Пізні променеві ускладнення у хворих на рак тіла та шийки матки (діагностика, профілактика)

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

УДК 618.14/. 146-006.6+615.849]- 06-07-084

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПІЗНІ ПРОМЕНЕВІ УСКЛАДНЕННЯ У ХВОРИХ НА РАК ТІЛА ТА ШИЙКИ МАТКИ (ДІАГНОСТИКА, ПРОФІЛАКТИКА)

Столярова Оксана Юріївна

Харків - 2008



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Семикоз Наталія Григоріївна, Донецький національний медичний університет ім.М.Горького, професор кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування ФІПО.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Ковальов Олексій Олексійович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

доктор медичних наук, професор Сухіна Олена Миколаївна, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри онкології та дитячої онкології.

Захист відбудеться 25.09.2008р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 у Харківській медичній академії післядипломної освіти за адресою: 61176, Україна, м. Харків, вул.Корчагінців,58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти за адресою: 61176, Україна, м.Харків, вул.Корчагінців,58.

Автореферат розісланий 07.08.2008 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук Ю.П. Бєлєвцов



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сьогодні в Україні рак жіночих статевих органів займає лідируюче положення серед злоякісних пухлин основних локалізацій. У першу чергу мова йде про рак ендометрію та шийки матки, які в нинішній час стоять відповідно на третьому і шостому місці у структурі онкологічної захворюваності у жінок.

Крім хірургічних методів у лікуванні раку зазначених локалізацій, у нинішній час велике значення приділяється променевому впливу на пухлину та шляхи метастазування. У ряді випадків променева терапія використовується як самостійний метод впливу на пухлину.

На жаль, незважаючи на вдосконалення технічних засобів, використання нових джерел опромінення та сучасних способів дозиметрії, а також варіантів фракціонування доз, із-за великого променевого навантаження у відносно невеликому обсязі тканин таза, а також сприйнятливості зазначених органів при безпосередньому їх опроміненні, променева терапія, із-за своєї малої специфічності, має пошкоджуючу дію не тільки на пухлину, але й на здорові тканини. Це в ряді випадків призводить до розвитку променевих реакцій та ускладнень, лікування яких - тривалий, часом малоефективний процес, котрий вимагає великої уваги, терпіння і наполегливості (Гайсенюк Л.О., Клеппер Л.Я. 2002; Barrilot I., Maingon P., Rose P.G., Wollschlaeger K., Connell P.P., 2006).

Частота як ранніх, так і пізніх променевих пошкоджень, за даними великої кількості дослідників, коливається в досить широких межах і складає від 5-10% до 40-70%. У першу чергу, такий розкид пов'язаний з відсутністю до цього часу єдиних критеріїв оцінки променевих пошкоджень.

Аналіз публікацій в онкологічних та радіологічних європейських журналах свідчить про те, що в 30-50% з них немає навіть згадування про ускладнення променевого лікування. Крім цього, в літературі на сьогодні не існує єдиної загальноприйнятої шкали токсичності променевої терапії.

Слід також зазначити, що патогенетичні механізми пізніх місцевих променевих пошкоджень у хворих на рак тіла та шийки матки, з урахування того, що їхньою особливістю є постійне прогресування, є основою превентивного підходу до їх лікування. Темпи і характер наростання цих змін у зоні місцевого променевого пошкодження залежать від сумарних поглинених доз і періоду, який пройшов після променевої терапії, що може коливатися від декількох місяців до декількох років. У той же час, розвиток променевих пошкоджень у здорових тканинах, внаслідок дії іонізуючого опромінення, варто розглядати не як фатально неминуче причинно-наслідкове взаємовідношення радіації та організму, а як наслідок неповного урахування закономірно виникаючих їхніх причинно-наслідкових відношень (Бардычев М.С., 2003).

Таким чином, вивчення механізмів, розвитку променевих ускладнень, у тому числі на клітинному рівні, розробка програм за селективною модифікацією чутливості тканин, а також патогенетично обґрунтовані профілактичні заходи дозволять виключити, або різко знизити кількість хворих з ранніми та пізніми променевими ускладненнями, котрі виникають у суміжних з маткою органах.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри онкології та кафедри онкології, променевих методів діагностики і лікування факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім.М.Горького «Розробка методів, які підвищують ефективність комбінованого та комплексного лікування злоякісних пухлин основних локалізацій на основі рандомізованих досліджень» (шифр роботи УН 02.04.08, № держреєстрації 0101U007973). Автор брала безпосередню участь у плануванні та виконанні основних етапів НДР у розділі, присвяченому вивченню пізніх променевих ускладнень у хворих на рак тіла та шийки матки.

Мета дослідження: підвищити ефективність методів профілактики пізніх променевих ускладнень у хворих на рак жіночих статевих органів з урахуванням імунологічної реактивності та факторів прогнозу їхнього розвитку.

Для досягнення поставленої мети поставлені такі завдання:

1.Вивчити частоту, локалізацію, клінічну картину і строки розвитку пізніх променевих ускладнень в органах малого таза у хворих на рак жіночих статевих органів.

2.Дати оцінку клініко-морфологічних змін, які відбуваються в пізній строк в органах і тканинах, котрі підлягли іонізуючому опроміненню у хворих на рак жіночих статевих органів.

3.Вивчити особливості імунологічної реактивності та фактори прогнозу розвитку пізніх променевих ускладнень у хворих на рак тіла та шийки матки.

4.Розробити оптимальні схеми профілактики пізніх променевих ускладнень, які виникають в органах малого таза у хворих на рак жіночих статевих органів. іонізуючий опромінення тканина жіночий

5.Дати оцінку ефективності запропонованих лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти пізніх променевих ускладнень у хворих на рак тіла та шийки матки.

Об'єкт дослідження - хворі, котрі одержували променеву терапію з приводу раку тіла та шийки матки. Усі хворі були розділені на дві групи. У першій (контрольній) вивчалися строки розвитку, тяжкість перебігу, клінічна картина пізніх постпроменевих ускладнень, які виникли в органах малого таза, імунологічна реактивність, обсяг і характер проведеного стандартного лікування, а також морфологічна характеристика параметрів, котрі характеризують ступінь променевого ураження зазначених органів. У дослідній групі розроблялися профілактичні заходи, спрямовані на запобігання розвитку побічного ефекту від проведеної променевої терапії.

Предмет дослідження - частота і характер пізніх променевих ускладнень, що виникають у сечовому міхурі, прямій кишці, піхві у хворих на рак тіла та шийки матки; характер морфологічних змін у цих органах, пов'язаних із впливом іонізуючого опромінення, показники імунологічної реактивності організму.

Методи дослідження: лабораторні, інструментальні, показники імунологічної реактивності організму, гістологічне дослідження біоптатів із сечового міхура, прямої кишки і піхви, статистична обробка отриманого матеріалу для оцінки достовірності інформації. Для проведення аналізу результатів дослідження використовувались статистичні пакети «STADIA» (Кулаїчев А.П., 2000 р.) і «MedStat» (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2004 р.), BioStat (Гланц С.А., 1998 г.). Для аналізу результатів обстеження жінок в динаміці спостереження порівняння проводились для трьох і більше груп. У цьому випадку використовувались методи дисперсійного аналізу і критерій Шеффе для множинних порівняно у випадку нормального закону розподілу або критерій Крускалла-Уолліса та критерій Данна для множинних порівнянь у випадку відмінності закону розподілу від нормального. Для оцінки ефективності розробленої методики використовувався метод розрахунку відношення ризиків (ВР), при цьому розраховувалось значення показника та його 95% вірогідний інтервал (ВІ).

Наукова новизна одержаних результатів. Виходячи з рівнів TNF-alfa і TGF-beta1, розроблена та апробована схема профілактики пізніх променевих ускладнень, котрі включають комплекс препаратів, а також розроблений автором суппозиторій.

Пошукувачем уперше вивчені морфологічні зміни, які виникають у суміжних органах у віддалений строк після проведення променевої терапії у хворих на рак тіла та шийки матки. Уперше, виходячи з показників цитокінів, визначених на момент закінчення курсу променевої терапії, визначений ризик розвитку пізніх постпроменевих ускладнень і ступінь їх тяжкості. Практичне значення одержаних результатів. В результаті морфологічних досліджень визначені структурні зміни, що відбуваються у віддалений строк у суміжних з маткою органах після раніше проведеної променевої терапії.

Розроблено критерії прогнозу розвитку пізніх променевих ускладнень, які виникають у прямій кишці, сечовому міхурі та піхві, а також визначена схема профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти і ступеня тяжкості цих ускладнень.

Впровадження результатів дослідження здійснено в Донецькому обласному протипухлинному центрі, Луганському обласному онкологічному та Маріупольському онкологічному диспансерах, Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького, що відображено у річних звітах цих закладів і підтверджується актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автору належить ідея клінічного вивчення хворих на рак тіла та шийки матки, в яких розвинулися пізні променеві ускладнення в суміжних з маткою органах.

Самостійно проведені:

- патентний та інформаційний пошук з використанням відповідних пошукових систем Інтернету;

- збір, вивчення та аналіз клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, написання всіх розділів і формування висновків дисертаційної роботи;

- вивчення особливостей виникнення пізніх променевих ускладнень, проведення морфологічних і морфометричних досліджень біопсійного матеріалу, вивчення, за допомогою наведених у відповідних розділах методик, імунологічного статусу хворих, які одержували променеву терапію.

В роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Співавторами здійснювалася допомога у проведенні лікування хворих на рак зазначених локалізацій, науково-консультативна допомога у проведенні морфологічних досліджень. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Результати, отримані автором у ході виконання дисертаційної роботи, повідомлені й обговорені на науково-практичній конференції «Питання експериментальної та клінічної медицини» (Донецьк, 2004), ІІІ з'їзді онкологів і радіологів країн СНД (Мінськ, 2004), 70 міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених (Донецьк,2008), на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні підходи до консервативного лікування злоякісних новоутворень малого таза” (Алушта,2008), на засіданні наукового товариства онкологів і радіологів м.Донецька та Донецької області, спільній конференції гінекологічного і радіологічного відділів Донецького обласного протипухлинного центру.

Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковані у 6-и статтях наукових фахових виданнях із котрих 3 написані самостійною. Автором отримано деклараційний патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 166 сторінках комп`ютерного тексту і містить вступ, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновки. Робота ілюстрована 22 таблицями на 12 сторінках і 40 рисунками на 20 сторінках. Бібліографічний список містить 127 вітчизняних і 68 зарубіжних джерел, викладений на 16 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Матеріалом для даної дисертаційної роботи послужили відомості про 338 хворих, які перебували на лікуванні в Донецькому обласному протипухлинному центрі з 1999 по 2001 рр. з приводу раку шийки матки та раку ендометрію. Усі хворі шляхом часової рандомізації були розподілені на дві групи. У першій (контрольній), куди увійшла 251 пацієнтка (1999-2000 рр.), вивчалися строки розвитку, тяжкість перебігу, клінічна картина пізніх променевих ускладнень, які виникли в органах малого таза, а також обсяг і характер проведеного стандартного лікування, спрямованого на їх купіювання.

У 29 хворих цієї групи, котрі мали клінічні прояви пізнього променевого пошкодження піхви, сечового міхура або прямої кишки, для виключення продовження хвороби, у різні строки після закінчення лікування була виконана біопсія слизової зазначених органів. Отриманий матеріал був використаний для вивчення морфологічних і морфометричних параметрів, характеризуючих ступінь променевого ураження зазначених органів. Строки після закінчення сполученої променевої терапії, в які здійснювався забір матеріалу для гістологічного дослідження, складали від 3 до 60 місяців (в середньому - 17,75,3 місяців).

Окрім цього, у 94 хворих контрольної групи, які лікувалися з січня по червень 1999 року, для визначення прогностичних критеріїв, характеризуючих імовірність розвитку пізніх ускладнень, пов'язаних з проведенням променевої терапії, вивчалися особливості імунологічної реактивності. Для порівняння отриманих даних використані результати обстеження 37 здорових жінок аналогічного віку.

Дослідну групу склали 87 пацієнток, які отримували променеве лікування з приводу злоякісних пухлин зазначених локалізацій з січня по червень 2001 року. Профілактичні заходи, спрямовані на попередження розвитку побічного ефекту від проведеної променевої терапії, ґрунтувались на використанні прогностичних критеріїв, заснованих на імунологічній реактивності пацієнток, вивчених у контролі.

У хворих обох груп вивчались скарги, тривалість анамнезу, строки виникнення пізніх постпроменевих ускладнень, їхній зв'язок з променевими ускладненнями, які мали місце у процесі лікування, а також виникли в ранні (до 3-х місяців) строки після її закінчення.

Вік хворих, які увійшли в дослідження, коливався в досить широких межах і склав у середньому (48,4±1,5) роки. Усі пацієнтки раніше, у зв'язку з поширеністю пухлинного процесу, одержували сполучену променеву терапію, яка включала внутрішньопорожнинне введення джерел на апаратах з автоматизованою їх подачею - АГАТ-ВУ, а також дистанційне опромінення малого таза на апаратах АГАТ-Р і РОКУС. До нашого дослідження в основному увійшли хворі з П-1У стадіями захворювання.

Практично в усіх хворих поширеність пухлинного процесу відповідала при раку ендометрію категорії T2-3N0-1M0 (91,8±2,7)%, а при раку шийки матки Т2в-3вN0-1M0 (91,7±2,7)%. Певне значення у вивченні прогнозу захворювання, а також розвитку побічних ефектів, пов'язаних з самим характером проведення лікування, має морфологічна структура пухлини та ступінь її диференціювання. Так, при раку тіла матки, в основному, зустрічалася аденокарцинома різного ступеня диференціювання - 80 хворих. Це склало (93,0±2,7)%. При раку шийки матки у більшості випадків мав місце плоскоклітинний рак - 196 пацієнток (77,8±2,6)%.

З метою вивчення особливостей імунологічної реактивності жінок, котрі одержували сполучену променеву терапію та визначення прогностичних критеріїв, які характеризують розвиток ускладнень, пов'язаних з проведенням променевої терапії, нами використовувалися методи, котрі характеризують неспецифічний захист, гуморальний і клітинний імунітет, цитокіновий статус. Забір крові для дослідження здійснювався до і після закінчення курсу променевої терапії, а також через 3 і 6 місяців. Основні показники, які нами вивчалися: кількість лейкоцитів у периферичній крові, фагоцитарна активність нейтрофілів, кількість IgG, A, M у сироватці крові, показники експресії мононуклеарами крові молекул DR, CD3, CD4, CD8, CD22, CD95, рівні TNF-alfa у сироватці крові й TGF-beta1 у плазмі крові, вільної від тромбоцитів.

Тривалість спостереження за клінічним станом пацієнток з метою виявлення пізніх променевих ускладнень склала 2 роки. За контрольні дані служили результати обстеження здорових жінок (n=37) аналогічного віку.

Крім представлених параметрів, морфологічними методами нами також вивчена структура тканин слизової оболонки піхви, сечового міхура та прямої кишки при пізньому променевому вагініті, циститі і ректиті.

Визнано, що будь-яке лікування, у тому числі телегамма-терапія та внутрішньопорожнинна кобальтотерапія, може бути розпочато і проведено тільки після усебічного обстеження хворого. Отримання докладної інформації про стан хворої дозволяє вирішити питання про можливість та доцільність променевої терапії і скласти найбільш оптимальний план лікування.

Відзначено, що у дослідній (87 хворих) та контрольній (251 хвора) групах більшість факторів, характеризуючих як біологічні властивості пухлини, так і локалізацію та розповсюдження пухлинного процесу, а також фактори, пов'язані з особливостями організму, суттєво не відрізнялися. Стандартним був і обсяг проведеного лікування.

З метою вивчення особливостей імунологічної реактивності жінок, які отримали сполучену променеву терапію і визначення прогностичних критеріїв, характеризуючих розвиток ускладнень, пов'язаних з проведенням променевої терапії, нами використовувались методи, характеризуючі неспецифічний захист, гуморальний і клітинний імунітет, цитокіновий статус.

Для цієї мети були обстежені 94 хворих, які лікувалися з приводу раку тіла та шийки матки й отримували променеву терапію. Середній вік жінок склав (49,4±0,5) років (від 39 до 64 років). Забір крові для дослідження здійснювався до і після закінчення курсу променевої терапії, а також через 3 і 6 місяців.

Тривалість спостереження за клінічним станом пацієнток з метою виявлення пізніх променевих ускладнень склала приблизно 2 роки.

Кількість лейкоцитів у периферичній крові визначалась уніфікованим методом шляхом підрахунку їх кількості.

Кількість IgG, A, M в сироватках крові визначалася методом радіальної імунодифузії з використанням відповідних антисироваток виробництва Московського НДІ вакцин і сироваток ім. І.І.Мечнікова.

Показники експресії мононуклеарами крові молекул DR, CD3, CD4, CD8, CD22, CD95 визначали за допомогою відповідних моноклональних антитіл фірм "Ortho" в реакції прямої імунофлюоресценції. Наявність флюоресценції мембран лімфоцитів оцінювали за допомогою люмінісцентного мікроскопа "Люмам-1".

Рівні TNF-alfa у сироватці крові досліджувались за допомогою імуноферментного аналізу з використанням тест-систем виробництва «Укрмедсервіс» (Донецьк, Україна). Визначення TGF-beta1 здійснювали у плазмі крові, вільній від тромбоцитів за допомогою імуноферментних наборів виробництва «BIOSOURSE». Урахування результатів здійснювалось на імуноферментному аналізаторі АИФ-Ц-01-С.

Для проведення аналізу результатів дослідження використовувались статистичні пакети «STADIA» і «MedStat».

Результати досліджень та їх обговорення. Одним із провідних методів лікування раку тіла та шийки матки, є променева терапія. Більше того, її використання при даній патології виявилося більш ефективним, ніж при інших локалізаціях злоякісних пухлин. У той же час, поряд з високою ефективністю використання променевої терапії, одним з недоліків даного виду лікування, є досить частий розвиток постпроменевих ускладнень, обумовлених впливом іонізуючого опромінення на суміжні з маткою органи.

Усі хворі шляхом часової рандомізації були розділені на дві групи. У контрольній, вивчалися окрім строків розвитку та тяжкості перебігу, прогностичні критерії, що характеризують імовірність розвитку пізніх ускладнень, пов'язаних з проведенням променевої терапії, та особливості імунологічної реактивності.

Дослідна група послужила для розробки профілактичних заходів, спрямованих на запобігання розвитку побічного ефекту від проведеної променевої терапії, заснованих на імунологічній реактивності пацієнток, вивчених у контролі. В цілому, ця група хворих служила для відпрацювування обґрунтованого призначення пропонованих схем лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти і ступеня тяжкості пізніх променевих ускладнень, які виникають у суміжних з маткою органах.

Безсумнівний інтерес представляла частота і характер інтеркурентних захворювань, у ряді випадків котрі впливають на розвиток постпроменевих ускладнень. Усього із супутньою патологією нами було проліковано 126 хворих. Це склало (37,3±2,6)%.

Морфологічні зміни, виявлені у слизовій піхви, дозволили нам, залежно від ступеня пошкоджень, а також з урахуванням клінічних проявів, виділити три ступені морфологічних змін пізнього хронічного променевого вагініту: легкий, середній і тяжкий.

Легкий ступінь пізнього хронічного променевого вагініту характеризувався мінімальними альтеративними і проліферативними змінами, які виявляються у всіх шарах стінки піхви. Епітеліальний компонент був практично збережений на всьому протязі і представлений багатошаровим плоским незроговілим епітелієм.

При пізньому хронічному променевому вагініті середнього ступеня відмітними морфологічними характеристиками були: помірно виражений альтеративно-проліферативний епітеліїт, осередкове пошкодження lamina propria, сегментарний капілярит, артеріоліт і венуліт, фіброз і гіаліноз tunica submucosae з осередковою активацією імунних клітинних реакцій та проліферацією фібробластів.

При тяжкому ступені пізнього променевого вагініту виявляються дві основні форми епітеліїту - атрофічний і гіперпластичний.

При легкому й середньому ступені пізнього хронічного променевого вагініту койлоцитарна перебудова епітеліоцитів носила осередковий характер і топографічно спостерігалася переважно в шипуватому і поверхневому плоскому шарах. У більшості клітин шипуватого поверхневого плоского шарів зберігалося диференціювання, у цитоплазмі клітин виявлявся глікоген, що дозволяє підтримувати рН середовища слизового вмісту піхви.

При атрофічній і гіперпластичній формах пізнього хронічного променевого вагініту тяжкого ступеня у підслизовому шару виявлялася значна кількість проліферуючих атипових дуже великих фібробластів з овальними гіпохромними ядрами, які виявляються зазвичай у стромі органів при радіаційному патоморфозі після проведення променевої терапії. Поряд з проліферацією фібробластів виявлялися осередки фіброзу і гіалінозу.

У цілому слід зазначити, що в основі пізнього променевого вагініту лежить комплекс альтеративних, судинно-мезенхімальних клітинних запальних реакцій і дисрегенераторних змін. Наведені вище структурні зміни у стінці піхви послужили основою для розробки клініко-морфологічних діагностичних критеріїв розвитку променевих ускладнень. Це, на етапах дослідження, дозволило прогнозувати і вчасно проводити комплекс профілактичних заходів, спрямованих на їх усунення.

Суттєві морфологічні зміни відбувалися і в слизовій сечового міхура. Були відзначені ознаки дисплазії, а також дистрофічні зміни різного ступеня вираження.

У цілому, в пацієнток, починаючи з 6-ти місяців після завершення променевої терапії, променеві зміни за своєю морфологічною картиною відповідали хронічному фіброзуючому циститу.

Найбільша розмаїтість мікроскопічно нами відзначена в епітеліальному вистиланні, у той час як в інших структурних компонентах стінки сечового міхура домінували склеротичні і запальні процеси. В епітеліоцитах досить часто відзначалося сполучення дистрофічних, дисрегенераторних і гормональних змін. Практично в усіх спостереженнях нами відзначено зменшення числа рядів і змінення конфігурації епітеліальних клітин. Клітини базального і парабазального рядів набувають веретеноподібної форми. При цьому поверхня епітеліального вистилання сечового міхура мікроскопічно має фістончастий або ворсинчастий вигляд за типом вільозної атрофії. Разом з тим, ядра таких епітеліоцитів нормохромні, цитоплазма еозинофільна, що свідчить про їх функціональне збереження. В епітеліоцитах виявляється гіаліново-краплинна і гідропічна дистрофії, виявляються одиничні клітини у стані апоптозу.

У ряді випадків при пізньому хронічному променевому циститі відзначалося поглиблення епітелію у власну пластинку слизової оболонки з формуванням псевдозалозистих утворень, які нагадують будову трубчастих залоз за типом лакун Морганьї.

Наведені факти побічно свідчать про імовірну гормональну залежність або, принаймні, про вплив гормонального статусу пацієнтки на патоморфоз, а, отже, і на клінічний перебіг хронічного променевого циститу.

Як було встановлено, однією з важливих морфологічних ознак пізнього хронічного променевого циститу було різке збільшення навколо судин і в стромі поверхневих і глибоких шарів стінки сечового міхура тканинних базофілів, наявність тромбів у просвіті судин мікрогемоциркуляторного русла (МГЦР), перифокальний набряк.

Таким чином, результати морфологічного вивчення стінки сечового міхура в пацієнток у віддалений строк після проведеного променевого лікування з приводу раку тіла та шийки матки свідчили про те, що за глибиною альтеративно-проліферативних, диспластичних і запальних змін променевий цистит є дифузним, тобто, ці зміни виявляються в усіх структурних компонентах слизової, підслизової і м'язової оболонках. За топографією та обсягом пошкоджень він може бути дрібно і крупноосередковим.

З урахуванням ступеня тяжкості, вираження і характеру атрофії, дисплазії та запальних змін у слизовій сечового міхура нами були виділені такі морфологічні форми хронічного променевого циститу: хронічний променевий цистит з вільозною атрофією і збереженням на всьому протязі базальних і супрабазальних епітеліоцитів; хронічний променевий цистит з осередковою базально-клітинною гіперплазією (койлоцитарною дисплазією епітелію) і поверхневою десквамацією епітеліоцитів (формування псевдоерозій); хронічний фібропластичний променевий цистит з крупноосередковою десквамацією епітеліоцитів без збереження базальних епітеліоцитів; хронічний осередковий фібринозно-десквамативний променевий цистит.

Мікроскопічно пізні променеві реакції збоку слизової прямої кишки у вигляді легкого або помірного ректиту відзначені нами практично у всіх пацієнтів. Значно рідше виявлялися морфологічні ознаки ректиту тяжкого ступеня (18,75 %).

Пізній променевий ректит, у цілому, характеризувався вираженою строкатістю дисрегенераторних змін у всіх шарах стінки прямої кишки, але особливо наочно вони виражені в епітелії слизової оболонки.

У цілому, при пізньому променевому ректиті, як правило, відзначається атрофія епітеліального компонента слизової оболонки зі зменшенням кількості крипт. Ступінь вираження фіброзу й гіалінозу в слизовій і підслизовій основі прямо корелює зі ступенем вираження атрофії, яка виявляється у кишкових криптах. Запальна інфільтрація в таких ділянках, як правило, відсутня.

Підбиваючи підсумок проведеним морфологічним дослідженням, слід зазначити, що у піхві, стінці сечового міхура та прямій кишці у віддалений строк після проведення сполученої променевої терапії у хворих на рак тіла та шийки матки розвивається рецидивуючий, прогресуючий вагініт, цистит і ректит. У їх основі лежить комплекс альтеративно-проліферативно-диспластичних процесів у слизовій оболонці, фібробластичних та імунних реакцій у базальних мембранах, судинах МГЦР і в стромі. Виходячи з мікроскопічної картини, що виявляється у всіх структурних компонентах зазначених органів, найбільш імовірними морфогенетичними механізмами розвитку альтерації, дисплазії і хронізації запальних процесів у вивчених органах є сполучення впливів іонізуючої радіації, гормонального дисбалансу та порушень кровообігу, обумовлені фіброзно-проліферативним ендо- і періангіїтом.

З метою визначення критеріїв прогнозу розвитку пізніх променевих ускладнень терапії, нами був проведений кореляційний аналіз між вивченими показниками імунологічної реактивності до проведення лікування і ступенем тяжкості розвитку пізніх променевих ускладнень. Кореляційні зв'язки середньої сили виявлені для рівнів імуноглобулінів трьох основних класів до лікування: IgG і IgA (r=0,48), IgG і IgM (r=0,64), IgA і IgM (r=0,56). Концентрації IgG виявляли слабкий зв'язок зі значеннями зрілих В лімфоцитів (r=0,29). Виявлений позитивний зв'язок середньої сили між відсотком та індексом фагоцитарної активності лейкоцитів (r=0,37). Відсоток клітин, які фагоцитують латексні частки, зворотно корелював з питомою вагою DR+ лімфоцитів (r=-0,19), які, в свою чергу, мали зв'язки з показниками зрілих Т клітин (r=0,18) і Т супресорів-цитотоксичних клітин (r=0,19). Статистично значимо відмінні від нуля (p<0,05) коефіцієнти кореляції також між рівнями експресії мононуклеарами CD3 і CD4 молекул (r=0,40), CD4 і CD8 (r=-0,19), CD8 і CD95 (r=-0,22). Слабкі позитивні зв'язки виявляли між собою рівні лімфоцитів і CD22+ клітин (r=0,21), значення лейкоцитів і IgM (r=0,19). Розвиток і ступінь тяжкості пізніх ускладнень променевої терапії корелювали з показниками лімфоцитів (r=-0,28), концентраціями TNF-alfa (r=0,23) і TGF-beta1 (r=0,39), визначеними у пацієнток до початку проведення променевої терапії.

Слід відзначити, що наявність і ступінь тяжкості пізніх променевих ускладнень мали більш виражені кореляційні зв'язки з рівнями вивчених цитокінів, установленими при обстеженні хворих, безпосередньо після закінчення курсу променевої терапії.

Так, розвиток пізніх ускладнень позитивно корелював з концентраціями у сироватці крові TNF-alfa (r=0,30) і TGF-beta1 (r=0,74). Також, як і до лікування, установлені статистично значимі зв'язки між основними класами імуноглобулінів: IgG і IgA (r=0,47), IgG і IgM (r=0,72), IgA і IgM (r=0,34).

Питома вага В лімфоцитів мала прямі кореляційні зв'язки середньої сили з концентраціями IgG (r=0,49) і IgM (r=0,59). Рівень лейкоцитів в крові виявляв слабкі зв'язки з експресією на лімфоцитах молекул CD3 (r=0,18) і CD4 (r=0,22), кількістю TGF-beta1 (r=-0,26). Відсоток лімфоцитів зворотно корелював з питомою вагою CD8+ клітин (r=-0,20). Пряма кореляція установлена між відсотком та індексом ФАЛ (r=0,62). Крім того, слабкі кореляційні зв'язки виявлені між індексом ФАЛ і Т супресорами-цитотоксичними лімфоцитами (r=0,19), CD95+ клітинами і TGF-beta1 (r=-0,26).

Наведені вище дані, які відображують стан реактивності організму в процесі, і після проведення сполученої променевої терапії не дозволили нам виявити будь-яких закономірностей, які дозволяють визначити розвиток постпроменевих ускладнень. Більш значимим виявилося вивчення цитокінів, параметри яких, в результаті проведеного дослідження, дали можливість прогнозувати виникнення променевих ускладнень в суміжних з маткою органах у пізні строки.

Тобто, по суті справи, виникнення, а також ступінь тяжкості пізніх променевих ускладнень знаходились в кореляційній залежності від TNF-alfa і TGF-beta1, визначеними у хворих як перед лікуванням, так і безпосередньо після проведення курсу променевої терапії. Причому, розвиток ускладнень мав більш тісний зв'язок з рівнем TGF-beta1 після лікування (r=0,74), ніж до його проведення (r=0,39).

Проведений нами регресійний аналіз дав можливість побудувати математичну модель прогнозування імовірності розвитку пізніх ускладнень променевої терапії (ПУПТ), яка описувалась рівнянням (модель адекватна за F-критерієм, p<0,001):

ПУПТ=-0,187+0,019Х1+0,006Х2,

де -0,187 - константа регресійної моделі, 0,019 і 0,006 - коефіцієнти множинної регресії при відповідних факторних ознаках, Х1 - концентрація після променевої терапії TGF-beta1, пг/мл, Х2 - концентрація після променевої терапії TNF-alfa, пг/мл. Множинний коефіцієнт кореляції для цієї моделі склав R=0,84.

Для підтвердження ефективності запропонованої моделі нами була набрана дослідна група з 87 пацієнток, які отримували променеву терапію з приводу раку тіла та шийки матки. У всіх хворих, на підставі отриманих в контролі результатів дослідження показників імунологічної реактивності та проведення статистичного аналізу, заснованого на показниках TGF-beta1 у плазмі і TNF-alfa в сироватці крові, були побудовані рівняння, які прогнозують розвиток пізніх променевих ускладнень. Середні значення вищевказаних цитокінів склали відповідно 27,2±3,6 і 25,1±3,3 пг/мл. Дані показники не відрізнялись від аналогічних результатів, отриманих в контролі після закінчення променевої терапії, і, разом з цим, перевищували ці значення в нормі.

Виходячи з отриманих результатів і використовуючи розроблене рівняння, була відібрана 21 пацієнтка (24,14,6)% з високим ризиком розвитку пізніх променевих ускладнень. Дана група хворих характеризувалася більш високими значеннями вищевказаних цитокінів, порівняно як з іншими обстеженими (n=66), так і здоровими жінками.

Усім хворим з групи ризику був призначений комплекс лікувально-профілактичних заходів. У решти хворих дослідної групи (n=66) проводилась лише місцева профілактика розвитку пізніх променевих ускладнень.

Використовувався комбінований вітамінний препарат аевіт трьома курсами по 1 місяцю з перервами в 1 місяць, трентал протягом перших 2-3 тижнів після закінчення курсу сполученої променевої терапії в дозі 800 мг на добу, в подальші 3 місяці - 300 мг. При наявності значно збільшених рівнів TNF-alfa використовувався пентоксифілін і рофіка (рофекоксиб) або целебрекс (специфічний інгібітор ЦОГ-2). Пентоксифілін призначався по 100-200 мг три рази на добу після їди залежно від індивідуального перенесення протягом 7-14 днів. Рофіка (25 мг) або целебрекс (200 мг) приймалися пацієнтами один раз на день курсами по 7-14 днів з подальшим аналізом рівня цитокінів (при нормальних показниках коагулограми).

За усіма обстеженими жінками було установлено 2-річне спостереження. Протягом цього періоду пізні променеві ускладнення у вигляді циститів, ректитів, вагінітів були зареєстровані у 3-х (14,3±7,6%) з 21 хворої з високим ризиком і у 5-и (7,6±3,3%) з 66 хворих, котрі мали низький ризик розвитку пізніх ускладнень. Статистично значимих розходжень у частоті формування пізніх променевих ускладнень у вищезазначених 2-х групах установлено не було. Подальший аналіз отриманих даних показав, що пізні ускладнення при раку тіла та шийки матки були зареєстровані у групі з 87 жінок усього лише у 8-ти випадках (9,2% ВІ 4,0%-16,2%), що було статистично значимо рідше, ніж у групі осіб (n=94), які не отримували запропонованих лікувально-профілактичних заходів (26,6% ВІ 18,1%-36,1%). На завершення слід відзначити, що основоположним у даному дослідженні треба вважати вивчення рівня цитокінів TGF-beta1 і TNF-alfa в крові хворих, яким закінчили сполучену променеву терапію з приводу раку тіла та шийки матки. Отримані дані дозволили прогнозувати розвиток пізніх променевих ускладнень і розробити методи їх профілактики. Результатом дослідження стало зниження частоти виникнення променевих циститів, ректитів та вагінітів у цієї категорії хворих у 2,9 рази (з 26,6% до 9,2%).



ВИСНОВКИ

1.В дисертації представлена медична технологія діагностики і профілактики пізніх променевих ускладнень, які виникають у суміжних органах після променевого лікування раку тіла і шийки матки, що є новим науковим рішенням підвищення ефективності лікування злоякісних пухлин зазначених локалізацій.

2. Сполучена променева терапія, як один з провідних методів лікування раку тіла та шийки матки, призводить до розвитку пізніх променевих ускладнень, котрі виникають у суміжних з маткою органах: пізній цистит - у 7,2%, ректит - у 10,4%, їх сполучення, відповідно, у 8,8% пацієнтів.

3. Доведено, що імовірність розвитку пізніх променевих ускладнень і ступінь їх тяжкості найбільш повно і статистично значущо (Р<0,05) описуються, виходячи з показників цитокінів (TGF-beta1 i TNF-alfa), які визначаються на момент закінчення курсу променевої терапії.

4. Уперше було отримано рівняння, яке дозволяє з високою часткою імовірності (R=0,84; Р<0,001) прогнозувати ризик розвитку пізніх променевих ускладнень: ПУПТ = -0,187+0,019Х1 +0,006Х2 де Х1 і Х2 - концентрація TGF-beta1 i TNF-alfa після закінчення лікування.

5. У піхві, стінці сечового міхура і прямій кишці у віддалені строки після проведення сполученої променевої терапії у хворих на рак тіла і шийки матки розвивається рецидивуючий, прогресуючий вагініт, цистит і ректит. У їхній основі лежить комплекс альтеративно-проліферативно-диспластичних процесів у слизовій оболонці, фібробластичних та імунних реакцій у базальних мембранах, судинах МГЦР та у стромі.

6. Найбільш імовірними морфогенетичними механізмами розвитку альтерації, дисплазії і хронізації запальних процесів у вивчених органах є сполучення впливів іонізуючої радіації, гормонального дисбалансу і порушень кровообігу, зумовлені фіброзно-проліферативним ендо- і периангіїтом.

7. Уперше у хворих з високим ризиком розвитку пізніх променевих ускладнень, котрий ґрунтується на визначенні рівня цитокінів TGF-beta1 і TNF-alfa, запропонований комплекс лікувально-профілактичних заходів, котрі включають використання вітамінних препаратів, специфічних інгібіторів ЦОГ-2, периферичних вазодиляторів та ряду інших лікарських засобів. Використання комплексу дозволило у хворих на рак тіла та шийки матки знизити (р=0,004) ризик виникнення вивчаючих пізніх пост променевих ускладнень в ВР=2,9 (ВІ=1,4-6,1) рази (з 26,6% до 9,2%).



СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Семикоз Н.Г. Ранние и поздние лучевые ректиты у больных раком шейки и тела матки / Н.Г. Семикоз, О.Ю. Столярова // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2003. - Т. 8, № 4. - С. 67-70.

2. Столярова О.Ю. Морфология и морфогенез поздних постлучевых вагинитов у больных раком тела и шейки матки // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2004. - Т. 2, Вип. 8. - С. 152-158.

3. Столярова О.Ю. Изучение показателей иммунологической реактивности как прогностических маркеров развития поздних лучевых осложнений у больных раком тела и шейки матки // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2004. - Т. 9, № 4. - С. 61-65..

4. Столярова О.Ю. Структурные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря при позднем постлучевом цистите у больных раком тела и шейки матки // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. - 2005. - Т. 6, № 1. - С. 93-95.

5. Мечев Д.С. Променева терапія й особливості імунологічної реактивності у хворих на рак тіла та шийки матки / Д.С. Мечев, О.Ю. Столярова // Український радіологічний журнал. - 2005. - Т. ХІІІ, Вип. 1. - С. 53-57.

6. Семикоз Н.Г. Роль цитокинов TGF-beta и TNF-alfa в профилактике поздних лучевых осложнений у больных раком тела и шейки матки / Н.Г. Семикоз, О.Ю. Столярова // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2005. - Т. 14, № 2. - С. 180-182.

7. Деклараційний патент 60544 А Україна, МПК А 61 К 9/02. Супозиторій / Г.В. Бондар, Ю.Б. Єгоров, Н.Г. Семикоз, О.Ю. Столярова; Донецький обласний протипухлинний центр. - № 2002119443; Заявл. 27.11.02; Опубл. 15.10.03, Бюл. № 10. -3 с.



АНОТАЦІЯ

Столярова О.Ю. Пізні променеві ускладнення у хворих на рак тіла та шийки матки (діагностика, профілактика).- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія.

В роботі представлені методи профілактики пізніх променевих ускладнень у хворих на рак жіночих статевих органів з урахуванням імунологічної реактивності та факторів прогнозу їхнього розвитку.

Одним із провідних методів лікування раку тіла та шийки матки, є променева терапія. Її використання при даній патології виявилося більш ефективним, ніж при інших локалізаціях злоякісних пухлин. У той же час, поряд з високою ефективністю використання променевої терапії, одним з недоліків даного виду лікування, є досить частий розвиток постпроменевих ускладнень, обумовлених впливом іонізуючого опромінення на суміжні з маткою органи.

Уперше було отримано рівняння, яке дозволяє з високою часткою імовірності прогнозувати ризик розвитку пізніх променевих ускладнень.

З урахуванням ступеня тяжкості, вираження і характеру атрофії, дисплазії та запальних змінень у слизовій сечового міхура біли виявлені різні морфологічні форми хронічного променевого циститу. У піхві, стінці сечового міхура і прямій кишці у віддалені строки після проведення сполученої променевої терапії у хворих на рак тіла і шийки матки розвивається рецидивуючий, прогресуючий вагініт, цистит і ректит.

Уперше у хворих з високим ризиком розвитку пізніх променевих ускладнень запропонований комплекс лікувально-профілактичних заходів, котрі включають використання вітамінних препаратів, специфічних інгібіторів ЦОГ-2, периферичних вазодиляторів та ряду інших лікарських засобів. Використання комплексу дозволило у хворих на рак тіла та шийки матки знизити ризик виникнення пізніх постпроменевих ускладнень в ВР=2,9 (ВІ=1,4%-6,1%) рази.

Ключові слова: пізні променеві ускладнення, рак тіла та шийки матки, методи профілактики.



АНОТАЦИЯ

Столярова О.Ю. Поздние осложнения у больных раком тела и шейки матки (диагностика, профилактика). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология.

В работе представлены методы профилактики поздних лучевых осложнений у больных раком женских половых органов с учетом иммунологической реактивности и факторов прогноза их развития.

Автором впервые изучены морфологические изменения, возникающие в смежных органах в отдаленные сроки после проведения лучевой терапии у больных раком тела и шейки матки. Впервые, исходя из показателей цитокинов, определенных на момент окончания курса лучевой терапии, определен риск развития поздних постлучевых осложнений и степень их тяжести. Исходя из уровней TNF-alfa и TGF-beta1, разработана и апробирована схема профилактики поздних постлучевых осложнений, включающих комплекс препаратов, а также разработанный автором суппозиторий.

В то же время, наряду с высокой эффективностью использования лучевой терапии, одним из недостатков данного вида лечения, является довольно частое развитие постлучевых осложнений, обусловленных воздействием ионизирующего облучения на смежные с маткой органы.

Материалом для данного исследования послужили сведения о 338 больных, которые получали лечение в Донецком областном противоопухолевом центре по поводу рака тела или шейки матки.

Все больные путем временной рандомизации были разделены на две группы. В первой (контрольной), изучались сроки развития, тяжесть течения, клиническая картина поздних лучевых осложнений, возникших в органах малого таза, объем и характер проведенного стандартного лечения, направленного на их купирование, а также прогностические критерии, характеризующие вероятность развития поздних осложнений, связанных с проведением лучевой терапии и особенности иммунологической реактивности.

Исследуемая группа послужила для разработки профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития побочного эффекта от проведенной лучевой терапии, основанных на иммунологической реактивности пациенток, изученных в контроле.

В целом, эта группа больных служила для отработки обоснованного назначения предлагаемых схем лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и степени тяжести поздних лучевых осложнений, возникающих в смежных с маткой органах.

В результате морфологических исследований определены структурные изменения, происходящие в отдаленные сроки в смежных с маткой органах после ранее проведенной лучевой терапии. В их основе лежит комплекс альтеративно-пролиферативно-диспластических процессов в слизистой оболочке, фибробластических и иммунных реакций в базальных мембранах, сосудах МГЦР и в строме. Исходя из микроскопической картины, выявляемой во всех структурных компонентах указанных органов наиболее вероятными морфогенетическими механизмами развития альтерации, дисплазии и хронизации воспалительных процессов в изученных органах является сочетание воздействий ионизирующей радиации, гормонального дисбаланса и нарушений кровообращения, обусловленные фиброзно-пролиферативным эндо - и периангиитом.

С целью изучения особенностей иммунологической реактивности женщин и определения прогностических критериев, характеризующих развитие осложнений, связанных с проведением лучевой терапии, были изучены уровни TNF-alfa в сыворотке крови и TGF-beta1 в плазме крови свободной от тромбоцитов. Впервые были получены данные, которые позволили с высокой долей достоверности пргнозировать риск развития поздних лучевых осложнений: ПОЛТ = -0,187+0,019Х1 +0,006Х2 де Х1 і Х2 -концентрация NF-alfa после окончания леченияю.

Впервые больным с высоким риском развития поздних осложнений предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий, которые включают витаминные препараты, спецефические ингибиторы ЦОГ-2, переферические вазодилятаторы. Использование комплекса позволило у больных раком тела и шейки матки снизить риск возникновения поздних постлучевых осложнений ВР=2,9 (ДИ,4%-6,1%) раза.

Ключевые слова: поздние лучевые осложнения, рак тела и шейки матки, методы профилактики.



SUMMARY

Stolayrova O.Y. Tardy radiation complications in patients suffering from body and neck uterus cancer( diagnostics, prophylaxis). - Manuscript.

Dissertation to confer Candidate's Degree in Medicine (oncology).

The study represents new methods of treatment and prophylaxis of tardy radiation complications in patients with female genital organs cancer with consideration of immune reactivity and prognostic factors of their development.

One of the leading methods of female genital organs cancer treatment is radiation therapy. Its administration in case of this pathology appeared to be of greater effect than in cases of other localization of cancers. At the same time, alongside with high efficiency of radiation treatment,there is one sufficient drawback in it - frequent development of post radiation complications stipulated by impact of ionizing irradiation on contiguous organs.

It's the first time when the ratio has been distinguished which allows to make rather accurate prognosis concerning post radiation complications.

With due regard for severity, manifestation and character of atrophy, dysplasia and inflammatory changes in mucous of urinary bladder there were revealed various morphological forms of chronic radiation cystitis.

Inside the cavity and the wall of urinary bladder and rectum in postponed periods after combined radiation therapy in patients with body and neck uterus cancers recurrent progressive vaginitis, cystitis and rektitis are developed.

For the first time in this study high-risk group of patients has been suggested a complex of treatment-and- prophylaxis measures that includes vitamins preparations, specific ZOG- 2 inhibitors, peripheral vasodilators and a number of other medications. Such complex treatment proved its effectiveness in decreasing the risks of postponed radiation complications into BP=2,9 (BI=1,4%- 6,1%) times. Key words: tardy radiation complications, body and neck uterus cancer, prophylaxis measures.

Размещено на Allbest.ru