Розробка та стандартизація вагінальних супозиторіїв антимікробної дії

Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”, провідний науковий співробітник лабораторії рідких та м'яких лікарських засобів

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Краснопольський Юрій Михайлович, ВАТ “Фармак”, науковий консультантдоктор фармацевтичних наук, професор Дмитрієвський Дмитро Іванович, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри заводської технології ліків

Захист відбудеться “_3_” ___квітня___ 2008 р. о _10_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному підприємстві “Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, м. Харків, вул. Астроно-мічна, 33).

Автореферат розісланий “_27_” ___лютого___ 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат фармацевтичних наук Котов А.Г.

Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДП “ДНЦЛЗ” (№ державної реєстрації 0193UО41080) та згідно з темою Національної академії наук України “Розробка нової концепції створення гідрофільних основ для рідких та м'яких лікарських засобів, а також аерозолів” (№ державної реєстрації 0198UО08064), темою “Розробка науково-технічної документації на супозиторії піхвові з міконазолом” (№ державної реєстрації 0107UО12266), а також за господарським договором між ДП “ДНЦЛЗ” та ФДУП “Мосхімфармпрепарати” (Росія).

Мета і завдання дослідження. Розробка та наукове обґрунтування складів нових гідрофільних супозиторних основ із застосуванням проксанолу 268, а також розробка та стандартизація складів і промислової технології вагінальних супозиторіїв із хлорхінальдолом, міконазолу нітратом і повідон-йодом.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

- провести аналіз даних літератури стосовно лікування запальних процесів в акушерстві та гінекології, що викликані різними збудниками інфекції; номенклатури лікарських засобів, які застосовуються для лікування таких захворювань; фармакопейних та медико-біологічних вимог до вагінальних препаратів антимікробної дії у формі супозиторіїв;

- на підставі результатів комплексних фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних та біофармацевтичних досліджень вивчити вплив складу допоміжних речовин на властивості супозиторних основ з проксанолом 268;

- провести дослідження розчинності обраних лікарських речовин у змішаних гідрофільних розчинниках;

- на підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних і мікробіологічних досліджень обґрунтувати та стандартизувати склад і промислову технологію трьох препаратів у формі вагінальних супозиторіїв із хлорхінальдолом, міконазолу нітратом і повідон-йодом;

- розробити відповідні розділи нормативної документації на ці препарати;

- впровадити розроблені лікарські препарати у промислове виробництво.

Об'єкт дослідження. Діючі речовини - хлорхінальдол, міконазолу нітрат і повідон-йод; допоміжні речовини (гідрофільні неводні розчинники, формоутворювачі, поверхнево-активні речовини (ПАР) тощо), супозиторні основи різного складу; розроблювані препарати.

Предмет дослідження. Розробка науково обгрунтованих складів і стандартизація промислових технологій трьох вагінальних препаратів у формі супозиторіїв, що містять як діючі речовини хлорхінальдол, міконазолу нітрат і повідон-йод.

Методи дослідження. Фізичні, фізико-хімічні, фармако-технологічні, біофармацевтичні та мікробіологічні методи досліджень. Опрацювання експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, біофармацевтичних і фармако-технологічних досліджень науково обґрунтовано склади нових гідрофільних супозиторних основ, що містять як формоутворювач проксанол 268. Вперше досліджено вплив компонентів зазначених супозиторних основ на їх фізичні, фізико-хімічні, біофармацевтичні та фармако-технологичні властивості. Новизну дослідження з розробки нових гідрофільних супозиторних основ підтверджено патентом України № 15897А МКИ5 А 61 К 9/06, 30.06.97.

На підставі комплексних досліджень науково обґрунтовано склад та технологію трьох препаратів у формі вагінальних супозиторіїв: “Хінофуцин-ЛХ”, “Повидин-ЛХ” і “Міконазол”.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено і стандартизовано склади та промислові технології препаратів: “Хінофуцин-ЛХ” супозиторії вагінальні 0,015 г, “Міконазол” супозиторії вагінальні 100 мг та “Повидин-ЛХ” супозиторії вагінальні 0,3 г. Їх склад і технологію стандартизовано у відповідних розділах аналітичної та технологічної документації. Препарати “Хінофуцин-ЛХ” та “Повидин-ЛХ” зареєстровано в Україні (реєстраційні посвідчення Р/98/17/25 та Р.10.00/02307, відповідно) із подальшою перереєстрацією у належному порядку (реєстраційні посвідчення UA/0720/01/01 та UA/3798/01/01 відповідно) і впроваджено у серійне виробництво на ЗАТ “Лекхім-Харків”.

Технологію препарату “Міконазол” відпрацьовано в умовах промислового виробництва ФДУП “Мосхімфармпрепарати” (Росія). Відповідні документи подано до регуляторних органів РФ для реєстрації препарату.

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем здійснено пошук і аналіз даних наукової літератури щодо запальних інфекційних захворювань в акушерстві та гінекології; щодо номенклатури вагінальних супозиторіїв антимікробної дії в Україні, а також медико-біологічних і фармакопейних вимог до таких препаратів.

Автором особисто проведено всі експериментальні дослідження з вивчення фізичних, фізико-хімічних, біофармацевтичних і фармако-технологічних властивостей нових гідрофільних супозиторних основ, результати яких наведено в дисертації. Здобувачем розроблено склади і раціональні промислові технології препаратів у формі вагінальних супозиторіїв із хлорхінальдолом, міконазолу нітратом і повідон-йодом. Автором особисто розроблено відповідні розділи нормативної аналітичної і технологічної документації на вищезазначені препарати.

Дослідження щодо розчинності міконазолу нітрату проведені спільно з к.х.н. Краснопьоровою А.П. і Ситнік О.Ю (Харківський національний університет ім. В.М. Каразіна), а мікробіологічні дослідження стосовно розроблюваних препаратів виконано спільно зі співробітниками лабораторії мікробіологічних досліджень ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом к.б.н. Кобзар Г.І. і к.фарм.н. Жеме-рової К.Г., а також лабораторії мікробних культур і живильних середовищ Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України під керівництвом к.б.н. Осолодченко Т.П. Особистий внесок дисертанта полягає у виготовленні досліджуваних зразків і розроблюваних препаратів, обговоренні результатів експериментів.

Особистий внесок дисертанта в опублікованих наукових працях зазначено у їх переліку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на Всеросійській науково-практичній конференції “Ак-туальные проблемы создания новых лекарственных средств” (Санкт-Петер-бург, 1996), сесії Відділення хімії НАН України “Наукові основи розробки лікарських препаратів” (Харків, 1998), V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999), науковій сесії здобувачів наукового ступеня кандидата наук у ДП “ДНЦЛЗ” “Наукові дослідження в галузі аналізу, технології та фармакології по створенню лікарських засобів” (Харків, 2001), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005) та II Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі “Ліки та Життя” (Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 5 статей у наукових фахових виданнях, 1 патент і 5 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 150 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-4), загальних висновків, списку використаних джерел літератури та додатку. Робота ілюстрована 39 рисунками і 18 таблицями. Список використаної літератури містить 155 джерел, із яких 66 - зарубіжних авторів.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі викладено актуальність теми, мету та основні задачі досліджень, наукову новизну і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі проаналізовано дані літератури з питань інфекційних захворювань жіночої статевої системи, асортименту закордонних і вітчизняних препаратів антимікробної дії у формі вагінальних супозиторіїв на ринку України. Наведено медико-біологічні та фармакопейні вимоги до таких препаратів. Обґрунтовано доцільність розробки нових гідрофільних супозиторних основ із проксанолом 268, а також створення на цих основах вагінальних препаратів, що містять лікарські речовини з широким спектром антимікробної дії.

У другому розділі наведено інформацію щодо об'єктів і методів досліджень.

У третьому розділі наведено результати фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних і мікробіологічних досліджень щодо розробки супозиторних основ і супозиторіїв антимікробної дії.

До цього часу як основні формоутворювачі у складі гідрофільних супозиторних основ використовували поліетиленоксиди з високою молекулярною масою (ПЕО 1500, ПЕО 4000 та ін.). Для створення нових гідрофільних основ для супозиторіїв як формоутворювач нами був застосований високомолекулярний блоксополімер оксиду етилену й оксиду пропілену - проксанол 268.

Основна перевага проксанолу 268 полягає у тому, що він є осмотично активною речовиною, яка більш рівномірно абсорбує тканинні виділення, ніж поліетиленоксиди, зокрема, ПЕО 1500. При контакті із тканинами та слизовими оболонками основи із проксанолом 268 плавляться і розчиняються водночас, при цьому вони не утворюють окремі краплі, а розтікаються по поверхні, чим забезпечують її рівномірне змочування завдяки тому, що проксанол 268 вже в мінімальних концентраціях ефективно знижує крайові кути змочування цілком ліпофільної поверхні та підвищує коефіцієнти розтікання. За поверхнево-активними властивостями він набагато переважає поліетиленоксиди.

За результатами досліджень консистентних властивостей систем проксанол 268 - ПЕО 400 - пропіленгліколь, а також ПЕО 1500 - ПЕО 400 - пропіленглі-коль було встановлено раціональні співвідношення між компонентами цих систем, що дозволяють одержати системи твердоподібної консистенції, а також порівняти формоутворюючі властивості проксанолу 268 і ПЕО 1500 у цих системах. Дані, представлені у вигляді триангулярних діаграм (рис. 1), свідчать, що площа поверхні властивостей твердого тіла, придатного для використання як супозиторні основи, для системи із проксанолом 268 становить 50,9 % від загальної площі діаграми. Для системи з ПЕО 1500 площа такої поверхні становить тільки 7,2 % від загальної площі діаграми, тобто у 7 разів менше. У цих основах ПЕО 1500 необхідно використовувати у концентрації понад 70-75 %, що обмежує вміст гідрофільних розчинників і призводить до зневоднення біологічних об'єктів. Для одержання твердих систем із проксанолом 268 достатньо 35-40 % формоутворювача. При цьому можливим є використання у складі основ значної кількості гідрофільних розчинників (ПЕО 400 та пропіленгліколю (ПГ)) у будь-яких співвідношеннях.

При виборі концентрацій формоутворювача та гідрофільних неводних розчинників у першу чергу слід враховувати, що супозиторії є твердою лікарською формою, яка повинна мати певні фізичні та фізико-хімічні властивості. Базовим фармако-технологічним тестом при цьому є визначення стійкості супозиторіїв до руйнування. Інший фармакопейний тест - температура плавлення - є також важливим, хоча і менш значущим для гідрофільних основ, що у процесі застосування більше розчиняються, ніж розплавляються .

Отримані нами дані щодо стійкості супозиторіїв до руйнування свідчать, що стійкість супозиторіїв до руйнування зростає більше ніж у 4 рази зі збільшенням концентрації проксанолу 268 від 30 % до 50 %; температура плавлення основ при підвищенні вмісту проксанолу 268 на 10 % у середньому зростає на 5-7 оС (рис. 2, 3). Таким чином, нижньою межею вмісту формоутворювача є концентрація проксанолу 268 близько 35-36 %, верхнею межею - 40_41 %. Супозиторії з таким вмістом формоутворювача є досить твердими, і в той же час у процесі застосування вони можуть як розчинятися, так і плавитися у порожнині тіла, що забезпечує значну площу контакту препарату зі слизовою оболонкою.

На стійкість супозиторіїв до руйнування та їх температуру плавлення

Експериментально встановлено, що стійкість супозиторіїв до руйнування знижується приблизно в 2 рази при повній заміні ПЕО 400 на ПГ, у той час як температура плавлення при такій заміні знижується приблизно на 6 оС.

Стійкість супозиторіїв до руйнування з підвищенням масової частки ПЕО 400 зростає і при масовому співвідношенні ПГ - ПЕО 400 6:4 стає досить прийнятною. Температура плавлення супозиторної основи також зростає при збільшенні масової частки ПЕО 400 і при масовому співвідношенні ПГ - ПЕО 400 7:3 дорівнює температурі тіла людини. При подальшому підвищенні вмісту ПЕО 400 температура плавлення починає перевищувати температуру тіла людини.

Регулювати стійкість супозиторіїв до руйнування та температуру плавлення можна шляхом введення до їх складу комплексних емульгаторів, що складаються з колоїдної ПАР і цетостеарилового спирту. Із підвищенням вмісту комплексних емульгаторів стійкість супозиторіїв до руйнування зменшується, а температура плавлення зростає. При певному масовому співвідношенні колоїдної ПАР і цетостеарилового спирту стійкість супозиторіїв до руйнування стає максимальною, а температура плавлення зменшується зі збільшенням частки колоїдної ПАР.

Із підвищенням вмісту води стійкість до руйнування супозиторіїв на гідрофільних основах суттєво зменшується. Вміст води понад 2 % для супозиторіїв із проксанолом 268 є критичним для їх стійкості до руйнування. Традиційна поліетиленоксидна основа за цим показником є більш залежною від вмісту води, ніж розроблювані основи; вміст води понад 0,5 % може вважатися неприйнятним.

Вміст проксанолу 268 та cпіввідношення гідрофільних розчинників є значущими чинниками для регулювання швидкості розчинення супозиторіїв. Час їх розчинення зростає зі збільшенням концентрації формоутворювача. При підвищенні концентрації проксанолу 268 на 10 % час розчинення зростає у 2,7 рази (рис. 8). Час розчинення також зростає зі збільшенням вмісту ПЕО 400 та зменшенням вмісту ПГ; при повній заміні ПГ на ПЕО 400 час розчинення зростає в 1,6 рази (рис. 9).

Введення неіоногенної ПАР незначно впливає на час розчинення супозиторіїв з проксанолом 268 (рис. 10, 11). Найбільш значущим чинником, що впливає на час їх розчинення, є вміст і склад комплексного емульгатора. При збільшенні його концентрації до 5 % час розчинення зростає в 4,2 рази порівняно із супозиторіями, що не містять емульгатора (рис. 10). При певному масовому співвідношенні колоїдної ПАР і цетостеарилового спирту час розчинення супозиторіїв стає максимальним.

При контакті зі слизовою оболонкою вагінальних супозиторіїв на гідрофільних основах, що містять осмотично активні полімери та розчинники, виникає різниця в осмотичному тиску. Це забезпечує, з одного боку, проникнення у тканини гідрофільних розчинників і лікарських речовин, з іншого боку - дегідратацію слизової оболонки і, водночас, поглинання та змішування із препаратом піхвових виділень.

Маса води, абсорбованої основою, що складається із проксанолу 268, ПЕО 400 та ПГ, дещо менша від маси води, що абсорбується поліетиленоксидною основою. Це пов'язано з тим, що проксанол 268 містить поряд із гідрофільними оксиетильними групами також більш гідрофобні оксипропільні групи, а ПГ частково дифундує крізь напівпроникну мембрану (рис. 12). Ліпофільні основи практично не поглинають воду (рис. 12), що є недоліком при місцевому лікуванні запальних процесів, обумовлених інфекцією.

Кінетикою абсорбції води розроблюваними супозиторними основами можливо управляти за рахунок декількох факторів. При підвищенні масової частки ПГ і зменшенні масової частки ПЕО 400 маса абсорбованої води зменшується.

При підвищенні концентрації проксанолу 268 маса абсорбованої води зростає, але залишається меншою ніж у випадку поліетиленоксидної основи (рис. 14). Введення комплексного емульгатора до складу супозиторних основ із проксанолом 268 зменшує ступінь і швидкість абсорбції води тим більше, чим вища концентрація комплексного емульгатора.

Дифузія ПГ крізь напівпроникну мембрану залежить від концентрації формоутворювача, співвідношення гідрофільних неводних розчинників (ПЕО 400 та ПГ), а також наявності у складі супозиторіїв комплексного емульгатора та його вмісту. Введення ПГ до складу супозиторної основи призводить до зниження його дифузії крізь напівпроникну мембрану; при цьому концентрація ПГ у діалізаті зменшується із підвищенням концентрації проксанолу 268 (рис. 16). При підвищенні концентрації ПЕО 400, що не дифундує крізь напівпроникну мембрану, концентрація ПГ у діалізаті зменшується. Введення комплексного емульгатора призводить до зниження швидкості та ступеня вивільнення ПГ у камеру з водою.

Результати досліджень щодо впливу різних чинників на стійкість супозиторіїв до руйнування, температуру плавлення, час розчинення та осмотичну активність дозволяють раціонально планувати експерименти з метою розробки оптимальних складів супозиторних основ із проксанолом 268 для конкретних препаратів.

Для створення препаратів у формі вагінальних супозиторіїв з хлорхінальдолом міконазолу нітратом та повідон-йодом було вивчено здатність до розчинення обраних лікарських речовин в розчинниках та розроблюваних супозиторних основах. акушерство гідрофільний антимікробний супозиторій

Виявлено, що хлорхінальдол добре розчиняється при температурі приготування супозиторної маси, як в окремих розчинниках, так і у змішаному розчиннику ПГ - ПЕО 400 (6:4). Хлорхінальдол у супозиторіях на основі, що містить проксанол 268, ПГ і ПЕО 400, знаходиться у розчиненому стані при його вмісті 0,5 %.

Розчинність міконазолу нітрату залежить від складу змішаного розчинника і температури. Розчинність міконазолу нітрату не є лінійною функцією складу розчинника і набуває максимуму при масовому співвідношенні ПГ - ПЕО 400 6:4 (рис. 18). Розчинність міконазолу нітрату в компонентах основи дозволяє запропонувати технологію виготовлення супозиторіїв, пов'язану з розчиненням діючої речовини в розплаві основи. З огляду на іонний механізм розчинення міконазолу нітрату до складу препарату слід вводити неіоногенні ПАР.

Субстанція повідон-йоду розчинна у воді та деяких гідрофільних неводних розчинниках, наприклад, у ПГ або суміші ПГ - ПЕО 400 6:4.

Для вибору оптимального вмісту лікарських речовин (хлорхінальдолу, міконазолу нітрату та повідон-йоду) у супозиторіях проводили дослідження їх антимікробної активності залежно від концентрації.

За результатами мікробіологічних досліджень було обрано концентрацію хлорхінальдолу в супозиторіях 0,5 %, що становить 15 мг на супозиторій масою 3 г.

Супозиторії, що містять міконазолу нітрат, випускаються світовою фармацевтичною промисловістю у дозуваннях 100 мг, 200 мг і 400 мг на один супозиторій та виготовляються на ліпофільних основах. З огляду на медико-біологічні вимоги до вагінальних супозиторіїв міконазолу нітрату більш раціональною є гідрофільна основа, для якої слід було обрати оптимальну концентрацію діючої речовини.

Таблиця 1 Діаметри (мм) зон затримок росту мікроорганізмів супозиторіями з різним вмістом міконазолу нітрату

Примітка: n = 6

Результати мікробіологічного скринінгу свідчать, що зони затримки росту тест-мікроорганізмів зі збільшенням вмісту міконазолу нітрату в розробленій гідрофільній основі зростають і при його концентрації 4 % (що відповідає дозі 100 мг у супозиторіях масою 2,5 г) сягають максимуму. Розроблені супозиторії порівняно з препаратом-аналогом “Гінезол 7” (фірма “Perri-go Co.”, США) додатково виявляють більш ефективну антимікробну активність по відношенню до грибів і бактерій, а також характеризуються більш широким спектром антимікробної дії (табл. 1).

Фармацевтичною промисловістю випускаються супозиторії з повідон-йодом на поліетиленоксидній основі, що містять 200 мг цієї лікарської речовини на один супозиторій, це становить від 10 % до 6,7 % залежно від маси супозиторія. За результатами мікробіологічних досліджень було встановлено, що оптимальна концентрація повідон-йоду у супозиторіях на гідрофільних основах складає 10 %, що відповідає вмісту 300 мг повідон-йоду на один супозиторій масою 3 г. Розроблені супозиторії повідон-йоду мають більш виражену ефективність антимікробної дії порівняно з імпортним препаратом “Бетадін” супозиторії вагінальні 0,2 г (фірма “Egis Pharmaceutical works Ltd”, Угорщина).

Нами було досліджено вивільнення лікарських речовин із супозиторіїв методом діалізу крізь напівпроникну мембрану.

Хлорхінальдол із ліпофільної основи вивільняється недостатньо повно. Із розроблених нами гідрофільних основ хлорхінальдол вивільняється значно краще, причому введення комплексного емульгатора пролонгує процес вивільнення, мало впливаючи на кінцевий ступінь вивільнення.

Міконазолу нітрат з імпортних супозиторіїв “Гінезол 7”, що виготовлені на ліпофільній основі, повільно вивільняється протягом близько 3 годин, після чого його концентрація у діалізаті практично виходить на плато; при цьому вона виявляється у 3,7 разів менше, ніж у розроблених супозиторіїв на гідрофільній основі з проксанолом 268 (рис. 20). Це можна пояснити тим, що, по-перше, діюча речовина частково знаходиться у препараті у вигляді розчину, а, по-друге, до складу препарату входить ПГ, який забезпечує більший перехід міконазолу нітрату крізь напівпроникну мембрану.

На підставі проведених комплексних досліджень було розроблено склади трьох препаратів, що наведені в табл. 2.

Таблиця 2 Склади розроблених препаратів, г/супозиторій

До складу препаратів із хлорхінальдолом і міконазолу нітратом було введено комплексний емульгатор, що складається із цетостеарилового спирту та неіоногенної ПАР, а до складу супозиторіїв із повідон-йодом - комплексний аніоноактивний емульгатор. До складу препарату “Повидин-ЛХ” було введено також натрій фосфорнокислий 12-водний, що виконує функції регулятора рН та анодного інгібітора корозії неіржавіючих сталей, із яких виготовляють технологічне обладнання.

Проведено доклінічні дослідження специфічної антимікробної дії та токсикологічних властивостей розроблених лікарських засобів, результати яких свідчать про високу ефективність та безпеку досліджуваних препаратів.

З огляду на фізико-хімічні властивості компонентів препаратів, стабільність лікарських речовин та з урахуванням наявного обладнання, розроблено промислові технології супозиторіїв.

Оскільки хлорхінальдол у препараті повинен знаходитися у вигляді розчину, запропоновано наступну технологію:

плавлення компонентів основи;

введення та розчинення хлорхінальдолу в розплаві основи при перемішуванні;

попереднє охолодження супозиторної маси до температури дозування;

дозування супозиторної маси у контурне чарункове паковання з подальшим охолодженням, під час якого відбувається утворення твердого супозиторія;

пакування контурних чарункових паковань у пачки і далі в групове паковання.

Результати досліджень реопараметрів супозиторної маси залежно від температури дозволили обґрунтувати деякі параметри технологічного процесу. Так, було встановлено, що при температурах понад 40 оС супозиторна маса має ньютонівський тип течії (рис. 22). Якщо дозувати її при такій температурі, то супозиторії виявля-ються неоднорідними та крихкими. При охолодженні супозиторної маси до температури 39 оС відбувається золь-гель перехід. При цьому реопараметри супозиторної маси значно збільшуються: при подальшому охолодженні до температури нижче 37 оС плинність маси зменшується настільки, що вона не затікає в дозуючий пристрій; при температурі 30-33 оС маса стає твердою. Таким чином, масу в реакторі слід охолоджувати до температури 37-39 оС. Таку ж саму температуру маси необхідно підтримувати в збірнику та бункері дозуючого автомата.

Хлорхінальдол цілком розчиняється в основі; протягом терміну придатності не відбувається кристалізації хлорхінальдолу із супозиторної маси.

Результати дослідження розчинності міконазолу нітрату в компонентах основи дозволяють запропонувати технологію з розчиненням діючої речовини в основі. Вона подібна до технології одержання супозиторіїв із хлорхінальдолом. При виготовленні препарату за запропонованою технологією міконазолу нітрат при охолодженні кристалізується; при цьому розмір часток у препараті не перевищує 30_40 мкм протягом усього терміну зберігання і є меншим, ніж у препараті порівняння.

При виготовленні супозиторіїв “Повидин-ЛХ” повідон-йод розчиняють у ПГ. За нормальних умов процес розчинення досить тривалий, але для прискорення розчинення припустимо нагрівати суміш до температури 50-55 оС. Окремо готують розплав основи, до якого при перемішуванні вводять розчин повідон-йоду. Натрій фосфорнокислий 12-водний додають у вигляді суспензії в ПЕО 400.

Препарати “Хінофуцин-ЛХ” супозиторії вагінальні 0,015 г та “Повидин-ЛХ” супозиторії вагінальні 0,3 г зареєстровано в Україні та впроваджено у промислове виробництво на ЗАТ “Лекхім-Харків”. Технологію препарату “Міконазол” супозиторії вагінальні 100 мг відпрацьовано у промислових умовах на ФДУП “Мосхімфармпрепарати”; препарат проходить процедуру реєстрації у Російській Федерації.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних і мікробіологічних досліджень, результати яких викладено в дисер-тації, розроблено та стандартизовано склади та технології трьох препаратів у формі вагінальних супозиторіїв із хлорхінальдолом, міконазолу нітратом і повідон-йодом.

2. На підставі аналізу даних наукової літератури обґрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво вітчизняних препаратів у формі вагінальних супозиторіїв на гідрофільних основах, що містять як діючі речовини хлорхінальдол, міконазолу нітрат і повідон-йод.

3. На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних і біофармацевтичних досліджень обґрунтовано доцільність використання проксанолу 268 як основного формоутворювача у гідрофільних супозиторних основах. Досліджено вплив складу та вмісту допоміжних речовин на властивості супозиторіїв. Результати цих досліджень дозволяють на етапі фармацевтичної розробки отримувати препарати із необхідними характеристиками, що відповідають медико-біологічним і фармакопейним вимогам. Склади нових гідрофільних основ для супозиторіїв захищено патентом України № 15897А МКИ5 А 61 К 9/06, 30.06.97.

4. Показано, що стійкість до руйнування, температура плавлення та час розчинення супозиторіїв на нових гідрофільних основах зростають із підвищенням концентрації проксанолу 268, залежать від співвідношення гідрофільних розчинників (ПГ та ПЕО 400), концентрації води, а також вмісту та складу комплексних емульгаторів, що містять колоїдну ПАР та цетостеариловий спирт.

5. Досліджено осмотичні властивості супозиторних основ (здатність до абсорбції води, дифузію ПГ та вивільнення лікарських речовин). Показано, що осмотичні властивості основ із проксанолом 268, ПЕО 400 та ПГ залежать від концентрації проксанолу 268, співвідношення гідрофільних розчинників, а також вмісту та складу комплексних емульгаторів. Розроблені супозиторні основи забезпечують більш повне вивільнення лікарських речовин порівняно з ліпофільними основами; кінетикою вивільнення лікарських речовин можна управляти за рахунок введення до складу препаратів комплексного емульгатора. Розроблені супозиторні основи через наявність у складі ПГ обумовлюють дифузійні процеси, пов'язані як з абсорбцією води, так і з вивільненням ПГ, що забезпечує при порівняно високій гіперосмолярній активності відсутність надмірної дегідратації слизової оболонки та місцевоподразнюючої дії.

6. Досліджено розчинність хлорхінальдолу, міконазолу нітрату і повідон-йоду в гідрофільних розчинниках (ПГ і ПЕО 400) та їх сумішах. Показано, що хлорхінальдол і повідон-йод знаходяться у супозиторіях у розчиненому стані. Встановлено, що розчинність міконазолу нітрату зростає з підвищенням температури, залежить від складу змішаного розчинника і набуває максимуму при масовому співвідношенні ПГ - ПЕО 400 6:4. За результатами дослідження запропоновано технологію виготовлення супозиторіїв, пов'язану з розчиненням міконазолу нітрату в розплаві основи.

7. Розроблено відповідну нормативну документацію, у якій стандартизовано склади, показники якості та технології трьох препаратів у формі вагінальних супозиторіїв із хлорхінальдолом, міконазолу нітратом і повідон-йодом. Препарати “Хінофуцин-ЛХ” та “Повидин-ЛХ” зареєстровано в Україні та впроваджено в серійне виробництво на ЗАТ “Лекхім-Харків”. Технологію препарату “Міконазол” відпрацьовано в умовах промислового виробництва ФДУП “Мосхімфармпрепарати” (Росія); препарат проходить процедуру реєстрації у Російській Федерації.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А., Столпер Ю.М., Скакун Н.Н. // Фармаком. - 1999. - № 1. - С. 26-29. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо супозиторіїв із хлорхінальдолом, опрацюванні одержаних даних).

2. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Козлова Н.Г., Столпер Ю.М., Хованская Н.П., Долейко Н.В. // Фармаком. - 1999. - № 2. - С. 61-64. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо супозиторіїв та узагальненні результатів цих досліджень).

3. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А., Столпер Ю.М. // Фармаком. - 1999. - № 6. - С. 10-16. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо твердоподібних систем при побудові триангулярних діаграм).

4. Разработка вагинальных суппозиториев антимикробного действия на новых гидрофильных основах / Столпер Ю.М., Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Сытник О.Ю., Зинченко А.А. // Фармаком. - 2001. - № 3. - С. 84-91. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів, опрацюванні одержаних даних і підготовці статті).

5. Ляпунов Н.А., Столпер Ю.М. Фармако-технологический тест “Устойчивость суппозиториев и пессариев к разрушению” при фармацевтической разработке, производстве и контроле качества готовых лекарственных средств / Фармаком. - 2002. - № 3. - С. 22-27. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів, опрацюванні одержаних даних і підготовці статті).

6. Пат. 15897А Україна, МКИ5 А 61 К 9/06. Основа для мазей або супозиторіїв / Ляпунов М.О., Безугла О.П., Столпер Ю.М., Лисокобилка О.А., Тамм Т.І., Запесоцький Г.Г., Мінухін В.В., Осолодченко Т.П., Хованська Н.П., Долейко Н.В., Бобкова Л.М., Іванощук С.С., П'ятикоп І.А., Маштакова І.О. - № 96062333; Заявл. 13.06.96; Опубл.: 30.06.97; Бюл. № 3. - С. 31-40. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо обґрунтування складу супозиторних основ).

7. Создание ассортимента мягких лекарственных средств (МЛС) на гидрофильных основах / Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г., Лысокобылка А.А., Столпер Ю.М. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Всеросс. научн. конф. - С.-Пб., 1996. - С. 91-92.

8. Структура дисперсных систем и свойства мягких лекарственных средств / Ляпунов Н.А., Георгиевский В.П., Безуглая Е.П., Столпер Ю.М., Зинченко А.А., Пуховая Т.Н., Лысокобылка А.А. // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали наук. сесії відділення хімії НАН України. - Харків: Основа, 1998. - С. 427-432.

9. Физико-химические и биофармацевтические аспекты создания мягких лекарственных средств / Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Столпер Ю.М., Лысокобыл-ка А.А., Фадейкина А.Г. // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V нац. з'їзду фармацевтів України. - Харків, 1999. - С. 134-135.

10. Безугла О.П., Столпер Ю.М. Розробка вагінальних супозиторіїв антимікробної дії / Матеріали II Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу “Ліки та життя”. - Київ, 2005. - С. 146.

11. Ляпунов Н.А., Загорий Г.В., Столпер Ю.М., Либина В.В. Актуальные проблемы разработки, стандартизации и технологии суппозиториев / Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI нац. з'їзду фармацевтів України. - Харків, 2005. - С. 323-325.

АНОТАЦІЯ

Столпер Ю.М. Розробка та стандартизація вагінальних супозиторіїв антимікробної дії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”, Харків, 2008.

Вперше на підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, біофармацевтичних і фармако-технологічних досліджень науково обґрунтовані склади нових гідрофільних супозиторних основ, що містять як формоутворювач проксанол 268. Досліджено вплив компонентів зазначених супозиторних основ на їх властивості. Новизну дослідження з розробки нових гідрофільних супозиторних основ підтверджено патентом України № 15897А МКИ5 А 61 К 9/06, 30.06.97.

На підставі комплексних досліджень розроблено склад і технологію трьох препаратів у формі вагінальних супозиторіїв: “Хінофуцин-ЛХ”, “Повидин-ЛХ” та “Міконазол”. Склад і технологію стандартизовано у відповідних аналітичних і технологічних нормативних документах. Препарати “Хінофуцин-ЛХ” і “Повидин_ЛХ” зареєстровано в Україні та впроваджено у виробництво на ЗАТ “Лекхім_Харків”. Технологію препарату “Міконазол” відпрацьовано в умовах промислового виробництва ФДУП “Мосхімфармпрепарати” (Росія).

Ключові слова: супозиторії вагінальні, склад, проксанол 268, повідон-йод, міконазолу нітрат, хлорхінальдол, технологія, стандартизація.

Столпер Ю.М. Разработка и стандартизация вагинальных суппозиториев антимикробного действия. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие “Государственный научный центр лекарственных средств”, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена комплексному исследованию и научному обоснованию составов новых гидрофильных суппозиторных основ с проксанолом 268, а также разработке и стандартизации составов и промышленной технологии вагинальных суппозиториев антимикробного действия.

На основании анализа данных научной литературы обоснована целесообразность разработки и внедрения в производство отечественных препаратов в форме вагинальных суппозиториев на гидрофильных основах, которые содержат в качестве действующих веществ хлорхинальдол, миконазола нитрат и повидон-йод.

На основании результатов физических, физико-химических, фармако-технологических и биофармацевтических исследований обоснована целесообразность использования проксанола 268 в качестве основного формообразователя в гидрофильных суппозиторных основах. Исследовано влияние состава и содержания вспомогательных веществ на свойства суппозиториев. Результаты этих исследований позволяют на этапе фармацевтической разработки получать препараты, соответствующие медико-биологическим и фармакопейным требованиям. Составы новых гидрофильных основ для суппозиториев защищены патентом Украины № 15897А МКИ5 А 61 К 9/06, 30.06.97.

Показано, что устойчивость к разрушению, температура плавления и время растворения суппозиториев возрастают с повышением концентрации проксанола 268, зависят от соотношения пропиленгликоля (ПГ) и полиэтиленоксида 400 (ПЭО 400), концентрации воды, а также содержания и состава комплексных эмульгаторов, содержащих поверхностно-активное вещество (ПАВ) и цетостеариловый спирт.

Исследованы осмотические свойства суппозиторных основ (способность к абсорбции воды, диффузия ПГ и высвобождение лекарственных веществ). Показано, что осмотические свойства основ с проксанолом 268, ПЭО 400 и ПГ зависят от концентрации проксанола 268, соотношения гидрофильных растворителей, а также содержания и состава комплексных эмульгаторов. Разработанные основы обеспечивают более полное высвобождение лекарственных веществ по сравнению с липофильными основами; кинетикой высвобождения из них лекарственных веществ можно управлять за счет введения в состав препаратов комплексного эмульгатора. Разработанные суппозиторные основы благодаря наличию ПГ обусловливают диффузионные процессы, связанные как с абсорбцией воды, так и с высвобождением и проникновением в ткани ПГ, что обеспечивает при сравнительно высокой гиперосмолярной активности отсутствие избыточной дегидратации слизистой оболочки и местнораздражающего действия.

Исследована растворимость лекарственных веществ в ПГ, ПЭО 400 и их смесях. Показано, что хлорхинальдол и повидон-йод находятся в суппозиториях в растворенном состоянии. Установлено, что растворимость миконазола нитрата возрастает с повышением температуры, зависит от состава смешанного растворителя и становится максимальной при массовом соотношении ПГ - ПЭО  400 6:4. По результатам исследования предложена технология изготовления суппозиториев, связанная с растворением миконазола нитрата в расплаве основы.

На основании результатов физических, физико-химических, фармако-технологических, биофармацевтических и микробиологических исследований обоснованы составы и технологии трех препаратов в форме вагинальных суппозиториев с хлорхинальдолом, миконазола нитратом и повидон-йодом, которые стандартизированы в соответствующих нормативных документах. Препараты “Хинофуцин-ЛХ” и “Повидин-ЛХ” зарегистрированы в Украине и внедрены в производство на ЗАО “Лекхим-Харьков”. Технология препарата “Миконазол” отработана в условиях промышленного производства ФГУП “Мосхимфармпрепараты” (Россия); препарат проходит процедуру регистрации в РФ.

Ключевые слова: суппозитории вагинальные, состав, проксанол 268, повидон-йод, миконазола нитрат, хлорхинальдол, технология, стандартизация.

Stolper Yu.M. “Development and standardization of vaginal suppositories with antimicrobial effect”. - Manuscript.

Dissertation for obtaining of scientific degree of candidate of pharmaceutical science in a specialty 15.00.03 - standardization and organization of drug manufacturing. - State Enterprise “State Scientific Center of Drugs”, Kharkiv, 2008.

Compositions of new hydrophilic suppository bases, which contain proxanol 268 as forming agent are scientifically grounded for a first time on the basis of results of physical and chemical, biopharmaceutical and pharmaco-technological studies. Impact of components of such suppository bases on their property is studied. The novelty of development of new hydrophilic suppository bases is confirmed by the patent of the Ukraine № 15897А МKI5 А 61 К 9/06, 30.06.97.

The composition and technology of three preparations in the form of vaginal suppository: “Chinofucin-LH”, “Povidin-LH” and “Miconazol” are developed on the basis of complex studies. Composition and technology are standardized in the proper analytical and technological normative documents. Preparations “Chinofucin-LH” and “Povidin-LH” are registered in Ukraine and applied into the industrial manufacture on the Joint-stock Company “Lekhim-Kharkiv”. Technology of preparation “Miconazol” is worked out in the industrial conditions on the Federal State Unitary Company “Moschimpharmpreparati”.

Key words: vaginal suppositories, composition, proxanol 268, povidone-iodine, miconasole nitrate, chlorquinaldol, technology, standardization.

Размещено на Allbest.ru