1·104-1·105	НР	НР	НР	НР
Через 28 діб	НР	НР	НР	НР	НР	НР

Примітка. НР -- нема росту мікроорганізмів

виробництво гель троксерутин еконазол

У четвертому розділі наведені результати експериментальних досліджень з розробки промислових технологій об'єктів дослідження - ”Троксерутину 2%” та ”Еконазолу 1%”.

Багатопланові технологічні дослідження з метою розробки промислової технології гелю проводились спочатку в лабораторних умовах з наступною їх адаптацією до умов виробництва. Експериментально була доведена необхідність проведення стадії попереднього набрякання полімеру у воді очищеній протягом 10-15 год та його ретельного перемішування ( 60 об/хв) з метою рівномірного розподілу набряклих грудок. Після додавання розчину нейтралізуючого компонента гелеву масу перемішують з меншою інтенсивністю (25-30 об/хв) з метою уникнення її аерації, що особливо бажано при виготовленні та зберіганні гелю. Були також визначені терміни гомогенізації гелевої маси, черговість та умови змішування складових компонентів та напівпродуктів, з'ясовані ефективність консервуючої здатності, оптимальні умови і термін розчинення ніпагіну. Необхідність застосування різних режимів перемішування гелевої маси при приготуванні гелю та уникнення застійних зон обумовила необхідність реконструкції апаратури. Експериментально підтверджена доцільність додавання консерванту до гелевої основи, що дозволяє уникнути мікробної контамінації продукту на початку його приготування, скоротити термін розчинення ніпагіну. Зменшення кількості розчинника на етапі приготування концентрату троксерутину дало змогу скоротити час і здешевити весь виробничий процес приготування гелю.

Інші фармакокінетичні особливості має гель “Еконазол 1 %”. Діюча речовина гелю - еконазолу нітрат, завдяки структурі молекули практично не всмоктується в системний кровоток, а концентрується в епідермісі та дермі. Цьому сприяє і стан, в якому знаходиться нерозчинна речовина у лікарській системі. Остання являє собою емульсію типу м/в, в якій мікросуспензія лікарської субстанції в гідрофобній рідині (вазеліновому маслі) є внутрішньою (заемульгованою) дисперсною фазою. Такий стан лікарської системи сповільнює абсорбцію субстанції, водночас зумовлюючи тривалий контакт з поверхневим шаром шкіри після утворення плівки. Інші допоміжні речовини, що входять до складу гелю, виконують функцію емульгатора, поліпшують адгезію, пом'якшують поверхневий шар шкіри і зумовлюють еластичність захисної плівки.

Результати досліджень, спрямованих на розробку промислової технології гелю ”Еконазол 1 %”, та вивчення умов проведення технологічних прийомів виявили необхідність додавання лікарської субстанції у вигляді мікросуспензії до дисперсної системи - емульсії типу м/в. Тому технологічний процес включав такі стадії, як подрібнення субстанції до часток розміром не більше 60 мкм і просіювання, суспендування її в гідрофобній рідині (вазеліновому маслі) при енергійному перемішуванні (3000 об/хв) з наступним емульгуванням мікросуспензії в гідрофільній гелевій основі.

Враховано що, приготування концентрату проводиться при періодичній зупинці турбомішалки та перемішуванні суспензії, змінюючи шари гелю шляхом зливання частини концентрату та повернення її до реактору .

Тому нами запропонована установка гомогенізатор, що дозволяє піднімати та опускати опорний стіл, який складається з плаваючої плити та підйомного механізму, працюючого за принципом гвинтової пари. На опорний стіл встановлена нестаціонарно закріплена ємність на 20 л, яка при необхідності обігрівається електропоясом з терморегулятором. Завантаження та вивантаження вмісту проводиться вручну та за допомогою вакууму. Рух ємності має декілька ступенів вільності: у площині опорного столу та уверх-униз, що сприяє рівномірній гомогенізації концентрату по всьому об'єму реактора.

Ретельне дослідження параметрів, визначення термінів та умов проведення окремих технологічних операцій у виробничих умовах дозволило розробити промислові технології гелів, оптимізувати їх апаратурне забезпечення.

Враховуючи те, що властивості гелів можуть змінюватись від ступеня та терміну механічної обробки лікарської системи, температури та ін. чинників, нами вивчені їх основні реологічні показники, які слід враховувати при гомогенізації і транспортуванні напівпродуктів по трубопроводах, фасуванні в туби, а також при зберіганні, транспортуванні та використанні готової продукції.

Реологічні показники досліджувались з використанням модельних зразків, які містили різні концентрації карбомеру та діючих речовин, а також зразків готової продукції. За аналізом реограм, які відбивають залежність дотичної напруги зсуву від градієнта швидкості зсуву, зроблені висновки стосовно реологічної поведінки та наявності тиксотропних властивостей гелів у процесі виробництва, а саме: концентрація карбомера в системі є оптимальною; властивості та концентрація діючих речовин, а також температурні параметри при виробництві гелів не впливають суттєво на їх реологічні характеристики і не є такими, які слід суворо контролювати в процесі виробництва. В цілому гелі ”Троксерутин 2 %” та ”Еконазол 1 %” мають позитивні реологічні характеристики як під час їх виробництва (технологічні показники), так і при зберіганні та використанні (споживчі показники).

Ретельно відпрацьовані методики контролю якості гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”. Для якісного і кількісного визначення лікарських субстанцій та консерванту використані сучасні фізико-хімічні та хімічні методи, рекомендовані Державною Фармакопеєю України: високоефективна рідинна хроматографія, хроматографія в тонких шарах, УФ-спекроскопія. Для визначення активності і мікробіологічної чистоти гелів використані мікробіологічні методи (мембранної фільтрації, серійних розведень, дифузії в агар), рекомендовані ДФУ.

Зазначені методики використані при вивченні стабільності та розробці нормативної документації на гелі, як такі, що забезпечують об'єктивний контроль їх якості на етапах виробництва та зберігання.

У п'ятому розділі відображені основні тенденції організації виробництва гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”з урахуванням вимог „Належної виробничої практики”.

Великий асортимент і різномаїття фізико-хімічних властивостей лікарських і допоміжних речовин, що використовуються в мазях, та багатоплановість технологічних процесів при їх виробництві вимагають обов'язкового дотримання загальних принципів та правил GMP, які гарантують отримання їх постійних властивостей. Вимоги GMP враховувались при впровадженні розроблених промислових технологій гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %” у виробництво та забезпеченні їх необхідним апаратурним оснащенням. Ділянка виробництва мазей на ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” за останні 3 роки зазнала суттєвих змін - вона була переведена в нові виробничі приміщення, оснащені відповідним устаткуванням; умови виготовлення гелів максимально наближені до вимог GMP: технологічний процес виключає перехресні потоки продукції, передбачає використання герметичного устаткування. Це дозволяє використовувати вакуум або тиск при виготовленні гелів, запобігає їх контамінації та втраті вологи.

Крім загальних вимог GMP до виробництва гелів приділяється увага окремим вимогам до технологічного процесу гелів, зокрема:

- співвідношенню обсягу виготовляємої продукції та номінальної ємності і виробничої продуктивності, а також конструктивним особливостям промислового обладнання (маса кожної серії гелю за матеріальним балансом відповідає 75 % ємності реактора-змішувача);

- запобіганню аерації (небажаного попадання бульбашок повітря в систему під час перемішування) гелевої маси;

- втраті вологи гелями, які містять велику кількість води (за рахунок герметизації виробничого обладнання та використання туб з латексним кільцем і мембраною);

- забезпеченню рівномірного розподілу лікарської субстанції в проміжній продукції під час її фасування при виробництві гелю ”Еконазол 1 %”, який являє собою суспензійно-емульсійну мікрогетерогенну систему;

- не допущенню зберігання проміжної продукції перед операцією фасування гелів, що передбачено розробленими нами інструкціями по їх фасуванню.

Слід зазначити, що в загальній системі забезпечення якості технологічних процесів виготовлення лікарських препаратів особлива увага приділяється санітарній підготовці (обробці) приміщень та виробничого устаткування з урахуванням вимог GMP, які викладені в розробленому за нашою участю стандарті підприємства (СТП 64-00481241-001-02).

Все це підтверджує, що виробництво гелів на ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” в останні роки зазнало значних позитивних змін, спрямованих на поліпшення якості продукції (відповідно до вимог GMP) та зміцнення матеріальної бази ділянки виробництва ліків з пластично-пружно-в'язким середовищем.

Шостий розділ присвячений вивченню еквівалентності (специфічної дії і токсичності) гелів "Троксерутин 2 %” та ”Еконазол 1 %” в порівнянні з імпортними препаратами-аналогами.

Доклінічні дослідження (фармакологічна дія і токсичність) генеричних лікарських препаратів-гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %” виробництва ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” в порівнянні з їх імпортними аналогами - гелем ”Троксевазин 2 %” фірми ”Балканфарма” (Болгарія) і кремом ”Певарил” фірми ”Сілаг” (Швейцарія) - проводились в лабораторії загальної фармакології (завідувач к.м.н. Л.О. Чайка) ДП „Державний науковий центр лікарських засобів”.

Результати доклінічних досліджень гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %” за характером і ступенем прояву фармакологічних ефектів та рівнем гострої токсичності підтвердили їх повну відповідність імпортним препаратам-аналогам - гелю ”Троксевазин 2 %” та крему ”Певарил” відповідно.

Результати обмежених клінічних досліджень, що проводились на кафедрі шкірних та венеричних хвороб з курсом СНіД (завідувач д.м.н., проф. В.Г. Коляденко) Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, підтвердили ефективність гелю ”Еконазол 1 %”, яка співпадала з ефективністю референтного препарату-крему ”Нізорал” фірми ”Янсен”, до складу якого входить еквівалентна кількість еконазолу нітрату.

Загальні висновки

1. Розроблені промислові технології гелів-генериків “Троксерутин 2 %” та “Еконазол 1 %”, які впроваджені у виробництво. Відпрацьовані технологічні параметри та прийоми виробництва гелів (умови отримання гелевої основи, запобігання її аерації, гомогенізації гелю, а також з'ясування ефективності консерванту, отримання мікрогетерогенної суспензійно-емульсійної системи при виготовленні гелю еконазолу та ін.), що дозволило обґрунтувати методичні підходи проведення технологічного процесу в умовах виробництва в цілому, оптимізувати апаратурне забезпечення на окремих технологічних стадіях, скоротити термін їх проведення, здешевити весь виробничий цикл. Для поліпшення умов гомогенізації гелю “Еконазол 1 %” був розроблений і виготовлений гомогенізатор.

2. Розроблена апаратурна схема виробництва гелів та надана специфікація обладнання з урахуванням особливостей і умов проведення технологічних процесів. Вивчена стабільність гелів. Встановлено, що термін придатності гелів при певних умовах їх зберігання складає не менше 2 років.

3. Обґрунтована необхідність та проведена корекція кількісного складу гелю “Троксерутин 2 %” стосовно допоміжних речовин - консерванта (ніпагін) і нейтралізуючого агента (триетаноламін), що покращило такі якісні показники, як консервуюча здатність і рН гелю, відповідно до вимог Державної Фармакопеї України.

4. На модельних зразках з різною концентрацією карбомера і діючих речовин, а також на зразках готової продукції вивчені реологічні характеристики гелів “Троксерутин 2 %” та “Еконазол 1 %”. Доведено, що реологічні властивості гелів задовільно характеризують їх як при виробництві (технологічні показники), так і в процесі зберігання та використання (споживчі показники).

5. Відпрацьовані та освоєні методи якісного та кількісного аналізу гелів вітчизняного виробництва “Троксерутин 2 %” та “Еконазол 1 %” з використанням сучасних методів (ВЕРХ, ХТШ, УФ-спектроскопія, мембранна фільтрація, дифузія в агаровий гель та ін.); доведена їх ефективність відповідно вимог Державної фармакопеї України та нормативної документації .

6. Результати доклінічних досліджень гелів-генериків (“Троксерутин 2 %” і “Еконазол 1 %”) підтвердили, що за характером і ступенем прояву фармакологічних ефектів та рівнем гострої токсичності вони повністю відповідають зарубіжним препаратам-аналогам (гелю “Троксевазин 2 %” фірми “Балканфарма” та крему “Певарил” фірми “Сілаг” відповідно). Результати обмежених клінічних досліджень гелю “Еконазол 1 %” підтвердили його ефективність, яка співпадає з референтним препаратом (крем “Нізорал” фірми “Янсен”), до складу якого входить еквівалентна кількість еконазолу нітрату.

7. Результати експериментальних досліджень вивчаємих об'єктів дозволили організувати виробництво гелів “Троксерутин 2 %” (реєстраційне посвідчення № Р.11.00/02526) та “Еконазол 1 %” (реєстраційне посвідчення № Р.11.00/02525) і скласти відповідну нормативну документацію: пускові технологічні інструкції на виробництво гелів “Еконазол 1 %” і “Троксерутин 2 %”; технологічні пускові регламенти на виробництво гелів ТПР 64-00481241-098-2000 і ТПР 64-00481241-096-2000; ТФС 42У-9/34-1603-00 - гель “Еконазол”; ФС 42У-9-812-00 - гель “Троксерутин”; СТП 64-00481241-001-02 (Стандарт підприємства. Система забезпечення якості. Технологічні процеси виробництва лікарських засобів. Санітарна підготовка виробництва).

8. Проведена реорганізація ділянки поточного виробництва м'яких лікарських препаратів на ВАТ “ХФЗ “Червона зірка” відповідно до правил „Належної виробничої практики” (GMP), де враховані вимоги до виробничих приміщень і їх оснащення; до належного проведення технологічного процесу та експлуатації обладнання (відповідність об'єму виготовляємої продукції до ємкості, продуктивності та конструктивних особливостей виробничого обладнання); до ефективності контролю якості сировини і готового продукту (аерація, однорідність, рН, мікробна контамінація, маса дози при фасуванні та ін.); до рівня професійної компетентності персоналу. Вимоги до системи забезпечення якості та технологічних процесів виробництва лікарських препаратів відбиті у розробленому за нашою участю автора стандарті підприємства СТП 64-00481241-001-02 “Санітарна підготовка виробництва”.

9. Результати аналізу наукової та інформаційно-довідкової літератури дозволяють зробити висновок, що “венозна недостатність” (варикозне розширення вен, флебіти різної етіології і, перш за все, тромбофлебіти) є надзвичайно поширеною патологією. За даними медстатистики МОЗ України вона виявляється у понад 20 % працездатного населення, близько 32 % хворих з цією патологією стають інвалідами. Важливою проблемою медицини є також лікування грибкових захворювань (в Україні - близько 31 %), часто з різними ускладненнями. Широке розповсюдження та високий рівень ризику небезпечних ускладнень при зазначених захворюваннях зумовлюють не тільки професійну, але й соціальну проблему. Тому організовано виробництво та впроваджено у медичну практику ефективні конкурентоспроможні у ціновому відношенні лікарські препарати-генерики для лікування варикозного розширення вен, флебітів і, перш за все, тромбофлебітів.

10. Проведені дослідження стану фармацевтичного ринку України стосовно наявності зазначених лікарських препаратів та вивчення їх фармакоекономічних показників підтвердили доцільність розширення асортименту вітчизняних препаратів-генериків, які є ефективними і більш дешевими ніж зарубіжні аналоги. Їх виробництво дозволяє швидко наситити фармацевтичний ринок ефективними ліками, якісно організувати лікарську допомогу поширених захворювань та підвищити купівельну спроможність пацієнтів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Ткаченко Г.М., Перцев І.М. Обгрунтування складу та методів контролю якості гелю ”Троксерутин 2%” // Вісник фармації. -- 2001. -- № 4. -- С. 46-48 (особистий внесок - відпрацьовані та освоєні методи якісного та кількісного аналізу; провела, проаналізувала та узагальнила експеримент; підготувала статтю).

2. Ткаченко Г.М., Перцев І.М. Обгрунтування промислової технології гелю ”Троксерутин 2 %” // Вісник фармації. - 2002. - № 1. - С. 50-52 (особистий внесок -здійснила літературний пошук; провела, проаналізувала та узагальнила експеримент; підготувала статтю).

3. Ткаченко А.М., Перцев И.М., Халеева Е.Л. Изучение структурно-механических свойств гелей “Троксерутин 2 %” и “Эконазол 1 %” // Вісник фармації. - 2002. - № 2. - С. 43-45 (особистий внесок - проведені експериментальні дослідження реологічних показників гелів, зроблені висновки стосовно реологічної поведінки та наявності тиксотропних властивостей гелів у процесі виробництва, підготувала статтю).

4. Ткаченко Г.М., Перцев І.М. Обґрунтування складу та методів контролю якості гелю ”Еконазол 1 %” для лікування мікозів // Вісник фармації. - 2002. - № 3. - С. 55-57 (особистий внесок - відпрацьовані та освоєні методи якісного та кількісного аналізу гелію вітчизняного виробництва “Еконазол 1 %”, підготувала статтю).

5. Ткаченко Г.М., Перцев І.М. Обґрунтування промислової технології гелю ”Еконазол 1 %” // Вісник фармації. - 2002. - № 3. - С. 65 (особистий внесок - розроблені промислові технології гелів-генериків “Троксерутин 2 %” та “Еконазол 1 %”,; підготувала статтю).

6. Ткаченко А.М., Гуторов С.А., Халеева Е.Л. Противогрибковые азоловые мази на фармацевтическом рынке Украины // М'які лікарські засоби в сучасній фармації і медицині: Тез. доп. наук.-практ. конф.,Харків, 26 листоп.2002р. Вісник фармації. - 2002. - № 2. - С. 43-45 (Спецвипуск).

7. Бронина Е.А., Ткаченко А.М., Перцев И.М. Биоэквивалентность - главный показатель качества генерических лекарств // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Тези доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. Харків, 2003р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2003. - Ч. 1. - С. 57.

8. Ткаченко Г.М. Технологічні аспекти виготовлення гелю ”Еконазол 1 %” на ВАТ ”ХФЗ ”Червона зірка” // Система післядипломної освіти спеціалістів фармації у ХХІ столітті : Мат. Всеукр. наук.-практ. конф.. - . Харків, 2003р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2003. - С. 98-100.

9. Ткаченко А.М. Основные направления усовершенствования технологии и контроля качества мазей. В кн.: Перцев И.М., Котенко А.М.,Чуешов О.В.,Халеева Е.Л. “Фармацевтические и биологические аспекты мазей”.-Х.:Изд-во НФаУ: Золотые страницы , 2003. - С.166-169. (особистий внесок -здійснила літературний пошук; підготувала статтю).

Анотація

Ткаченко Г.М. ”Розробка промислової технології та організація виробництва гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03. - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство „Державний науковий центр лікарських засобів”, Харків, 2007.

Дисертація присвячена науковому обґрунтуванню промислової технології двох лікарських препаратів-генериків у формі гелів ”Троксерутин 2 %” і ”Еконазол 1 %”, які б повністю відповідали своїм зарубіжним аналогам - гелю ”Троксевазин 2 %” (виробництва фірми ”Балканфарма”, Болгарія) і крему ”Певарил” (виробництва фірми ”Сілаг”, Бельгія-Швейцарія) відповідно, та методів визначення їх якості.

Науково обґрунтована та експериментально підтверджена можливість відтворення технології ефективних і економічно вигідних лікарських препаратів-генериків у формі гелів для лікування венозної недостатності (гель ”Троксерутин 2 %”) та грибкових захворювань (гель ”Еконазол 1 %”).

Проведені комплексні дослідження з розробки промислових технологій гелів ”Троксерутин 2%” і ”Еконазол 1%”, впроваджених у виробництво. Вивчені технологічні, фізико-хімічні і фармакологічні властивості та стабільність гелів-генериків у порівнянні з оригінальними препаратами - гелем ”Троксевазин 2%” (”Балканфарма”, Болгарія) та кремом ”Певарил” (”Сілаг”, Швейцарія). Відпрацьовані методики контролю якості; розроблена нормативна документація.

Ключові слова: стандартизація, промислова технологія, контроль якості, венозна недостатність, мікози, гелі, троксерутин, еконазолу нітрат.

Аннотация

Ткаченко А.М. Разработка промышленной технологии и организация производства гелей “Троксерутин 2 %” и “Эконазол 1 %”. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03. - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие “Государственный научный центр лекарственных средств”, Харьков, 2007.

С использованиен системного подхода проведены комплексные исследования с целью создания и внедрения в производство гелей-генериков “Троксерутин 2 %” и “Эконазол 1 %”.

Широкое распространение заболеваний острой и хронической недостаточности вен (болеет около 20 % работоспособного населения), а также грибковых заболеваний кожи (в Украине составляют до 31 %), их постоянный рост и высокий уровень риска опасных осложнений определяют актуальность разработки промышленной технологии и внедрения в производство гелей-генериков “Троксерутин 2 %” и “Эконазол 1 %”.

Изучение наличия лекарственных препаратов для лечения указанных заболеваний на фармацевтическом рынке Украины и определение их фармакоэкономических показателей подтвердили целесообразность расширения производства данных препаратов группы “Heneric”, что позволяет ощутимо сократить расходы на их производство по сравнению с традиционным путем поиска и разработки оригинальных лекарственных препаратов, значительно быстрее насытить фармацевтический рынок эффективными, но более дешевыми лекарствами отечественного производства, что имеет социальную значимость, так как увеличивает покупательную способность населения.

Разработанная промышленная технология гелей “Троксерутин 2 %” и “Эконазол 1 %” внедрена в производство на фирме ОАО “ХФЗ “Красная звезда””.

С целью разработки оптимальной технологии обоснован рациональный способ и температурные режимы введения действующих веществ в основу. Отработаны технологические параметры и приемы производства (условия получения гелевой основы, предупреждение ее от аэрации, условия и время гомогенизации гелевой массы, эффективность консерванта, получение микронизированной суспензионно-эмульсионной системы при приготовлении геля “Эконазола” и др.), что позволило обосновать в целом методические подходы технологического процесса гелей в условиях производства, оптимизировать аппаратурное оснащение на отдельных технологических стадиях, разработать и внедрить гомогентзатор, сократить время и удешевить проведение всего производственного цикла.

На основании проведенных исследований разработаны блок-схемы и аппаратурная схема технологического процесса, которые легли в основу технологического регламента.

Тщательно отработаны методы контроля качества гелей-генериков с использованием современных физико-химических (высокоэффективная жидкостная хроматография, хроматография в тонких слоях, УФ-спекроскопия) и медико-биологических методов, что позволяет объективно контролировать их качество с учетом требований ГФ Украины и соответствующей АНД.

Проведена реорганизация участка производства лекарств с пластично-упруго-вязкой средой в ОАО “ХФЗ “Красная звезда” с учетом правил GMP. Учтены требования к производственным помещениям и их оснащению, к производительности и конструктивным особенностями производственного оборудования (соответствие объема производимой продукции с емкостью), к уровню профессиональной компетентности персонала. Требования к системе обеспечения качества и технологических процессов производства лекарственных препаратов отображены в разработанном за нашим участием стандарте предприятия СТП 64-00481241-001-02 “Санитарная подготовка производства”.

Доклиническое изучение гелей “Троксерутин 2 %” и “Эконазол 1 %” подтвердили, что по уровню острой токсичности, характеру и степени выраженности основных фармакологических эффектов они соответствуют своим зарубежным прототипам - гелю “Троксевазин 2 %” производства фирмы “Балканфарма” (Болгария) и крему “Певарил” производства фирмы “Силаг” (Швейцария) соответственно.

На гели-генерики разработана нормативная документация: ФС 42У-9-812-00 гель “Троксерутин 2%”, ВФС 42У-9/34-1603-00 гель “Эконазол 1%”; технологические пусковые регламенты ТПР 64-00481241-096-2000 и ТПР 64-00481241-096-2000 на производство гелей, пусковые технологические инструкции на производство гелей “Троксерутин 2%” и “Эконазол 1%”, в которых отражены результаты исследований по данной проблеме, а также стандарт предприятия СТП 64-00481241-001-02 “Санитарная подготовка производства”, разработанного в соответствии с требованиями GMP.

Ключевые слова: стандартизация, промышленная технология, контроль качества, венозная недостаточность, микозы, гели, труксерутин, эконазола нитрат.

Summary

Tkachenko G.M. ”Development of industrial technology and organization of production of gaels of "Troxerutin 2 %" and "Ekonazol 1 %". - Manuscript.

Dissertation for obtaining of scientific degree of candidate of pharmaceutical sciences in a speciality 15.00.03. - standardization and organization of production of drug formulation. - SM „State Scientific Center of Drugs”, Kharkiv, 2007.

Dissertation is devoted scientific to the ground industrial technology of two medical preparations-henerics in the form of gels of "Troxerutin 2 %" and "Ekonazol 1 %", what fully would answer the foreign analogues - gel ”Тroxevazyn 2 %” (productions of firm of ”Balkanfarma”, Bulgaria) and cream of ”Pevaryl” (productions of firm of ”Sylag”, Belgium-Switzerland) accordingly, and methods of determination of their qualities.

Scientifically grounded and experimentally confirmed possibility of recreation of technology of effective and economic advantageous medical preparations-henerics in the form of gels for treatment of vein insufficiency (gel of ”Troxerutin 2 %”) and mycotic diseases (gel of ”Еkonazol 1 %”).

Conducted complex researches from development of industrial technologies of the gels of ”Troxerutin 2 %” and ”Еkonazol 1 %”, applied in industry. Studied technological, physical and chemical and pharmacological properties and stability of gels-henerics by comparison to original preparations - gel ”Тroxevazyn 2 %” (”Balkanfarma”, Bulgaria) and cream of ”Pevaryl” (”Sylag”, Switzerland). Worked methods of control of qualities; developed normative document.

Key words: standardization, industrial technology, control of qualities, chronic venous deficiency, mycosis, gels, troxerutin, ekonazol nitrate.

Размещено на Allbest.ru