Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ім. В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

ФАКТОРИ РИЗИКУ, ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ РЕАМБЕРИНОМ І ПРОГРАМА ПРОФІЛАКТИКИ ПРИ СИНДРОМІ ДІАБЕТИЧНОЇ СТОПИ

14.01.14 - ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КОЛОТИЛО Олександр Богданович

Харків - 2009

Анотація

Колотило О.Б. Фактори ризику, особливості клінічного перебігу, ефективність терапії реамберином і програма профілактики при синдромі діабетичної стопи. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України», Харків, 2009.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування хворих на цукровий діабет із синдромом діабетичної стопи шляхом встановлення чинників ризику і застосування комплексного лікування з включенням реамберину. Обстежено 1250 хворих на ЦД 1 типу (338 пацієнтві) та 2 типу (912 пацієнтів) за період від 2004 до 2007 року. Середній вік хворих становив (57,6±8,9) року, тривалість ЦД - (10,8±6,1) року. У структурі хворих на ЦД пацієнти з ЦД 2 типу становили 73%. На підставі проведеного комплексного вивчення клінічних та лабораторних особливостей синдрому діабетичної стопи у хворих на ЦД отримано нові дані стосовно факторів ризику розвитку СДС.

Оцінена клінічна ефективність препарату реамберин на тлі базової терапії СДС. З'ясовано позитивний вплив реамберину на збільшення частоти повної регресії запального процесу. Доведено, що реамберин можна рекомендувати для лікування хворих на ЦД з наявністю СДС, ускладненого виразково-некротичним процесом.

Запропоновано нову профілактичну модель при СДС, яка дозволяє вірогідно знизити відносний ризик розвитку і загальну частоту ампутацій у хворих на ЦД, а також знизити потребу в госпіталізації, призначенні антибактеріальних препаратів та оперативних втручань. Розроблена профілактична модель синдрому діабетичної стопи не вимагає значних витрат ресурсів охорони здоров'я, часу медичного персоналу і може бути організована на базі будь-якого лікувально-профілактичного закладу.

Ключові слова: цукровий діабет, синдром діабетичної стопи, профілактика, лікування, реамберин.

Аннотация

Колотило А.Б. Факторы риска, особенности клинического течения, эффективность терапии реамберином и программа профилактики при синдроме диабетической стопы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. - Государственное учреждение «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я.Данилевского АМН Украины», Харьков, 2009.

Диссертация посвящена повышению эффективности лечения больных СД (сахарным диабетом) из СДС (синдромом диабетической стопы) путем установления факторов риска и применения комплексного лечения с включением реамберина. Обследовано 1250 больных СД 1 типа (338 пациентов) и 2 типа (912 пациентов) за период от 2004 до 2007 года. Средний возраст больных составлял (57,6±8,9) лет, длительность СД - (10,8±6,1) лет. В структуре больных СД пациенты из СД 2 типа составляли 73 %. На основании проведенного комплексного изучения клинических и лабораторных особенностей СДС у больных СД получены новые данные относительно факторов риска развития СДС.

За результатами исследования установлено, распространенность факторов риска развития СДС. Наиболее распространенным фактором риска были деформации стоп (53 %). Нечуствительность к 10 г. монофиламенту отмечена у 12 % пациентов. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей выявлена в 11,8 % случаев. Анамнез язвы или ампутации отмечен у 4 % обследованных. Также нами установлено, что почти 20 % амбулаторных больных на СД можна отнести к группе с высокой вероятностью развития СДС.

Назначение реамберина на фоне базовой терапии привело к заметному сокращению времени заживления язвенно-некротических дефектов, уменьшению жалоб на боль в нижних конечностях. Частота побочных эффектов (повышение артериального давления, тошнота) от использования реамберина была незначительной и не привела к отмене препарата ни в одном случае. Нормализация показателей острофазового ответа организма задолго к полной регресии воспаления (за 14 суток) свидетильствует о эффективности проведенной терапии язвенного процеса. Определение на этапах лечения динамики содержания С-реактивного белка и угнетения фибринолиза можно считать прогностическими маркерами эффекта терапии нейропатичной язвы. Препарат реамберин на фоне базовой терапии увеличивает частоту полной регрессии воспалительного процесса и увеличивает темп заживления нейропатичной язвы. Данный эффект сопровождается более быстрым снижением интенсивности оксидативного стресса и уменьшением уровня С-реактивного белка с одновременным улучшением фибринолитической активности плазмы крови, а также значительным улучшением чувствительности.

Профилактическая работа с больным предусматривает конкретизацию индивидуальной цели терапии, структурированную учебу, модификацию факторов риска развития СДС и обеспечение условий для последующего наблюдения.

Разработанная профилактическая модель СДС не требует значительных расходов в системе здравоохранения, времени медицинского персонала, и может быть организована на базе любого лечебно-профилактического учреждения.

Ключевые слова: сахарный диабет, синдром диабетической стопы, профилактика, лечение, реамберин.

Annotation

Kolotylo O.B. Diabetic foot syndrome: risk factors, feature of clinical motion, efficiency of reamberine therapy and prevention program. - Manuscript.

The thesis for a candidate degree of medical sciences by speciality 14.01.14 - endocrinology. State Institution «V.Ya.Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems of Academy of Medical Sciences of Ukrain», Kharkiv, 2009.

The thesis is devoted to the increase of efficiency of treatment of diabetes mellitus (DM) patients with the diabetic foot syndrome by establishment of risk factors application of holiatry with including of reamberine. It is inspected 1250 patients with DM of type 1 (n=338) and to the type 2 (n=912) for period from 2004 to 2007 year. Middle age of patients made (57,6±8,9) years, duration of DM - (10,8±6,1) years. In the structure of DM patients with type 2 were 73 %.

On the basis of the conducted complex study of clinical and laboratory features of diabetic foot syndrome in patients with DM new information is got in relation to the factors of risk of development of this syndrome. Clinical efficiency of preparation of reamberine is appraised on a background base therapy of diabetic foot syndrome. Positive influence of reamberine is found out on the increase of frequency of complete regression of inflammatory process. It is well-proven that reamberine it is possible to recommend for treatment diabetic patients with diabetic foot syndrome.

A new preventive model at diabetic foot syndrome, which allows for certain to reduce the relative risk of development and general frequency of amputations for patients with DM, is offered, and also to reduce a requirement in hospitalization, setting of antibacterial preparations and operative interventions. The results of the conducted researches deepen the picture of risk factors of diabetic foot syndrome, and also ground expedience of setting of reamberine in the holiatry of patients on diabetic foot syndrome.

Кey words: diabetes mellitus, diabetic foot, prevention, treatment, reamberine.

Перелік умовних скорочень

АГ - артеріальна гіпертензія

АШ - артропатія Шарко

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я

ВР - відносний ризик

ЗХС - загальний холестерин

ІА - індекс атерогенності

ІМТ - індекс маси тіла

ІХС - ішемічна хвороба серця

КА - коефіцієнт атерогенності

КПІ - кісточково-плечовий індекс

ЛПВЩ - ліпопротеїни високої щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїни низької щільності

МДА - малоновий диальдегід

ПОЛ - пероксидне окиснення ліпідів

СДС - синдром діабетичної стопи

ТГ - тригліцериди

ЦД - цукровий діабет

ЧХНЛ - число хворих, яких необхідно лікувати визначеним методом впродовж певного часу для досягнення сприятливого ефекту або запобігання несприятливого результату в одного хворого

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. За даними ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) у 215 країнах світу нараховується 246 млн. хворих на ЦД (цукровий діабет), а, за прогнозами вчених, ця цифра досягне 330 млн. у 2010 році (Wild S., Roglic A., Green R., 2004). З цього числа понад 80% хворих припадає на ЦД 2 типу, тобто масштаби поширення цієї патології набувають характеру епідемії (Zimmet P., Alberti K.G., 2001). Проблема вдосконалення діагностики та диференційованих підходів до лікування ЦД та його ускладнень залишається однією з найбільш актуальних у сучасній медицині. Тенденція до постійного зростання захворюваності, особливо серед осіб працездатного віку, переважно прогресуючий перебіг, часті ускладнення, значні інвалідизація та смертність зумовлюють велике соціально-економічне значення цієї проблеми (Єфімов А.С., 2008).

СДС (синдром діабетичної стопи) на сьогодні розглядається як одне з найтяжчих із всіх пізніх ускладнень ЦД. Діабетичні виразки стопи, гангрена і ампутації завдають значної шкоди здоров'ю, знижують якість життя хворих і супроводжуються вагомими економічними витратами (Тронько М.Д., Єфімов А.С. і співавт., 1996). У розвинутих країнах виразково-некротичні процеси спостерігаються у (5-10) % хворих на ЦД. Серед нетравматичних ампутацій нижніх кінцівок 50 % припадає саме на цих хворих. Загалом це становить близько 1 % хворих (число ампутацій в 15 разів більше, ніж у загальній популяції) (Дєдов І.І., 2004). Пізня діагностика, неадекватне лікування, а також відсутність чіткої системи міждисциплінарної допомоги призводять до високого числа необгрунтованих ампутацій у хворих на ЦД (Болгарська С.В., 2004; Приступюк О.М., 2009).

Комбінація різних факторів ризику, насамперед периферичної нейропатії, макроангіопатії і деформацій кісток стопи призводить до підвищення ризику утворення виразок, які, за даними епідеміологічних досліджень, характеризуються частотою від 4 до 10 % і щорічною захворюваністю (2-3) % серед популяції хворих на ЦД (Гур'єва І.В., 2003).

Впродовж останніх двох десятиліть нагромаджений значний клінічний і науковий досвід, який дозволив з нових позицій висвітлити патофізіологічні механізми формування СДС і здійснювати пато-генетично обґрунтоване лікування і профілактику. Визначена провідна роль нейропатії в розвитку більшості виразкових дефектів стоп, які характеризуються хронічним перебігом, схильністю до рецидивування і порушеним загоюванням внаслідок супутньої нейропатичної мікроциркуляторної дисфункції і багатьох інших причин (Boulton A.J., 2004).

Стратегічно важливим з точки зору запобігання ампутацій і економічно виправданим вважається здійснення скринінгу групи ризику СДС на рівні первинної медичної ланки, проведення навчання і скеровування в спеціалізовані центри, де надається міждисциплінарна допомога. Подібна стратегія дозволяє скоротити кількість ампутацій на 50%, що є одним із завдань Сент-Вінсентської декларації та Комплексної національної програми «Цукровий діабет».

Однак, на сьогодні далеко не завжди досягаються цільові показники при лікуванні ЦД, у багатьох лікувальних закладах не здійснюється навчання хворих заходам профілактики СДС, не проводиться скринінг хворих на ЦД з високим ризиком виникнення СДС, відсутня організація для пацієнтів групи високого ризику профілактичного подіатричного догляду в кабінетах діабетичної стопи. В Україні за умов нецілковитої доступності спеціалізованої високотехнологічної медичної допомоги хворим на ЦД із СДС в кабінетах діабетичної стопи та судинних відділеннях лікарень також недостатньо даних про розповсюдження різних проявів СДС, що дозволило б уявити масштаби та розробити адекватні профілактичні заходи.

Значна розповсюдженість СДС у хворих на ЦД визначає значущість і науково-практичну актуальність всебічного вивчення факторів ризику цього ускладнення з метою пошуку ефективних шляхів для його профілактики та лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом планових наукових досліджень Буковинського державного медичного університету “Клінічні аспекти лікування діабетичної ретинопатії” (номер державної реєстрації 0105U002925).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - покращення результатів лікування хворих із СДС на основі вивчення факторів ризику, обґрунтування та впровадження в практику реамберину та розробки комплексної програми профілактики розвитку СДС.

Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку завдань:

1. Визначити поширеність окремих чинників ризику СДС, закономірності розвитку уражень стоп у популяції хворих на ЦД, а також встановити їх вплив на прогноз патології.

2. Здійснити аналіз причин розвитку СДС, ампутацій і негативних результатів лікування в амбулаторних умовах.

3. Встановити ефективність реамберину, якому притаманна антигіпоксична і антиоксидантна дія, на вміст реактантів гострої фази, інтенсивність ліпопероксидації і ступінь нейропатичної симптоматики при СДС.

4. Оцінити ефективність розробленої автором комплексної програми профілактики розвитку СДС і ампутацій у хворих на ЦД у групах високого ризику.

Об'єкт дослідження - іннервація та гемодинаміка нижніх кінцівок у хворих на ЦД, діагностика, скринінг, профілактика, оптимізація лікувальних заходів, медико-соціальна реабілітація.

Предмет дослідження - хворі на ЦД.

Методи дослідження: клінічний (аналіз скарг, анамнезу та об'єктивного стану, огляд хворих); лабораторний (вивчення біохімічних показників); інструментальний (ультразвукові та доплерографічні дослідження); математичний (статистична обробка отриманого матеріалу).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведеного комплексного вивчення клінічних та лабораторних особливостей СДС у хворих на ЦД отримано нові дані стосовно значення деформації стоп як чинника ризику розвитку СДС. Встановлено, що поширеність діабетичної ангіопатії нижніх кінцівок достовірно вища в пацієнтів, в яких проведено ампутації і таким чином доведено, що наявність ангіопатії є незалежним чинником ризику ампутації.

Оцінена клінічна ефективність препарату реамберин на тлі базової терапії СДС. З'ясовано позитивний вплив реамберину на збільшення частоти повної регресії запального процесу. Доведено, що реамберин можна рекомендувати для лікування хворих на ЦД з наявністю СДС, ускладненого виразково-некротичним процесом.

Запропоновано нову профілактичну модель при СДС (скринінгове обстеження, використання структурованої програми навчання, оцінка комплаєнтності, адекватності догляду за стопами з відповідними рекомендаціями), яка дозволяє вірогідно знизити відносний ризик розвитку і загальну частоту ампутацій у хворих на ЦД, а також знизити потребу в госпіталізації, призначенні антибактеріальних препаратів та оперативних втручань.

Практичне значення одержаних результатів. Матеріали дослідження вказують на важливість визначення факторів ризику СДС у хворих на ЦД. Показано, що хворі на СДС характеризуються високою летальністю, яка значно вища при нейро-ішемічній формі синдрому порівняно з нейропатичною. Встановлене в процесі дослідження зниження показників гострофазної відповіді організму задовго до повної регресії запалення свідчить про ефективність проведеної терапії виразкового процесу. У зв'язку з цим пропонується призначення препарату реамберин (на тлі базової терапії), що дозволяє суттєво збільшити частоту повної регресії запального процесу при СДС. Розроблена і впроваджена в практичну охорону здоров'я комплексна програма профілактики розвитку СДС і ампутацій у хворих на ЦД у групах високого ризику дозволяє досягнути вірогідного зниження загальної частоти ампутацій, не вимагає значних витрат ресурсів системи охорони здоров'я, часу медичного персоналу і може бути організована на базі будь-якого лікувально-профілактичного закладу.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджені у клінічну практику Чернівецького обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, Чернівецької обласної лікарні швидкої медичної допомоги, Львівського обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, ендокри-нологічного відділення Івано-Франківської обласної клінічної лікарні.

Основні положення дисертації використовуються при проведенні навчального процесу на кафедрах хірургії та урології, внутрішньої медицини та ендокринології Буковинського державного медичного університету, на кафедрі ендокринології та клінічної фармакології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, на кафедрі ендокринології з курсом лікувальної фізкуль-тури та спортивної медицини Івано-Франківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто на основі аналізу літератури було визначено мету і завдання дослідження, розроблено програму та підібрані методики дослідження. Проведено патентно-інформаційний пошук, клінічне та частково лабораторно-інструментальне обстеження хворих, зроблено статистичну обробку та оцінку отриманих результатів. Висновки і практичні рекомендації сформульовані разом з науковим керівником. Лабораторні дослідження виконані автором спільно із співробітниками гормональної лабораторії Чернівецького обласного діагностичного центру.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, були оприлюднені та обговорені на конференціях: науково-практична конференція з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (Харків, 2007 р.), науково-практична конференція «Вікові аспекти патофізіології, діагностики та терапії ендокринної патології» (Харків, 2008 р.), науково-практична конференція «Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи. Сьомі Данилевські читання» (Харків, 2008 р.), 61-а Міжнародна науково-практична конференція студентів та молодих вчених «Актуальні проблеми сучасної медицини» (Київ, 2007 р.), 88-а підсумкова наукова конференція співробітників Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2007 р.), засідання товариства ендокринологів Чернівецької області (Чернівці, 2007, 2008 рр.).

2. Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Основою дисертаційної роботи є матеріали комплексного обстеження 1250 хворих на ЦД 1 типу (338 пацієнтів) та 2 типу (912 пацієнтів) за період від 2004 до 2007 року. Середній вік хворих становив (57,6±8,9) року, тривалість ЦД - (10,8±6,1) року. У структурі хворих на ЦД пацієнти з ЦД 2 типом становили 73 %.

Оцінка результатів лікування 311 виразкових дефектів стоп проведена в 155 хворих (72 чоловіки і 83 жінки). Середній вік хворих становив (56,7±11,8) років. З числа пролікованих хворих ЦД 2 типу відзначений у 95 (61,3 %). У більшості хворих встановлена відсутність компенсації ЦД: середній показник HbA1c (глікозильованого гемоглобіну) становив (9,7±1,6) % (в межах від 6,4 до 15,2 %). Лише у 2,5 % пацієнтів цей показник був меншим від 7,0 %. Діабетична нефропатія і ретинопатія виявлені відповідно у 82,5 і 87,3 % обстежених осіб. АГ (артеріальна гіпертензія) встановлена в 117 хворих (75,5 %). ІХС (ішемічна хвороба серця) діагностована в 47 пацієнтів (30,3 %). У 18 осіб (11,6 %) в анамнезі відзначався інфаркт міокарда, ще у 14 (9,0 %) - ішемічний інсульт.

Нейропатична форма СДС відзначена у 127 пацієнтів, ще 28 - виразкових дефектів були нейроішемічними. Ступінь ураження встановлювали згідно з класифікацією F.Wagner (1981 р.).

Результати віддаленого прогнозу отримані шляхом спостереження за 155 хворими на ЦД з виразковими дефектами стоп, які зверталися в поліклініку Чернівецького клінічного обласного ендокринологічного диспансеру в період з 2000 по 2004 рік і перебували під спостереженням до січня 2007 року. Тривалість спостереження становила від одного до семи років і в середньому дорівнювала (5,1±1,7) років.

Для встановлення ефективності реамберину в компексному лікуванні СДС нами обстежено 27 хворих на ЦД 2 типу віком від 51 до 62 років із наявністю запальної нейропатичної виразки I-II ступенів за Вагнером і терміном виникнення менше півмісяця. Хворі були розподілені на дві групи, рівноцінні за статевими, віковими та патологічними ознаками. Пацієнти першої групи (11 хворих) отримували базову терапію згідно з принципами консервативного лікування СДС (компенсація ЦД, антибіотикотерапія, розвантаження стопи і місцеве лікування) (Дєдов І.І., Мельниченко Г.А., 2007 р.), а пацієнтам другої групи (16 хворих), крім базової терапії, додатково було призначено реамберин. З метою компенсації ЦД використовували інсулінотерію в базис-болюсному режимі. Реамберин (виробництва НТФФ «Полисан», м. Санкт-Петербург) призначали внутрішньовенно крапельно у вигляді 1,5 % розчину для інфузій по 400 мл на добу, впродовж 10 діб.

Ризик розвитку виразкового дефекту стопи визначали згідно з рекомендаціями Міжнародної угоди з діабетичної стопи. При цьому враховували такі чинники ризику: нечутливість до 10 г монофіламента, деформації стоп, наявність виразки/ампутації в анамнезі, ангіопатія (відсутність пульсації на двох з чотирьох артерій обох стоп).

Площу рани та її зміни на тлі лікування оцінювали кількісно з допомогою міліметрової сітки. Значення поєднання різних чинників у найближчому прогнозі ураження вивчали з допомогою Техаської класифікації виразкових дефектів (1996 р.).

На завершальному етапі у дослідження було включено 165 хворих на ЦД 2 типу (перша група) за такими критеріями: категорія ризику за класифікацією Техаського університету ? 3 або категорія ризику 2 в поєднанні з вираженим сенсорним дефіцитом, відсутність попереднього навчання в школах самоконтролю. До другої групи увійшло 78 пацієнтів, які відмовилися від навчання, з них 45 погодилися приходити на контрольні візити. За період спостереження з першої групи вибуло шість пацієнтів; до моменту аналізу група нараховувала 62 хворих. У другій групі вибуло із спостереження 19 осіб, на час аналізу група містила 26 хворих.

Нами розраховувався показник ЧХНЛ (число хворих, яких необхідно лікувати) з метою досягнення сприятливого ефекту або запобігання небажаних результатів в одного хворого. ЧХНЛ - величина, зворотна зміні абсолютного ризику, що дозволяє встановити значущість профілактичного втручання.

Статистичне обчислення результатів досліджень проводилась з використанням електронних таблиць Microsoft® Office Excel (build 11.5612.5703) та програми для статистичного обчислення Statistica v.6.0 (StatSoft, 2001, США). Для перевірки гіпотези про рівність середніх використовували критерій Стьюдента-Фішера для нормально розподілених вибірок і критерії Уілкоксона та Уілкоксона-Манна-Уїтні для вибірок, розподіл яких відрізнявся від нормального; для порівняння якісних параметрів використовували точний критерій Фішера. Статистичну залежність між величинами перевіряли за допомогою кореляційного та регресійного аналізів. Вплив факторів визначали за допомогою дисперсійного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. З метою визначення поширеності окремих чинників ризику СДС, закономірностей розвитку уражень стоп у популяції хворих, а також встановлення їхнього впливу на прогноз патології нами обстежено 1250 хворих на ЦД (1 тип - 338, 2 тип - 912).

Одним з найпоширеніших чинників ризику були деформації стоп (53 %). Нечутливість до 10 г монофіламента відзначена у 12 % пацієнтів. Діабетична ангіопатія нижніх кінцівок (за критеріями ВООЗ) виявлена в 11,8 % випадків. Анамнез виразки або ампутації відзначений у 4 % обстежених осіб.

Під час скринінгу виразкові дефекти стоп вперше діагностовано у 43 хворих (3,4 %). Поширеність чинників ризику в цій підгрупі була вищою, ніж у загальній когорті хворих. Так, нечутливість до 10 г монофіламента виявлена у 51,3 % випадків, деформації відзначені у 85 % хворих, діабетична ангіопатія нижніх кінцівок - у 31,3 % пацієнтів і 44 % осіб мали в анамнезі виразки стоп або ампутації (р < 0,001 порівняно із загальною групою).

Відповідно до методики скринінгу, середній ризик визначався наявністю деформацій стоп або діабетичної полінейропатії, високий - наявністю деформацій стоп і діабетичної полінейропатії або ангіопатії. У зв'язку з тим, що ідентифікація цих груп ризику ґрунтується на декількох ознаках або їх поєднаннях, проаналізовано, які з чинників мають найбільше значення для їх формування.

Поширеність чинників ризику відрізнялася в осіб з ЦД 1 та 2 типів (табл. 1).

Таблиця 1 Розподіл чинників ризику залежно від типу цукрового діабету

Показник	Група, кількість хворих
	перший тип (n=338)	другий тип (n=912)
	%	абс.	%	абс.
Виразка/ампутація	8,6	29	4,2	38
Ангіопатія	18,0	61	11,6	106
Нейропатія	23,4	79	12,3	112
Деформації	31,4	106	55,5	506

При ЦД 2 типу частіше виявляли деформації стоп і пальців, що зумовлено більшим віком цієї групи порівняно із хворими на ЦД 1 типу (66,7±10,0) і (48,4±12,8) року, p < 0,05.

У 93 осіб із вперше встановленим діагнозом ЦД 2 типу низький ризик виявлений у 57 % обстежених, середній - у 33,3 %, високий і дуже високий - у 7,5 і 2,2 % пацієнтів відповідно. У той же час серед хворих на ЦД 1 типу поширеність високого і дуже високого ризику становила 19,6 %, середній ризик відзначений у 37,3 % і низький - у 43,1 % обстежених осіб.

Пацієнти з низьким ризиком були молодшими від решти хворих ((63,912,1) року; р < 0,001 між групами). У той же час, середній вік осіб із дуже високим ризиком менший, ніж у групах із середнім і високим ризиком (65,69,8; 68,49,2 і 69,69,1; р < 0,05 для всіх). Таку закономірність можна пояснити тим, що в групі дуже високого ризику частка осіб віком понад 70 років менша, ніж у групах середнього і високого ризику (42, 49 і 32 %; p < 0,05). З іншого боку, вікові відмінності пояснюються характером розподілу частоти ЦД 1 та 2 типів. Серед пацієнтів з низьким ризиком частота ЦД 1 типу становила 26,8 %, в інших групах вона була незначною, однак відзначалася тенденція до її збільшення при зростанні ризику (1,8; 4,2 і 7,2 %, для середнього, високого і дуже високого ризику; p < 0,05).

Найбільше значення у формуванні середнього ризику мають зміни форми стоп, що особливо актуально в осіб похилого віку. При високому ризику поєднання діабетичної полінейропатії і деформацій відзначено в 41,8 % випадків, а діабетична ангіопатія нижніх кінцівок, за відсутності поєднання полінейропатії з деформацією, виявлена у 58,2 % хворих, причому відмінностей у частоті цих поєднань при ЦД 1 і 2 типів не виявлено.

Нами здійснено аналіз результатів лікування 155 хворих (72 чоловіки і 83 жінки, середній вік хворих (56,7±11,8) років на ЦД, в яких спостерігалося 311 виразкових дефектів стоп. Переважали хворі на ЦД 2 типу (61,3 %, 95 хворих). На час поступлення на стаціонарне лікування більшість хворих перебувала в стані декомпенсації ЦД. Середній рівень HbA1c становив (9,7±1,6) %, досягаючи в окремих хворих 15,2 % і лише у 2,5 % пацієнтів його показник був меншим від 7,0 %.

Нейропатична форма СДС діагностована у 127 хворих, ще 28 виразкових дефектів були нейроішемічними. У групі пацієнтів з нейроішемічною формою СДС величина КПІ (кісточково-плечового індексу) перебувала в межах від 0,22 до 0,92 і в середньому становила (0,71±0,16). Виділення груп пацієнтів із різною тяжкістю ішемії на основі величини КПІ показало, що легка ішемія (0,7 ? КПІ ? 0,98) виявлена в 59,5 % випадків, у 32,5 % обстежених відзначена ішемія середньої тяжкості (0,4 ? КПІ ? 0,69), і 8 % обстежених страждали тяжкою ішемією (КПІ < 0,4).

Згідно з класифікацією F.Wagner, I ступінь ураження виявлений у 40,7 % випадків. Найчастіше уражались пальці (67,5 % випадків) і передній відділ стопи (19,8 %). Виразкові дефекти п'ятки, середнього відділу стопи та ураження іншої локалізації становили 7; 0,8 і 4,9 %, відповідно. Більша частина виразкових дефектів належала до II ступеня (47,7 %). III ступінь виявлений у 16 пацієнтів (10,3 %). Гангрена пальця або переднього відділу стопи (IV-V ступені) виявлені у двох осіб (1,3 %).

Первинна епітелізація досягнута при 72,9 % виразкових дефектах, у решти випадків виконані ампутації. Медіана тривалості лікування до епітелізації при консервативному лікуванні становила п'ять тижнів (1 - 77 тижнів), після здійснення ампутацій - 15 тижнів (4 - 98 тижнів), p < 0,001.

Виразкові дефекти, що загоїлися при консервативному лікуванні, характеризувалися меншими розмірами і глибиною ураження, а також менш частим виявленням інфікування порівняно з групою, в якій виконувалися ампутації. Незалежними предикторами невдалого консервативного лікування були наявність інфекції, глибина виразки, більша площа виразки, а також зниження КПІ (р < 0,001). Підрахунок ВР (відносного ризику) ампутації показав, що найбільше значення мають глибина виразки та інфікування. Так, ризик ампутації при II ступені ураження зростає у 2,4 раза, при III ступені - у 34,4 раза, при IV ступені - у 48 разів (порівняння з I ступенем, р < 0,001 для всіх).

При ураженнях I ступеня ймовірність первинної епітелізації менша за наявності інфекції і відсутності ішемії (51,3 %), ніж при ішемії без інфекції (82,9 %) порівняно з неінфікованими поверхневими ураженнями (95,4 %, p < 0,01 між групами). Відповідно при 1В стадії ризик ампутації зростає в 19 разів, а при 1С стадії - лише в 7,4 раза (р < 0,001). Таким чином, значення діабетичної ангіопатії нижніх кінцівок як предиктора ампутації при поверхневому ураженні менше, ніж інфекції. У той же час, поєднання інфекції і діабетичної ангіопатії нижніх кінцівок навіть при невеликій глибині ураження (1D стадія) супроводжується різким збільшенням імовірності ампутації - у 36,7 раза (р < 0,001). При більш глибоких ураженнях (II ступінь) ішемія та інфекція однаковою мірою погіршують прогноз для виразки і кінцівки.

Проведено аналіз причин, які гальмують загоювання дефекту у випадках, коли строки епітелізації вкрай значні - понад 20 тижнів (24 хворих). Діабетична ангіопатія нижніх кінцівок не мала істотного впливу на такий результат, у той же час глибина ураження та наявність інфекції мали велике значення (ВР 2,0 і 5,8 відповідно p < 0,001). Більша тривалість виразкових дефектів до початку лікування в пацієнтів із терміном загоєння понад 20 тижнів (2,8±4,1) і (2,1±4,9) місяців, (p = 0,004) також є результатом недостатньої схильності хворих цієї групи до лікування (зокрема, пізнього звертання до лікаря). Основний прояв низької схильності до лікування в обох групах - недотримання режиму розвантаження ураженої стопи. Так, лише 1,5 % осіб у групі з тривалою епітелізацією застосовували розвантажувальні пристосування, у той час як у групі з часом лікування менше 20 тижнів цей показник становив 19,3 % (p = 0,02). Збільшення тривалості лікування також асоціювалося з тяжкими деформаціями стоп (ВР = 1,5; р = 0,002).

З метою вивчення результатів віддаленого прогнозу нами здійснювалося спостереження за 155 хворими на ЦД з виразковими дефектами стоп. Упродовж періоду спостереження (2000-2007 рр.) летальні випадки зареєстровані у 37 хворих, ампутацій нижніх кінцівок з причини ЦД зазнало 42 пацієнти (27,1 %). Ампутації пальців виконані в 60 % випадків, у межах стопи - у 14 % осіб, 7% пацієнтів прооперовані на рівні гомілки, і в 19 % випадків здійснена ампутація на рівні стегна.

Найбільший ризик ампутацій пов'язаний із наявністю деформації стопи (ВР = 4,98, p < 0,001). Показник комплаєнтності пацієнта менше шести балів збільшує ризик у 2,1 раза (p = 0,02), наявність ампутації або виразки в анамнезі супроводжується збільшенням ризику в 1,8 і в 1,6 раза відповідно (p = 0,01 і p = 0,001). Нечутливість до 10 г монофіламента супроводжувалося збільшенням ризику в 1,3 раза (p= 0,01).

Компенсація вуглеводного обміну вважається вкрай необхідною, проте недостатньою для успішного лікування нейропатичної виразки у хворих на ЦД із СДС. До одного із сучасних напрямків консервативного лікування СДС належить антиоксидантна терапія, скерована на обмеження оксидативного стресу і зниження рівня нейротоксичних продуктів ліпопероксидації. Тому одним із завдань дослідження було визначення ефективості застосування реамберину, якому притаманна антигіпоксична та антиоксидантна дія, на вміст реактантів гострої фази, інтенсивність ліпопероксидації і ступінь нейропатичної симптоматики при СДС. Теоретичним обґрунтуванням для його призначення вважали властивість реамберину посилювати ефективність терапії СДС, здатність препарату пригнічувати синтез прозапальних цитокінів.

Оцінку переносимості та клінічної ефективності терапії у всіх хворих проводили на 7, 14, 21 добу та через три місяці від початку лікування. Ефективність визначали за зменшенням больового синдрому, використовуючи аналогову 10-балову шкалу, покращенням вібраційної чутливості, а за умов наявності виразково-некротичного процесу - за зникненням супутнього целюліту та набряку тканин, швидкістю загоєння рани, відновленням структури кісток.

На час обстеження хворі перебували у стані декомпенсації ЦД, про що свідчив рівень HbA1c в першій групі (11,41,5) %, в другій групі - (11,11,4) %, рівень глікемії натще відповідно - (12,90,8) ммоль/л і (12,70,9) ммоль/л, глікемії постпрандіальної відповідно - (15,11,7) і (14,81,8) ммоль/л. У всіх хворих зареєстровані виражені клінічні прояви нейропатії: біль в спокої, судоми та слабкість у ногах, зменшення вібраційної, тактильної, больової, температурної чутливості. Встановлено збільшення вмісту холестерину та тригліцеридів. Вібраційна чутливість у хворих була зниженою до (3,20,3) ОД (норма більше 8,0 ОД).

Через два тижні від початку лікування досягнуто покращання показників вуглеводного обміну на тлі комплексної терапії в обох групах. При цьому рівень глікемії натще знизився серед хворих другої групи до (7,23±0,3) ммоль/л проти (8,460,5) ммоль/л (р < 0,05) у пацієнтів першої групи.

Рівень постпрандіальної глікемії знизився у хворих другої групи до (9,02±0,3) ммоль/л проти (10,610,5) ммоль/л (р < 0,001) у пацієнтів першої групи.

Частота нормалізації і поліпшення спочатку патологічних показників ліпідного обміну була досить високою і відзначалася серед всіх обстежених, однак, у хворих другої групи відсоток нормалізації і поліпшення вмісту холестерину, бета-ліпопротеїнів і тригліцеридів був помітно вищим, ніж серед пацієнтів першої групи, і діапазон цих значень становив відповідно: від 65,8 до 91,4 % та від 56,5 до 80,0 %. Коефіцієнти атерогенності зменшувалися у всіх обстежених, наближаючись до контрольних цифр, а в хворих другої групи ці зміни були вірогідними 4,42±0,39 і (2,61±0,28) ум.од., р < 0,001). Під впливом комплексної терапії в 68,8 % хворих другої групи спостерігалася позитивна динаміка білкових фракцій і коефіцієнта альбумін/глобулін (р < 0,05).

Рівень у крові МДА (малонового діальдегіду) зменшився в 1,6 раза і був на 26,1 % нижчим від показників осіб першої групи (р < 0,05). Пригнічення процесів ліпопероксидації відбувалося за збільшення активності супероксиддисмутази і глутатіонпероксидази - на 51,2 та 27,3 %, відповідно. Вміст у крові відновленого глутатіону дещо зменшувався, але залишався на 72,0 % більшим, ніж у першій групі (р < 0,05).

Під дією реамберину відбувалося і відчутне поліпшення у пацієнтів вібраційної чутливості нервових волокон, що проявилося на 21 добу спостереження: на тлі базової терапії вона становила (5,10,3) ОД, а після додавання реамберину - (6,70,2) ОД (р < 0,001).

Наведені результати досліджень підтвердили, що ефективне лікування запальної реакції, притаманної діабетичній нейропатичній виразці, супроводжується закономірним зниженням у крові вмісту реактантів гострої фази. Реамберин на тлі базової терапії збільшував частоту повної регресії запального процесу за наявності діабетичної нейропатичної виразки. Так, у першій групі цілковите загоєння виразки відзначено у п'яти з 11 осіб (45,5 %), тоді як у другій - в 11 з 16пацієнтів, тобто у 68,7 % випадків (р < 0,05).

Виходячи з вищезазначених біологічних властивостей реамберину та отриманих даних, можна дійти висновку, що репарацію запального процесу за наявності нейропатичної виразки слід пов'язати з корекцією метаболічних порушень, а саме, включаючи досягнення нормоглікемії, зменшення виразності оксидативного стресу, поліпшення ліпідного обміну, відновлення функції нервових волокон, тощо.

Враховуючи ефективність і відсутність побічних ефектів, реамберин можна рекомендувати для лікування хворих на ЦД з діабетичною полінейропатією за наявності СДС, ускладненого виразково-некротичним процесом.

Навчання хворих вважається основою профілактичної діяльності в лікуванні ЦД. Нами здійснено оцінку ефективності розробленої комплексної програми профілактики розвитку СДС і ампутацій у хворих на ЦД у групах високого ризику. Період спостереження становив в середньому (1167,7±56,1) діб (3,2 роки) для групи спостереження і (1190,5±43,2) діб (3,3 роки) для групи контролю.

План роботи з хворим містив три основні етапи. Перший етап полягав в скринінговому обстеженні. Метою цього етапу були ідентифікація факторів ризику й оцінка ступеня ризику. На підставі отриманих даних формували індивідуальну програму роботи і план обстеження.

На другому етапі здійснювали навчання та оцінку комплаєнтності. Було використано структуровану програму навчання хворих, що містила вісім занять по 60-90 хвилин впродовж двох-трьох тижнів. Навчання здійснювалось за розширеною програмою з виділенням спеціального заняття «Ускладнення ЦД з боку нижніх кінцівок», яке проводив ангіолог. Хворі на СДС проходили індивідуальне спеціальне навчання і отримували наочні навчальні матеріали. Після епітелізації виразки пацієнта скеровували на додаткове навчання в школу самоконтролю ЦД.

Особливість навчання полягала в його максимальній індивідуалізації, що забезпечувалося суворою конкретизацією мети і завдань навчання у кожного хворого. Значну увагу звертали на поінформаність хворих стосовно ускладнень ЦД та їх наслідках, насамперед про полінейропатію та облітеруючий атеросклероз. При цьому акцент робився на підвищення мотивації до здійснення регулярного контролю за станом стопи, необхідності дотримання рекомендованих лікарем правил догляду за нижніми кінцівками і порад, отриманих в процесі виконання індивідуального плану профілактики. Під час процесу навчання вироблялася стійка мотивація до проведення самоконтролю вуглеводного обміну в домашніх умовах і досягнення компенсації ЦД. Пацієнти отримували необхідну інформацію і рекомендації по ортопедичній корекції і підбору взуття.

Після навчання здійснювалась оцінка комплаєнтності і повторне індивідуальне обговорення проблеми. Хворі, які потребували виготовлення і підбору ортопедичного взуття, скеровувались в ортопедичні центри, крім того, здійснювалась корекція цукрознижувальної і супутньої терапії. Особливу увагу звертали на модифікацію чинників ризику розвитку СДС, а саме проводили лікування мікозів стоп, супутньої соматичної патології, діабетичної полінейропатії у відповідності з методичним рекомендаціями з лікування хворих на ЦД.

У випадку недостатньої комплаєнтності самого пацієнта здійснювали навчання його родичів. До програми навчання також включали детальний інструктаж із здійснення перев'язок та оцінки стану рани. Після епітелізації виразки пацієнт скеровувався на додаткове навчання в школу ЦД.

У процесі третього етапу - періоду подальшого спостереження - здійснювали оцінку адекватності догляду за стопами, у випадку необхідності давали відповідні рекомендації. Кратність контролю визначалась ступенем ризику. При потребі пацієнтів активно викликала на контрольний огляд медична сестра, хворі мали змогу в будь-який момент звернутися за спеціалізованою допомогою або обговорити поточні питання по телефону. Подіатричний догляд був доступний для всіх хворих високого ризику. один раз на шість місяців здійснювали контрольний огляд, щорічно - повний огляд, включно з неврологічним обстеженням.

Критеріями комплаєнтності вважали: завершену програму навчання, здатність приймати адекватні рішення в ситуаційних завданнях, регулярне відвідування лікаря-хірурга та ендокринолога. Основні параметри оцінки ефективності програми профілактики наведені в таблиці 2.

ЧХНЛ для запобігання розвитку одного випадку СДС при традиційному підході становив 32,3, у випадку застосування запропонованої профілактичної програми - 5,2.

Позитивні результати були отримані при аналізі часу, який минув від моменту виникнення виразкового дефекту до звернення за медичною допомогою. Так, пацієнти групи спостереження звертались до спеціаліста в середньому через тиждень після виникнення виразкового дефекту, тоді як в групі контролю - лише через три (відповідно (7,9±1,3) і (21,8±2,9) діб; р = 0,014). При цьому динаміка зниження зазначеного параметра була очевидним і вірогідним лише всередині групи спостереження. При цьому зниження становило від (86,7±5,3) до (7,9±0,8) діб (р = 0,014), а в групі контролю подібної динаміки не спостерігалося (р = 0,09).

Таблиця 2 Результати оцінки ефективності програми профілактики

Показник, кількість хворих	Ефективність
	початкова	кінцева
	група 1	група 2	р (ч2)	група 1	група 2	р (ч2)
Частота СДС, %	42,5	50,0		13,8	46,2
Хворі на СДС	37	39	p>0,05 (0,17)	12	36	P<0,05 (11,53)
У т.ч.:
з нейропатичною формою	14	17		5	14
з нейроішемічною формою	23	22		6	18
з ішемічною формою	-	-		1	4
Час від моменту утворення виразки, доба	84,46± 19,82	72,87± 17,59	р=0,60	6,73± 1,98	18,57± 2,17	р=0,01
Необхідність госпіталізації, n (%)	4 (4,6)	6 (7,7)	p>0,05 (0,60)	2 (2,3)	11 (14,1)	p<0,05 (10,26)
Необхідність у призначенні антибіотиків, n (%)	17 (19,5)	18 (23,1)	p>0,05 (0,97)	7 (8,0)	19 (24,4)	p<0,05 (11,86)
Частота оперативних втручань на стопах, n (%)	7 (8,0)	8 (10,3)	p>0,05 (0,13)	3 (3,4)	12 (15,4)	p<0,05 (5,71)
Частота ампутацій, n (%) всього	3 (3,4)	10 (12,8)	p>0,05 (1,01)	2 (2,3)	14 (17,9)	p<0,05 (10,3)
малих	2	7		2	8
великих	1	3		-	6
HbA1c, % (М±у)	8,37±1,13	8,19±0,89	p>0,05	7,38±0,62	7,97±0,59	p>0,05

Примітка. р(ч²) - достовірність відмінностей між 1 та 2 группами пацієнтів

Крім цього, здійснена оцінка термінів епітелізації виразкових дефектів. Загальна тривалість епітелізації без врахування форми СДС достовірно не відрізнялася між групами як на початковому етапі (відповідно р = 0,28; р = 0,5), так і в динаміці (р = 0,13; р = 0,97). При аналізі цього показника із врахуванням форми СДС достовірних відмінностей не встановлено між групами, а також всередині них.

Нами проаналізовано всі причини негативних результатів лікування та ампутацій. Якщо до початку дослідження відмінностей між групами не спостерігалося, то за період виконання програми відзначено вірогідне більше число негативних результатів лікування в групі контролю порівняно з групою спостереження (ч² = 11,65; р < 0,05). Це свідчить про ефективність здійснюваної нами профілактичної та лікувальної діяльності. Також в групі спостереження слід відзначити факт вірогідного зниження частоти інфекційних ускладнень за період дослідження, порівняно з групою контролю (ч² = 5,08; р < 0,05).

діабетичний реамберин антигіпоксичний

Висновки

У дисертаційній роботі вирішене актуальне наукове завдання ендокринології - підвищення ефективності лікування хворих на цукровий діабет із синдромом діабетичної стопи шляхом встановлення чинників ризику і застосування комплексного лікування з включенням реамберину, що дозволило зменшити оксидативний стрес.

1. За результатами дослідження встановлено, що в амбулаторних хворих на цукровий діабет ймовірність розвитку виразкового дефекту стопи або ампутації кінцівки досягає 19,6 %. Найбільш поширеним маркером ризику розвитку синдрому діабетичної стопи є деформація стоп (53 %). Наявність ангіопатії також є незалежним чинником ризику ампутації.

2. Ймовірність ампутації для осіб із нейропатичною формою синдрому діабетичної стопи становить 37 %, а із нейроішемічною - 68 % (p < 0,001). Хворі на синдром діабетичної стопи характеризуються високою летальністю, яка значно вища при нейроішемічній формі синдрому порівняно з нейропатичною (33,7 і 17,3 % відповідно).

3. Препарат реамберин на тлі базової терапії збільшує частоту повної регресії запального процесу та пришвидшує темпи загоєння нейропатичної виразки. Даний ефект супроводжується вдвічі швидшим зниженням вмісту білка гострої фази у периферичній крові, зниженням інтенсивності оксидативного стресу та зменшенням рівня С-реактивного білка з одночасним поліпшенням фібринолітичної активності плазми крові, а також значним поліпшенням вібраційної чутливості.

4. Використання розробленої профілактичної програми у хворих високого ризику дозволяє істотно знизити частоту розвитку нових випадків синдром діабетичної стопи та ампутацій (в 3,3 і 3,5 рази відповідно), а відносний ризик цих ускладнень на 66 і 88,2 %. Структуроване навчання пацієнтів та реалізації індивідуальної програми профілактики синдрому діабетичної стопи дозволяє знизити частоту госпіталізацій (на 56,5 %), призначення антибіотиків (на 75,6 %), оперативних втручань (на 44,4 %) і екстрених звернень (на 66,1 %), що в поєднанні із зменшенням показника числа хворих, яких необхідно лікувати визначеним методом впродовж певного часу для досягнення сприятливого ефекту в одного хворого, вказує на економічну доцільність запропонованої профілактичної методики.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Колотило О.Б. Ефективність використання реамберину у хворих із синдромом діабетичної стопи [Текст] / О.Б. Колотило // Клінічна та експериментальна патологія. - 2007. - Т.6, №2. - С. 45-49.

2. Колотило О.Б. Значення чинників ризику для оцінки прогнозу хворих на синдром діабетичної стопи [Текст] / О.Б.Колотило // Буковинський медичний вісник. - 2008. - Т.12, №1. - С. 90-96.

3. Колотило О.Б. Аналіз ефективності програми профілактики синрому діабетичної стопи та ампутацій у хворих на цукровий діабет [Текст] / О.Б. Колотило // Клінічна та експериментальна патологія. - 2008. - Т.7, №2. - С. 43-47.

4. Колотило О.Б. Результати використання реамберину в комплексному лікуванні хворих із синдромом діабетичної стопи. [Текст] / О.Б. Колотило // Актуальні проблеми сучасної медицини: матеріали 61-ої Міжнародної науково-практичній конференції студентів та молодих вчених, Київ, 2007 р. - Київ, 2007. - С. 92-93.

5. Колотило О.Б. Досвід використання реамберину у хворих на цукровий діабет 2 типу із синдромом діабетичної стопи. [Текст] / О.Б.Колотило // Ендокринна патологія у віковому аспекті: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, Харків, 29-30 верес. 2007 р. - Харків, 2007. - С. 51-52.

6. Колотило О.Б. Фактори ризику ампутацій у хворих на цукровий діабет із синдромом діабетичної стопи. [Текст] / О.Б. Колотило // Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи. Сьомі Данилевські читання: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю,Харків, 21-22 лют. 2008 р. - Харків, 2008. - С. 83-84.

7. Колотило О.Б. Аналіз частоти окремих факторів ризику розвитку синдрому діабетичної стопи у хворих на цукровий діабет старшої вікової групи. [Текст] / О.Б. Колотило // Вікові аспекти патофізіології, діагностики та терапії ендокринної патології: матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, Харків, 27-28 листоп. 2008 р. - Харків, 2008. - С. 46-48.

Размещено на Allbest.ru