Ефективність комбінованої терапії в покращанні контролю перебігу захворювання у хворих на тяжку бронхіальну астму

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА “НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ

ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМЕНІ Ф. Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

УДК: 616.248 085 036.8.001.5

ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ В ПОКРАЩАННІ КОНТРОЛЮ ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ У ХВОРИХ НА ТЯЖКУ БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Москаленко Світлана Михайлівна

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”.

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Яшина Людмила Олександрівна,

Державна установа “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, завідувачка відділення діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Мостовий Юрій Михайлович,

Вінницький національний медичний університет

ім. М. І. Пирогова МОЗ України,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

член-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор

Перцева Тетяна Олексіївна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

завідувачка кафедри факультетської терапії та ендокринології

Захист відбудеться " 27 " жовтня 2008 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф. Г. Яновського Академії медичних наук України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф. Г. Яновського Академії медичних наук України” (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий " 26 " вересня 2008 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради Ж. Б. Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

астма бронхіальний тіотропіум бромід

Актуальність теми. Ведення хворих із тяжкою персистуючою бронхіальною астмою (БА), на яку припадає біля 10 % випадків захворювання, серед якої відмічена найбільш висока інвалідизація та смертність, залишається особливою проблемою пульмонології (Фещенко Ю.І., 2000; Яшина Л.О., 2002; Abraham B. et al., 2003; Фещенко Ю.І., 2004).

Для лікування тяжкої астми на сьогоднішній день рекомендується декілька альтернативних режимів, відображених в національних та міжнародних стандартах (Фещенко Ю.І., 2002; Яшина Л.О., 2002; Wenzel S., 2006; Наказ № 128, 2007; GINA, 2007).

Але, не зважаючи на впровадження у практику сучасних принципів лікування бронхіальної астми, досягти контрольованого перебігу захворювання над цією хворобою вдається не в усіх хворих. Не дивлячись на значний обсяг терапії, у частини хворих зберігаються часті денні та нічні симптоми, що виникають у будь-який тиждень, і у будь-який час можуть розвинутись тяжкі загострення (Яшина Л.О., 2003; Wenzel, 2005; Яшина Л.О, 2008).

У хворих на тяжку БА в результаті довготривалого перебігу захворювання з часом розвиваються органічні зміни, що призводять до часткової або повністю незворотньої бронхообструкції; спостерігається підвищення впливу парасимпатичної частини вегетативної нервової системи; в індукованому харкотинні підвищується вміст як еозинофілів, так і нейтрофілів (Elias, 2000; Яшина Л.А., 2002; Wenzel, 2003).

Тому до комплексної терапії цього контингенту хворих патогенетично обгрунтованим може бути додавання схем, що застосовуються в лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), зокрема, планова терапія холінолітиками, ефективність яких доведена даними доказової медицини (Buist A.S., 2003; Benayaun L., 2003; Saglani S., 2005; Фещенко Ю.І. та співавт., 2006).

Відома дія холінолітиків, зокрема пролонгованої дії - тіотропіуму броміду, яка спрямована на один із механізмів патогенезу даних захворювань - бронхоконстрикцію, шляхом інгібіруючого впливу на М3-рецептори, що призводить до розслаблення гладкої мускулатури бронхів, і, як результат, пригнічення активності n. vagus (Beckett P. et al., 2003; Barns P.J., 2004, Celli B. et al., 2003; Gosens R. et al., 2004; Перцева Т.О. та співавт., 2005).

При тяжкій БА, особливо у курців, створюються умови для розвитку оксидантного стреса, який відіграє важливу роль в розвитку та підтриманні запального процесу при БА за рахунок активації прозапальних медіаторів (Mak J. et al., 2004; Rahman I. et al., 2006). Також, при оксидантному стресі в умовах запалення різко знижується рівень глутатіону в клітинах організму (в нормі глутатіон пригнічує продукцію медіаторів запалення, перешкоджає прямому пошкодженню легеневої тканини вільними радикалами) (Chung, 2006).

Тому, обгрунтованим є включення в комплексну терапію тяжкої БА N-ацетилцистеїна, донатора і активатора синтезу глутатіону. Також, N-ацетілцистеїн може підсилювати протизапальний ефект глюкокортикостероїдів (Blesa S. et al., 2003; Dekhuijzen P., 2004; Satkunam K., 2005).

Ефективність N-ацетилцистеїну в дозі 600 мг була доведена в міжнародних порівняльних дослідженнях у хворих на ХОЗЛ (Dekhuijzen, 2003) та проявлялась зменшенням інтенсивності кашлю, задишки, підвищенням фізичної активності, покращанням динаміки показників функції зовнішнього дихання (ФЗД).

Таким чином, розробка нових ефективних методів лікування тяжкої БА, використання препаратів цих груп, може стати ефективним доповненням до рекомендованої базисної терапії та покращати контроль захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась в рамках науково-дослідних робіт ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”: “Оптимізувати діагностику і лікування хворих на бронхіальну астму на рівні первинної та спеціалізованої ланок медичної допомоги в Україні” (А.03.01), № держреєстрації 0103U000525, “Розробити новий ефективний метод диференційованого лікування хворих бронхообструктивними захворюваннями легень із тяжким перебігом” (А.07.05), № держреєстрації 0107U001211.

Мета дослідження підвищення ефективності лікування хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму шляхом патогенетично обгрунтованого додавання до комбінованої терапії пролонгованого холінолітика тіотропіума броміду або N-ацетилцистеїна.

Задачі дослідження:

1. Вивчити динаміку клінічних симптомів і частоту використання в2-агоністів короткої дії у хворих на тяжку БА при різних схемах лікування.

2. Оцінити динаміку показників функції зовнішнього дихання та сили дихальних мязів у хворих на тяжку БА при різних схемах лікування.

3. Оцінити фізичну активність та переносимість навантаження хворими на тяжку БА з оцінкою задишки за шкалою Борга до та після лікування.

4. Вивчити стан системного та місцевого імунітету, та його динаміку у хворих на тяжку БА при різних схемах лікування.

5. Визначити вміст глутатіону в еритроцитах крові хворих на тяжку БА при різних схемах лікування.

6. Оцінити ефективність кожної із запропонованих схем лікування у хворих на тяжку бронхіальну астму: клінічну, функціональну, імунологічну.

Об'єкт дослідження - тяжка персистуюча бронхіальна астма.

Предмет дослідження - особливості перебігу тяжкої персистуючої бронхіальної астми, стану вентиляційної функції легень, маркерів запального процесу в бронхах під впливом комбінованої терапії (ІКС + пролонгований 2-агоніст) та тіотропіума броміду чи N-ацетилцистеїну.

Методи дослідження: загальноклінічні (огляд пацієнтів, анамнез); щоденник самоспостереження хворих із моніторингом рахунку симптомів астми, частоти користування бронхолітиками за потребою (сальбутамолу); функціональні (пікфлоуметрія, спірографія та загальна бодіплетизмографія, дослідження сили дихальних м'язів); шаттл-тест з оцінкою вираженності задишки за шкалою Борга; лабораторні - біохімічні (оцінка стану системи глутатіону), імунологічні (оцінка стану системного і місцевого імунітету); статистичні (t-критерій Стьюдента, критерій знаків, критерій Уїлкоксона) (пакет Microsoft Office Professional 2000, ліцензія Russian Academic OPEN NO LEVEL № 17016297 у програмі Excel).

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчено вплив пролонгованого холінолітика (тіотропіума броміду) в комбінації із середніми добовими дозами інгаляційного кортикостероїда (ІКС) та пролонгованим в2-агоністом на клініко-функціональні показники та стан імунологічної реактивності у хворих на тяжку бронхіальну астму.

Показано, що приєднання тіотропіума броміду до комбінованої терапії хворих на тяжку БА призводить до додаткової клініко-функціональної та імунологічної ефективності, покращання контролю перебігу захворювання.

Вперше запропоновано включення тіотропіума броміду до комбінованованої терапії (ІКС в середніх добових дозах + в2-агоніст пролонгованої дії) у лікуванні хворих на тяжку БА.

Вперше вивчено і науково обґрунтовано клінічну ефективність застосування N-ацетилцистеїну в комплексі з ІКС в середніх добових дозах та пролонгованим в2-агоністом в лікуванні хворих на тяжку БА.

Виявлено, що приєднання N-ацетилцистеїну покращає стан місцевого та системного імунітету.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонований для клінічної практики спосіб лікування із застосуванням пролонгованого холінолітика в комбінації із середніми добовими дозами ІКС та пролонгованим 2-агоністом в базисній терапії хворих на тяжку БА, показав додатковий позитивний клінічний ефект: зменшення нічних та денних симптомів, задишки, потреби в швидкодіючих 2-агоністах, покращання бронхіальної прохідності, зменшення ознак легеневої гіперінфляції, покращання функції дихальних м'язів та переносимості фізичного навантаження, тенденцію до нормалізації імунологічних показників, що розвинулась в більш ранні терміни, ніж при застосуванні інших досліджуваних схем лікування.

Запропонований новий спосіб лікування, що полягає у застосуванні N-ацетилцистеїна в комбінації з ІКС та пролонгованим 2-агоністом в комплексному лікуванні хворих на тяжку БА сприяє нормалізації гемограми, зменшенню ознак запального процесу, відновленню пригнічених показників Т-системи імунітету, покращанню клітинного складу індукованого харкотиння і функціонального стану гранулоцитів місцевого захисту.

Комплексне лікування хворих на тяжку персистуючу БА із застосуванням тіотропіума броміду або N-ацетилцистеїну в комбінації з ІКС та 2-агоністом пролонгованої дії може бути рекомендоване до застосування у лікувальних закладах загально-терапевтичного, алергологічного та пульмонологічного профілів.

Результати роботи впроваджені у відділенні диференційної діагностики ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України”; у пульмонологічному відділенні клінічної лікарні нафтопереробної промисловості України; у відділенні пульмонології Київського міського пульмонологічного центру (лікарня № 17).

Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно проведені: планування досліджень, патентний пошук, огляд літератури; відбір пацієнтів, їх курацію, обстеження та лікування; статистична обробка отриманих результатів. Висновки і практичні рекомендації на основі проведених досліджень сформульовані автором разом із науковим керівником. Особливу подяку висловлюємо член-кор. АМН України, д.мед.н., професору Чернушенко К.Ф., к.мед.н. Ільїнській І.Ф., к.мед.н. Матвієнко Ю.О. та д.мед.н., професору Коржову В.І. за сприяння у виконанні дисертації.

Основні положення дисертації доповідались на науково-практичних конференціях: “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань”, (м. Вінниця, 2005); “Ефективність комбінованої терапії в покращанні контролю перебігу захворювання у хворих на тяжку бронхіальну астму” (м. Київ, 2005); 16-му щорічному Конгресі Європейського Респіраторного Товариства (Мюнхен (Німеччина), 2006); 25-му щорічному Конгресі Європейської Академії з алергології та клінічної імунології (Відень (Австрія), 2006); V-му Європейському Астма Конгресі (Москва (Росія), 2007); 17-му щорічному Конгресі Європейського Респіраторного Товариства (Стокгольм (Швеція), 2007); 26-му щорічному Конгресі Європейської Академії з алергології та клінічної імунології (Гьотебург (Швеція), 2007); I-му Національному Астма Конгресі (м. Київ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 друкованих робіт, серед них в акредитованих ВАК журналах - 5 (з них 1 самостійна), в матеріалах зарубіжних конгресів - 6, в матеріалах конференцій - 3, отримано 1 патент України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках основного тексту, ілюстрована 36 таблицями, 26 рисунками. Перелік використаних джерел нараховує 150 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ

Об'єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач нами обстежено 60 хворих на тяжку бронхіальну астму, з них 25 чоловіків та 35 жінок, у віці від 31 - 75 років із частково контрольованим та неконтрольованим перебігом поза загостренням. Всі пацієнти були співставимі за віком, статтю, ступенем тяжкості захворювання (p>0,005).

Діагноз захворювання підтверджений на підставі анамнезу, клінічних симптомів, приступів ядухи в анамнезі, задокументованого тривалого моніторування функції зовнішнього дихання, фізикального обстеження, результатів спірометрії та бодіплетизмографії, лабораторних даних.

Ступінь тяжкості бронхіальної астми було визначено відповідно до Наказу МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499 “Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів” та Наказу № 128 МОЗ України від 19.03.2007 р.” Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю “Пульмонологія”.

Усі хворі були розподілені на чотири групи - у співвідношенні 1:1:1:1 в залежності від лікування, що проводилось:

І група - 5 чоловіків (33,3 %) та 10 жінок (66,7 %), середній вік (55,7 ± 2,4) років, тривалість БА (15,9 1,4) років, середній FEV1 (43,6 2,8) % отримувала комбінований препарат сальметерол/флутиказону пропіонат в середній добовій дозі ІКС (50/250 мкг - по 1 інгаляції 2 рази на добу).

ІІ група - 7 чоловіків (46,7 %) і 8 жінок (53,3 %), середній вік (56,3 ± 2,6) років, тривалість БА (15,6 1,5) років, середній FEV1 (48,1 2,8) %, якій було призначено сальметерол/флутиказона пропіонат в середній добовій дозі ІКС і тіотропіума бромід по 18 мкг по 1 капсулі на добу.

ІІІ група - 5 чоловіків (33,3 %) і 10 жінок (66,7 %), середній вік (53,4 ± 3,2) років, тривалість БА (16,7 2,4) років, середній FEV1 (46,6 3,6) % отримувала сальметерол/флутиказона пропіонат в середній добовій дозі ІКС та N- ацетилцистеїн в таблетках по 600 мг 1 раз на добу.

ІV група - 8 чоловіків (53,3%) і 7 жінок (46,7 %), середній вік (58,4 ± 2,3) років, тривалість БА (18,8 1,5) років, середній FEV1 (44,7 3,4) %, якій було призначено флутиказона пропіонат у високих дозах (1000 мкг/добу) та сальметерол (100 мкг/добу).

Для ”зняття” гострих симптомів усім пацієнтам призначали сальбутамол у дозі 200 мкг за потребою.

В процесі роботи проводилась оцінка: нічних та денних симптомів, приступів ядухи, кашлю, задишки, користування короткотривалими бронхолітиками (сальбутамолом) на підставі дослідження щоденників самоспостереження, які видавались перед початком дослідження.

Вивчення вентиляційної функції легень проводилось за даними спірограми та бодіплетизмографії на апараті “MasterLab”, фірми “Erich Jaeger” (Німеччина). Усім хворим дослідження ФЗД проводили до лікування, через 14 діб та через 1 і 2 місяці терапії.

Дослідження сили дихальних м'язів проводилось на апараті “Masterscope” фірми “Erich Jaeger” (Німеччина), вимірювалась сила дихальних м'язів на вдиху (PImax) та видоху (PEmax) до, через 14 діб та через 1 і 2 місяці лікування.

Переносимість фізичного навантаження оцінювалась за допомогою шаттл-тесту з оцінкою вираженності задишки за шкалою Борга безпосередньо до та після тесту. Це дослідження проводилось хворим перед та після проведеної терапії.

Стан місцевого імунітету бронхів оцінювали в індукованому харкотинні хворих за: клітинним складом (вмістом лейкоцитів - еозинофілів (Еф), нейтрофілів (Нф), лімфоцитів (Лф) та альвеолярних макрофагів (Амф)), функціональною активністю Нф та Еф, вмістом IL-6, IL-8. Дослідження харкотиння проводилось двічі: до та через 2 місяці лікування однією зі схем.

Для оцінки системного імунітету визначали в крові: вміст Лф, Нф, моноцитів та Еф; B- і Т-Лф та субпопуляційний склад Т-клітин; IgA, IgМ та IgG; рівень ЦІК; рівень кисеньзалежного метаболізму та поглинаючу здатність циркулюючих Нф й Еф; IL-2, IL-4, IL-6, IL-8. Стан системного імунітету оцінювали двічі: через 14 діб від початку дослідження та через 2 місяці терапії однією з вищезазначених схем. Контрольна група складалася з 20 здорових донорів крові.

Проводилось визначення вмісту відновленого глутатіону в еритроцитах крові хворих, показника, який являється основною частиною усіх ланок системи детоксикації та антиоксидантного захисту, і динаміка якого може в комплексі відображувати ефективність застосовуваних методів (Rahman I. et al., 2006). Дослідження вмісту відновленого глутатіону проводилось на фінському аналізаторі ФП-901 “Labsistem” із застосуванням колориметричного метода двічі: перед та через 2 місяці після завершення терапії однією зі схем.

Результати. Аналізуючи щоденники самоспостереження в I групі хворих відмічено достовірне зменшення денних та нічних симптомів через 2 місяці лікування, інші показники мали тенденцію до покращання.

У II групі, раніше, ніж в інших, вже через місяць терапії відмічалось достовірне (р<0,01) зменшення: кількості нічних пробуджень із-за астми з (3,0 ± 0,2) балів до (2,1 ± 0,2) балів, денних симптомів з (3,4 ± 0,2) балів до (2,3 ± 0,2) балів, задишки з (3,3 ± 0,3) балів до (2,3 ± 0,3) балів, кількості застосування 2-агоністу короткої дії з (6,6 ± 0,6) до (4,8 ± 0,4) інгаляцій на добу та загального астма-рахунку з (14,2 ± 0,6) балів за тиждень до (10,3 ± 0,5) балів за тиждень, і покращання симптомів продовжувалось протягом другого місяця (рис.1).

В ІІІ та IV групах достовірне покращання симптомів відбулось по закінченні досліджуваного курсу терапії.

Так, у хворих ІІІ групи відмічено достовірне (р<0,01) зменшення нічних пробудженнь із-за астми з (2,9 ± 0,1) балів до (1,6 ± 0,1) балів; ранкової скутості - з (1,9 ± 0,1) балів до (0,9 ± 0,1) балів; денних симптомів - із (3,0 ± 0,1) балів до (1,8 ± 0,1) балів; кашлю - з (2,6 ± 0,1) балів до (1,2 ± 0,1) балів; задишки - з (3,4 ± 0,3) балів до (2,0 ± 0,3) балів, загального астма-рахунку з (13,8 ± 0,8) балів до (7,5 ± 0,5) балів, скорочення кількості застосування в2-агоністів короткої дії з (6,7 0,7) до (3,1 0,5) інгаляцій на добу.

# - статистично значима (p<0,05) відмінність показника через 1 місяць лікування по відношенню до вихідних даних;

* - статистично значима (p < 0,01) відмінність показника через 2 місяць лікування по відношенню до даних.

Рис. 1. Динаміка клінічних проявів у хворих ІІ групи в процесі лікування.

У IV групі відмічалось достовірне (р<0,05) зменшення: нічних пробудженнь через симптоми БА з (3,0 ± 0,2) балів до (1,8 ± 0,2) балів, ранкової скутості з (2,1 ± 0,1) балів до (1,2 ± 0,1) балів, денних симптомів з (3,0 ± 0,1) балів до (1,5 ± 0,1) балів, кашлю з (2,8 ± 0,2) балів до (1,6 ± 0,2) балів, задишки з (3,2 ± 0,2) балів до (1,8 ± 0,2) балів, загального астма-рахунка з (14,1 ± 0,8) балів до (7,9 ± 0,9) балів і застосування 2-агоністів короткої дії з (6,8 ± 0,6) до (2,1 ± 0,5) інгаляцій на добу.

Через 2 місяці терапії відбувалось зниження астма-рахунку у (63,3 11,8) % хворих I групи, у (89,0 13,5) % II групи та у (72,7 9,1) % III групи пацієнтів, у (80,0 9,8) % досліджуваних IV групи. Зменшення застосування в2-агоністів короткої дії відмічалось у (68,0 13,0) % хворих I групи, у (90,0 13,5) % пацієнтів II групи, у (78,3 11,8) % III групи та у (88,9 13,5) % хворих IV групи (рис. 2).

Після 2-х місяців лікування у хворих I групи не відбувалось достовірного зростання ФЗД та стабілізації його у часі.

У хворих II групи раніше, ніж в інших групах, через 1 місяць лікування відмічалось зменшення ознак гіперінфляції легень, що проявилось у достовірному (р<0,05) збільшенні IC з (67,9 4,0) % до (89,6 5,2) %, зменшенні RV з (159,0 17,1) % до (132,2 10,1) %, (рис. 3); достовірному збільшенні FEV1 з (43,6 2,8) % до (55,1 3,7) % від повинних, прохідність на рівні крупних та середніх бронхів FEF50 з (19,5 2,5) % до (33,7 4,0) %, FEF25 з (21,5 2,0) % до (33,2 3,8) %, MMEF з (54,0 11,6) % до (86,6 18,5) %, достовірне (р<0,05) покращання продовжувалось до кінця 2-го місяця лікування. Через 2 місяці продовжувалось достовірне (р<0,05) збільшення IC з (67,9  4,0) % до (94,0 6,1) %, також зменшився ITGV з (149,1 9,6) % до (111,8 5,5) %.

* - статистично достовірна відмінність показників в порівнянні з даними I групи, (p<0,01).

Рис. 2. Ефективність лікування через 2 місяці, представлена відсотком пацієнтів з позитивною динамікою клінічних показників.

Через 1 місяць лікування у III групі хворих показники ФЗД мали тенденцію до покращання. Достовірне збільшення FEV1 з (46,6 3,6) % до (60,0 3,1) % та FVC з (50,6 5,1) % до (75,0 3,5) % (р<0,05) спостерігалось наприкінці дослідження. Через 2 місяці терапії у IV групі хворих спостерігалось зменшення ознак гіперінфляції легень, але в меншій мірі, ніж у ІІ групі, що проявилось у достовірній (р<0,05) зміні ряду легеневих об'ємів: зменшенні RV з (143,6 12,4) % до (113,2 13,0) % та ITGV з (139,2 7,9) % до (118,5 8,9) %, збільшенні IC з (69,9 4,0) % до (89,0 6,1) %.

# - статистично значима (p<0,05) відмінність показника через 1 місяць лікування по відношенню до вихідних даних;

* - статистично достовірна відмінність показників до і після курсу лікування, (p<0,05).

Рис. 3. Динаміка показників легеневих об'ємів та ємкостей легень у хворих ІІ групи в процесі лікування.

В IV групі достовірно (р<0,05) покращились показники прохідності бронхів: FEV1 збільшився з (44,7 3,4) % до (59,8 5,2) %, FEF50 з (20,6 2,3) % до (40,1 2,5) %.

При порівнянні I та II груп між собою, достовірна різниця (p < 0,05) відмічалась по IC (44,2 %) між I та II групами (рис. 4).

* p<0,05 статистична достовірність між І та ІІ групами.

Рис. 4. Зміни легеневих об'ємів у хворих І та ІІ груп по закінченні лікування.

Аналіз отриманих результатів показав, що: збільшення FEV1, % відмічалось у (73,3 11,8) % хворих I групи, у (93,3 9,8) % II групи, у (79,3 10,3) % III-ї та у (86,7 10,1) % IV групи пацієнтів, при цьому відсоток хворих з позитивною динамікою показника FEV1, % у II групі був достовірно (р<0,05) вищим, ніж у I групі; збільшення IC, % спостерігалось у (60,0 11,8) % пацієнтів I групи, у (93,3 9,8) % II групи, у (73,3 11,8) % III-ї та у (86,7 10,1) % хворих IV групи, при цьому відсоток пацієнтів з позитивною динамікою IC, % у II групі був достовірно (р<0,01) вищим, ніж у I групі та у IV групі достовірно (р<0,05) вищим, ніж у I групі; зниження RV, % спостерігалось у (73,3 11,8) % пацієнтів I групи, у (93,3 9,8) % II групи, у (86,7 10,1) % III-ї та у (90,0 8,0) % IV групи хворих, при цьому відсоток пацієнтів з позитивною динамікою RV, % у II групі був достовірно (р<0,05) вищим, ніж у I групі хворих (рис. 5).

При дослідженні сили дихальних м'язів виявлено, що у всіх хворих показники PImax та PEmax були зниженими в порівнянні з належними. По закінченні лікування у хворих І групи не виявлено достовірних змін показників сили дихальних м'язів PImax та PEmax.

У ІІ групі хворих через 2 місяці відмічалось достовірне (р<0,05) зростання сили дихальних м'язів, як при вдиху, так і при видоху, про що свідчить збільшення PImax з (37,9 2,0) % до (50,1 4,0) % та PEmax з (49,9 3,0) % до (60,8 5,4) %. У хворих ІІІ групи відмічалось достовірне (р<0,05) зростання PImax з (37,9 3,5) % до (50,1 3,7) %.

Через 2 місяці лікування в IV групі спостерігалось достовірне (р<0,05) зростання PImax з (39,0 2,9) % до (50,1 3,1) %, PEmax мав тенденцію до збільшення.

* статистично достовірна відмінність показників в порівнянні з даними I групи, (p < 0,01);

# статистично достовірна відмінність показників в порівнянні з даними I групи, (p < 0,05).

Рис. 5. Ефективність лікування через 2 місяці, представлена відсотком пацієнтів з позитивною динамікою показників ФЗД.

В усіх досліджуваних хворих відмічались виражена задишка і погана переносимість фізичного навантаження: оцінка задишки за шкалою Борга склала всередньому (3,6 0,2) балів, хворі проходили всередньому (22,7 1,1) шаттлів (одному шаттлу відповідає дистанція в 10 м).

По закінченні курсу лікування, пройдена середня дистанція достовірно (p<0,05) збільшилась лише у ІІ групі хворих з (227,0 11,0) м до (259,0 16,0) м, в інших групах визначалась лише тенденція до збільшення: у I групі з (229,0 13,0) м до (236,0 13,0) м; у III групі з (233,0 10,0) м до (239,0 11,0) м, та у IV групі з (228,0 12,0) м до (235,0 14,0) м.

Через 2 місяці лікування в II групі визначалось достовірне (p<0,05) зниження вихідної оцінки задишки за шкалою Борга з (3,7 0,7) балів до (2,1 0,8) балів, в той час як у хворих I та III груп визначалась незначна тенденція до її зниження, в IV групі статистично значимих відмінностей не виявлено, але спостерігалось суттєве зниження задишки з (3,6 0,1) балів до (2,8 0,2) балів.

До початку лікування у хворих спостерігались ознаки активного еозинофільного та нейтрофільного запалення в дихальних шляхах: підвищення функціональної активності гранулоцитів індукованого харкотиння, зростання їх поглинальної здатності та рівнів кисеньзалежного метаболізму, високий коефіцієнт бактеріального навантаження та зменшення функціонального резерву цих клітин.

При дослідженні системного імунітету визначались: лейкоцитоз, відносний та абсолютний лімфоцитоз, зростання кількості Нф, підвищення відносного та абсолютного вмісту Еф.

Відмічались зміни Т-системи імунітету: зниження відносної та абсолютної кількості пан-Т-клітин (CD3+-Лф), відносного вмісту субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+-Лф) і Т-супресорів/кілерів (CD8+-Лф); збільшення відносної та абсолютної чисельності природних кілерів (CD16+-Лф); мало місце пригнічення В-системи імунітету: зростання рівнів сироваткового IgA (попри тривалу наявність активного запалення дихальних шляхів), зменшення рівня IgG на фоні невисокого вмісту ЦІК.

Також, спостерігалась дисфункція гранулоцитів крові, а саме: активація Нф (зростання їх поглинальної здатності і рівнів кисеньзалежного метаболізму) та пригнічення функцій Еф (показники їх поглинальної здатності та рівень киснезалежного метаболізму виявилися меншими за показники здорових осіб).

Після 2-х місяців лікування у І групі спостерігалась лише тенденція до покращання стану клітинного складу індукованого харкотиння, а відновлення показників функціонального стану цих клітин було незначним.

У II групі після проведеної терапії вміст гранулоцитів в харкотинні зменшився майже вдвічі та вдвічі зросла кількість альвеолярних макрофагів. Зниження активності кисеньзалежного метаболізму як Нф, так і Еф свідчило про зменшення запального процесу в дихальних шляхах, також мало місце вірогідне підвищення функціонального резерву еозинофілів.

У харкотинні хворих ІІІ групи спостерігалась максимальна нормалізація його клітинного складу. Але поглинальна здатність Нф зменшувалася на фоні зростання їх бактеріального навантаження. Відмічається достовірне зниження IL-8, як в порівнянні з вихідними даними хворих ІІІ групи, так і з даними пацієнтів І групи. Функціональна активність Нф крові нормалізувалася майже повністю. У пацієнтів ІV групи вміст гранулоцитів в індукованому харкотинні зменшився майже втричі, і вдвічі зросла кількість Амф та Лф. Достовірно зменшився рівень прозапального IL-8 в порівнянні з І групою. Також, у цієї групи пацієнтів, спостерігалося помірне підвищення вмісту Т-лімфоцитів в крові, та повна нормалізація хелперної субпопуляції Т-клітин.

Стан цитокінового профілю був неоднозначним: зниження вмісту IL-2, IL-8, IL-6 більш суттєве у пацієнтів ІІІ групи, ніж у ІІ та І групах.

Отже, у хворих ІІ, ІІІ та ІV групи імунологічна ефективність 2-х місячного курсу лікування виявилася вищою, ніж у I групі.

Також, досліджувався вміст відновленого глутатіону в еритроцитах крові людини. Було встановлено, що до початку лікування в усіх групах його рівень був нижчим від норми (2,47 0,09) ммоль/л, що свідчить про інтенсивність окислювальних процесів в організмі і в кінцевому результаті погіршує очікувані результати, ускладнює перебіг і контроль тяжкої БА.

Після проведеної терапії отримане достовірне (р0,01) по відношенню до вихідного рівня збільшення відновленого глутатіону з (1,47 0,06) ммоль/л до (1,73 0,08) ммоль/л у хворих III групи. У I та II групах відмічалось збільшення рівня відновленого глутатіона, але без достовірної динаміки, в середньому з (1,43 0,07) ммоль/л до (1,50 0,06) ммоль/л та з (1,44 0,09) ммоль/л до (1,52 0,08) ммоль/л відповідно. В IV групі рівень відновленого глутатіону збільшився з (1,45 0,08) ммоль/л до (1,54 0,06) ммоль/л, але не достовірно.

Отримані дані свідчать про необхідність тривалого призначення N-ацетилцистеїна, що дозволить розвантажити та стимулювати власну систему антиоксидантного захисту організму, підсилити ефективність протизапальної терапії, покращити перебіг та контрольованість тяжкої астми.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне обгрунтування і результати вивчення ефективності застосування пролонгованого холінолітика тіотропіуму броміду та препарату N-ацетилцистеїну, якому властива антиоксидантна дія, як доповнення до стандартної терапії (інгаляційний глюкокортикостероїд флютиказона пропіонат в середній добовій дозі (500 мкг) + пролонгований 2-агоніст сальметерол) у хворих на тяжку бронхіальну астму із частково-контрольованим і неконтрольованим перебігом поза загостренням, вперше вивчено вплив представлених схем лікування на динаміку клінічних проявів, показники функції зовнішнього дихання, силу дихальних м'язів, системний та місцевий імунітет.

Запропоновано новий спосіб комплексного лікування із застосуванням тіотропіуму броміду чи N-ацетилцистеїну в базисній терапії тяжкої бронхіальної астми.

1. У хворих із тяжкою БА додавання пролонгованого холінолітика (тіотропіума броміду) до стандартної схеми лікування (середні дози інгаляційнного глюкокортикостероїду+пролонгований 2-агоніст) вже через 1 місяць лікування призводить до достовірного зменшення клінічних симптомів астми: кількості нічних пробуджень із-за астми з (3,0 ± 0,2) балів до (2,1 ± 0,2) балів, денних симптомів з (3,4 ± 0,2) балів до (2,3 ± 0,2) балів, задишки з (3,3 ± 0,3) балів до (2,3 ± 0,3) балів, загального астма-рахунку з (14,2 ± 0,6) балів до (10,3 ± 0,5) балів, кількості застосування 2-агоністу короткої дії за потребою з (6,6 ± 0,6) інгаляцій за тиждень до (4,8 ± 0,4) інгаляцій за тиждень, в той час як додавання N-ацетилцистеїну або збільшення дози інгаляційного глюкокортикостероїду до високої призводить до достовірного зменшення клінічних симптомів астми лише через 2 місяці лікування.

2. Усі запропоновані схеми лікування сприяють достовірному покращанню фунції зовнішнього дихання та сили дихальної мускулатури при вдиху через 2 місяці терапії, але додавання тіотропіуму броміду вже через 1 місяць достовірно збільшує ємність вдиху з (67,9 4,0) % до (89,6 5,2) %, зменшує залишковий об'єм легень з (159,0 17,1) % до (132,2 10,1) %, покращує бронхіальну прохідність - об'єм форсованого видиху за першу секунду з (43,6 2,8) % до (55,1 3,7) %, прохідність на рівні крупних та середніх бронхів: миттєві об'ємні швидкості видиху на рівні 50 % форсованої життєвої ємкості легень з (19,5 2,5) % до (33,7 4,0) %, на рівні 25 % форсованої життєвої ємкості легень з (21,5 2,0) % до (33,2 3,8) %, на рівні 25-75 % форсованої життєвої ємкості легень з (54,0 11,6) % до (86,6 18,5) % та збільшує силу дихальної мускулатури як при вдиху, так і на видоху.

3. Додавання тіотропіуму броміду достовірно покращує переносимість фізичних навантажень - збільшення кількості пройденої дистанції за результатами шаттл-тесту з (227,0 11,0) м до (259,0 16,0) м.

4. Додавання до стандартної терапії N-ацетилцистеїна сприяє більш вираженному покращанню показників стану системного та місцевого імунітету: нормалізації гемограми та відновленню пригнічених показників Т-системи імунітету, покращанню клітинного складу індукованого харкотиння і функціонального стану гранулоцитів місцевого захисту, ніж додавання пролонгованого холінолітика, та ще в більшому ступеню, ніж подвоєння дози флютиказону пропіонату.

5. Додавання до комплексної терапії N-ацетилцистеїну призводить до достовірного підвищення рівню відновленого глутатіону з (1,47 0,06) ммоль/л до (1,73 0,08) ммоль/л.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на тяжку бронхіальну астму, особливо з вираженою гіперінфляцією легень, рекомендується додаткове призначення тіотропіума броміду (в дозі 18 мкг 1 раз на добу) до середніх добових доз інгаляційних глюкокортикостероїдів в поєднанні із пролонгованими 2-агоністами (500/100 мкг).

2. З метою підсилення протизапальної дії інгаляційних кортикостероїдів у хорих на тяжку бронхіальну астму із підвищенними показниками оксидантного стресу, рекомендується додаткове включення N-ацетилцистеїну (в дозі 600 мг 1 раз на добу) до середніх добових доз інгаляційних глюкокортикостероїдів в поєднанні із пролонгованими 2-агоністами (500/100 мкг).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Роль комбинированной терапии (ингаляционний глюкокортикостеро- ид + бронхолитик пролонгированного действия - два-в-одном) в достижении контроля бронхиальной астмы [Текст] / С. М. Москаленко, М. А. Полянская, А. Н. Туманов, Г. В. Сидун // Астма та алергія. - 2005. - № 1. - C. 57-64. (Здобувачем здійснено відбір хворих, їх клініко-лабораторне обстеження, статистичну обробку матеріалу, написання тексту статті; М.А. Полянская - консультативна допомога; А.Н. Туманов - консультативна допомога; Г.В. Сидун - клінічні дослідження).

Москаленко, С. М. Особенности этиологии, патогенеза, клинического течения и подходов к лечению тяжелой бронхиальной астмы [Текст] / С. М. Москаленко // Астма та алергія. - 2005. - № 2-4. - C. 5-13. (Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів).

Фещенко, Ю. І. Клініко-функціональна ефективність застосування тіотропія броміду в комплексному лікуванні хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму [Текст] / Ю. І. Фещенко, Л. О. Яшина, С. М. Москаленко // Астма та алергія. - 2006. - № 1-2. - C. 41-47. (Здобувачем проведено відбір хворих, клінічні дослідження, написання роботи; Ю.І. Фещенко - консультативна допомога; Л.О. Яшина - консультативна допомога).

Фещенко, Ю. І. Вплив комбінованої базисної терапії на стан системного та місцевого імунітету хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму [Текст] / Ю. І. Фещенко, Л. О. Яшина, С. М. Москаленко // Астма та алергія. - 2006. - № 3-4. - С. 28-35. (Здобувачем проведено відбір, клінічне обстеження хворих, редакція статті; Ю.І. Фещенко - консультативна допомога; Л.О. Яшина - консультативна допомога).

Ігнатьєва, В. І. Фармакоекономічні характеристики різних методів лікування у хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму [Текст] / В. І. Ігнатьєва, Г. Л. Гуменюк, С. М. Москаленко // Збірник матеріалів 1-го Національного Астма Конгресу “Астма та алергія”. - 2007. - № 1-2. - С. 11-13. (Здобувачу належить відбір хворих та їх клінічне обстеження, редакція статті; В.І. Ігнатьєва - ідея дослідження, написання статті; Г.Л. Гуменюк - консультативна допомога).

Москаленко, С. М. Эффективность N-ацетилцистеина в коррекции оксидантного стресса в комбинированной терапии больных с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой [Текст] / С. М. Москаленко // Збірник матеріалів 1-го Національного Астма Конгресу ”Астма та алергія”. - Київ, 2007. - № 1-2. - 126 с.

Клинико-функциональная эффективность тиотропия бромида в комплексном лечении тяжелой персистирующей бронхиальной астмы [Текст] / Ю. И. Фещенко, Л. А. Яшина, М. А. Полянская, С. М. Москаленко // Збірник матеріалів 1-го Національного Астма Конгресу “Астма та алергія”. - Київ, 2007. - № 1-2. - С. 189-190.

Спосiб лiкування хворих на тяжку персистуючу бронхiальну астму iз застосуванням N-ацетилцистеiну [Текст] / Л. О. Яшина, В. І. Ігнатьєва, Г. Л. Гуменюк, С. М. Москаленко // Збірник матеріалів 1-го Національного Астма Конгресу “Астма та алергія”. - Київ, 2007. - № 1-2. - С. 203-204.

Clinical-functional effectiveness of combination of different groups of prolonged broncholytics and ICS in poorly controlled severe bronchial asthma patients [Тext] / Y. Feschenko, L. Yashyna, M. Polyanska, S. Moskalenko, I. Dzhavad // 15th EAACI Congress: abstracts. - Vienna, 2006. - Р. 1179.

The antiinflammatory effect of combination therapy of severe difficult control asthma [Тext] / L. Yashyna, Y. Feschenko, I. Ilyinskaya, J. Matvienko, S. Moskalenko // 15th EAACI Congress: abstracts. - Vienna, 2006. - Р. 1180.

Yashyna, L. The influence of different shemes of basic treatment on functional indices in moderate-severe astma patients [Тext] / L. Yashyna, Y. Feschenko, S. Moskalenko // ERJ: abstracts 16th ERS Annual Congress. - Munich, 2006. - Vol. 28., Suppl. 50. - Р. 420.

Influence of combined antiasthmatic basic therapy on hyperinflation in patients with severe bronchial asthma [Тext] / Y. Feshenko, L. Yashyna, N. Gorovenko, M. Polianska, S. Moskalenko // ERS Congress: abstracts. - Stockholm, 2007. - Р. 3304.

Clinical-functional effectiveness of LABA+ICS vs LABA+ICS +N-acetylcystein in severe bronchial asthma patients [Тext] / L. Yashina, N. Gorovenko, M. Polianska, S. Moskalenko // XXVI EAACI Congress: abstracts. - Goteborg, 2007. - Р. 585.

Effectiveness of N-acetylcystein in correction of oxidative stress in combined therapy in patients with severe bronchial asthma [Тext] / L. Yashyna, Y. Feschenko, N. Gorovenko, V. Korjov, S. Moskalenko // ERS Congress: abstracts. - Stockholm, 2007. - Р. 281.

Патент 76915 UA, МПК А61K 31/198 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) Спосіб лікування хворих на тяжку персистувальну бронхіальну астму із застосуванням ацетилцистеїну [Текст] / Фещенко Ю. І., Яшина Л. О., Ігнатьєва В. І., Ільїнська І. Ф., Матвієнко Ю. О., Москаленко С. М., Сідун Г. В. ; заявник Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України. - а № 200503501 ; заявл. 14.04.2005 ; опубл. 15.09.2006, Бюл. № 9, 2006 р.

АНОТАЦІЯ

Москаленко С.М. Ефективність комбінованої терапії в покращанні контролю перебігу захворювання у хворих на тяжку бронхіальну астму. ? Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. - Державна установа “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, Київ, 2008.

На сьогоднішній день, не зважаючи на проведення терапії, рекомендованої національними та міжнародними узгодженнями, не вдається досягти контрольованого перебігу захворювання у певної частини хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму (БА).

У дисертації проведено вивчення ефективності лікування із застосуванням пролонгованого холінолітика тіотропіума броміду та N-ацетилцистеїну у комплексному лікуванні хворих на тяжку БА.

Показано, що додавання тіотропіума броміду або N-ацетилцистеїну призводить до позитивних змін клінічних симптомів, покращання функції зовнішнього дихання, зменшення гіперінфляції легень та ознак запального процесу.

Запропоновано спосіб лікування із додаванням тіотропіума броміду або N-ацетилцистеїну до середніх доз ІКС в комбінації із пролонгованим 2-агоністом в комплексній базисній терапії хворих на тяжку персистуючу бронхіальну астму.

Ключові слова: тяжка персистуюча бронхіальна астма, тіотропіум бромід, N-ацетилцистеїн, інгаляційний кортикостероїд, 2-агоніст пролонгованної дії.

ANNOTATION

Moskalenko S.M. Efficiency of combined therapy in improvement of the control of flow of disease for patients with severe bronchial asthma. Manuscript.

Thesis for acquiring of scientific grade of candidate of medical sciences for specialty 14.01.27 - pulmonology. - State organization “National institute of phthisiology and pulmonology, named after F. G. Yanovskiy, Academy medical sciences of Ukraine”, Kyiv, 2007.

Although the majority of asthma patients can obtain the acceptable level of control some severe asthma patients will not do so even with the standart therapy, recommended by national and international quidelines.

The dissertation is dedicated to the study of effectiveness of use of prolonged cholynolytic tiotropium bromidum and N-acetylcysteinum in complex basic therapy in severe asthma patients. It was shown, that addition of tiotropium bromidum or N-acetylcysteinum leads to the positive changes in clinical symptoms, improvement in indices of function, decrease hyperinflation and signs of inflammation.

Suggested new method of treatment with addition of tiotropium bromidum or N-acetylcysteinum to the medium doses of inhalative steroides combined with prolonged 2-agonis in complex basic therapy in severe persistent bronchial asthma.

Key words: severe persistent bronchial asthma, tiotropium bromidum, N-acetylcysteinum, inhalative corticosteroid, prolonged 2-agonist.

АННОТАЦИЯ

Москаленко С.М. Эффективность комбинированной терапии в улучшении контроля течения заболевания у больных с тяжелой бронхиальной астмой.? Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология. - Государственное учреждение “Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского Академии медицинских наук Украины”, Киев, 2007.

По статистическим данным тяжелая персистирующая бронхиальная астма (БА) составляет около 10 % всех случаев БА, но и эта цифра далеко не отвечает действительной ситуации, которая сложилась вокруг этого заболевания.

Тяжелая персистирующая астма проявляется частыми обострениями и обращениями за неотложной помощью, ограничением жизненного стиля и ухудшением качества жизни, приводит к инвалидизации и значительным экономическим расходам, как пациента и его семьи, так и общества в целом.

Терапия тяжелой бронхиальной астмы остается одной из самых сложных проблем современной медицины.

Сегодня, несмотря на проведение стандартной базисной терапии больным с тяжелой БА, рекомендованной национальными и международными согласованиями (назначение ингаляционных кортикостероидов в средне-высоких суточных дозах в комбинации с 2-агонистами пролонгированного действия), у части больных не удается улучшить контроль заболевания: уменьшить клинические симптомы астмы и потребность в 2-агонистах, улучшить показатели функции внешнего дыхания (ФВД), уменьшить персистенцию хронического воспаления и “оксидантного стресса”.

Нами предложен способ комплексного лечения больных тяжелой персистирующей бронхиальной астмой с применением пролонгированного холинолитика тиотропиума бромида или антиоксиданта N-ацетилцистеина в дополнение к стандартной терапии этой категории больных - ингаляционных кортикостероидов в средних дозах в комбинации с прологированным 2-агонистом.

Показано, что применение тиотропиума бромида и N-ацетилцистеина в комплексном лечении больных тяжелой бронхиальной астмы в амбулаторных условиях положительно влияет на клинико-функциональное течение заболевания, что проявляется достоверным уменьшением приступов удушья, одышки, интенсивности кашля, ночных пробуждений, уменьшением суммарного астма-счёта и потребности в кратковременных бронхолитиках, причем схема с включением пролонгированного холинолитика приводит к достоверному улучшению раньше, уже через 1 месяц лечения.

В работе показано, что включение в базисную терапию тиотропиума бромида способствует улучшению ФВД, что подтверждается достоверным увеличением показателей брохиальной проходимости (объема форсированного выдоха за первую секунду), а также уменьшением гиперинфляции легких, улучшением функции дыхательных мышц.

Показано, что присоединение тиотропиума бромида к комбинированной терапии больных с тяжелой БА, улучшает переносимость физической нагрузки, которая проявлялась в достоверном увеличении количества пройденных шаттлов по завершению исследования.

Присоединение к комбинированной терапии тяжелой БА N-ацетилцистеина, ведет к достоверному повышению уровня восстановленного глутатиона, что свидетельствует о тенденции к восстановлению балланса между оксидантными и антиоксидантными процессами.

Показано, что применение в комбинированной терапии тиотропиума бромида, N-ацетилцистеина ведет к нормализации геммограмы, уменьшение признаков воспалительного процесса, восстановление подавленных функций Т-системы иммунитета, улучшение клеточного состава индуцированной мокроты и функционального состояния гранулоцитов местной защиты, существенного снижения концентрации провоспалительных цитокинов сыворотки крови и индуцированной мокроты.

Ключевые слова: тяжелая персистирующая бронхиальная астма, тиотропиума бромид, N-ацетилцистеин, ингаляционный кортикостероид, 2-агонист пролонгированного действия.

Размещено на Allbest.ru