При аналізі ефективності лікування поліплатилленом хворих на РШ ІV стадії було показано, що об'єктивний ефект істотно не відрізнявся у хворих основної і групи контролю - відповідно 19,8 і 16,0% (табл. 10).

При однаковій медіані виживаності в обох групах - 6,8 міс. і 6,5 міс., інші показники виживаності в основній групі були значно кращими: відмічали збільшеня середньої виживаності на 7,7 міс., 1-річної виживаність на 18,5%; 2-річної - на 15% в порівнянні з групою контролю.

Більш детальний аналіз результатів показав, що ефективність лікування поліплатилленом мала тенденцію до покращення у хворих жіночої статі: покращення об'єктивного ефекту на 7,6%, збільшення медіани виживаності на 3,8 міс., 1-річної виживаності на 10%, 2-річної на 7,9% (p<0,05) порівняно з чоловіками.

Таблиця 10 Результати ефективності лікування хворих на рак шлунка IV стадії

Примітка: 1 міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично не вірогідна (р>0,05); 2 *міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично вірогідна (р<0,05); 3 **внутрішньогрупова розбіжність за статтю в основній групі статистично вірогідна (p<0,05).

Проведено також аналіз ефективності лікування ППЛ хворих на поширені форми РШ з наявністю або відсутністю асциту. У схеми лікування 90 хворих (55,5%) був включений ППЛ, 63 (44,5%) хворих були проліковані цисплатином. Усім хворим хіміопрепарати вводили внутрішньочеревно після попереднього видалення асцитної рідини. Поліплатиллен вводили кожну 3 добу чотириразово із розрахунку 200-250 мг/м2. Кількість курсів лікування призначали залежно від результатів ефективності лікування (від 1 до 4). Хворим контрольної групи лікування проводили цисплатином по 50 мг тричі в тому ж режимі, але з проведенням гіпергідратації. Після проведення першого курсу лікування з застосуванням ППЛ у пацієнтів відмічали зменшення накопичення асцитичної рідини у 42 (46,6%) хворих і у 11 (17,5%) хворих контрольної групи. Після проведення 1 - 4 курсів лікування прояви асциту не спостерігались в основній групі у 76 (85%) хворих і у 19 (30%) групи контролю. Аналізуючи безпосередні результати лікування, слід відмітити, що об'єктивний ефект був кращим в обох підгрупах хворих, пролікованих поліплатилленом (табл. 11).

При аналізі віддалених результатів хворих з наявністю асциту, пролікованих поліплатилленом, відмічали збільшення середньої виживаності на 4,2 міс., 1-річної виживаності на 16%, 2-річної - на 10,6% порівняно з групою контролю (р<0,05).

Таблиця 11 Показники ефективності лікування хворих на рак шлунка IV стадії з асцитом та без ознак асциту

Примітка: 1 міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування в групах статистично вірогідна (р<0,05); 2 *, 3 **міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування в групах статистично не вірогідна (р>0,05).

У хворих без асциту показники ефективності лікування поліплатилленом були ще кращими в порівнянні з групою контролю: середня виживаність збільшувалась на 11,8 міс., 1-річна виживаність на 23%, 2-річна - на 19,6% (р<0,05). Слід відмітити, що показники медіани виживаності хворих усіх груп майже не відрізнялись. Кращими були віддалені результати у хворих основної групи, що безумовно пов'язано з пролонгуючою дією поліплатиллену.

Цікавими виявились результати лікування хворих ППЛ залежно від морфологічного типу раку шлунка (табл.12).

У хворих основної групи середня виживаність становила: при аденокарциномі 12,8±1,5 міс. з медіаною 6,4 міс.; при персневидноклітинному раку 8,0±1,2 міс. з медіаною 6,8 міс.; при недиференційованому раку вона була найбільшою і становила 21,2±6,2 міс. з медіаною 8,9 міс. У хворих контрольної групи вказані показники не залежали від морфологічного типу пухлин і були значно нижчими: при аденокарциномі середня виживаність становила 6,6±0,6 міс. з медіаною 6,7 міс.; при персневидноклітинному раку - 6,3±0,8 міс. з медіаною 7,1 міс.; при недиференційованих формах пухлин - 7,6±0,9 міс. з медіаною 6,6 міс. Аналіз віддалених результатів показав, що у хворих, пролікованих ППЛ, відмічено суттєве покращення ефективності лікування порівняно з групою контролю: при аденокарциномі 1-річна і 2-річна виживаність достовірно збільшилась на 20,9% і 20,0%; при персневидноклітинному раку на 10,8% і 2,4%; при недиференційованих формах на 21,1% і 15,8% відповідно.

Таблиця 12 Результати ефективності лікування хворих на рак шлунка IV стадії залежно від морфологічного типу пухлин

Примітка: 1 міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично вірогідна (р<0,05); 2 *, 3 ** міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично не вірогідна (р>0,05)

Одержані дані свідчать про різну чутливість кожного морфологічного типу РШ до дії поліплатиллену, що відкриває перспективу лікування хіміорезистентних видів пухлин. При лікуванні хворих на поширені форми раку шлунка поліплатилленом визначали непрямий критерій ефективності лікування, а саме, якість їх життя. На початку лікування патологічні симптоми були в однаковій мірі виражені у хворих контрольної і основної груп (табл.13). Після лікування хворих поліплатилленом ці симптоми зменшувались і спостерігались з меншою частотою, ніж у групі контролю.

Наші дані свідчать, що лікування ППЛ у хворих на поширені форми РШ покращує якість життя, стабілізує статус хворого, вірогідно підвищує показники виживаності.

Таблиця 13 Динаміка симптомів, по'язаних з пухлинним процесом у хворих на поширені форми раку шлунка

Результати лікування хворих на рак підшлункової залози. Відомо, що рак підшлункової залози (РПЗ) супроводжується больовим синдромом, дискінезією, механічною жовтяницею, кахексією.

Під динамічним спостереженням перебувало 108 хворих на розповсюджені форми РПЗ. При аналізі розподілу хворих за віком відмічено, що в основній групі переважна більшість хворих чоловіків (41,2%) і жінок (71,4%) у віці 40 - 60 років. Подібні співвідношення характерні і для груп контролю.

За морфологічним типом пухлин хворі розподілені наступним чином: в основній групі 43 (89,5%) хворих з верифікованою аденокарциномою; 5 (10,5%) хворих з недиференційованими та іншими типами пухлин; у контрольній групі - 52 (86,6%) хворих на аденокарциному; 8 (13,4%) - на недиференційовані та інші морфологічні типи пухлин. З метою підвищення ефективності і зниження токсичності хіміотерапії нами вперше була зроблена спроба застосування ППЛ при лікуванні хворих на розповсюджені форми РПЗ. Під нашим спостереженням перебувало 48 хворих основної групи, які одержували ППЛ у режимі монохіміотерапії у дозі 200 - 250 мг/мІ щоденно протягом 3 - 6 днів, внутрішньовенно крапельно з інтервалом між курсами 3 - 4 тижні. Хворі отримували 2 - 4 курси ППЛ. Контрольну групу склали 60 хворих, які лікувались за стандартною схемою (5 фторурацил у дозі 600 мг/мІ протягом 5 днів внутрішньовенно крапельно з інтервалом між курсами 4 тижні). При аналізі безпосередніх результатів лікування хворих на поширені форми РПЗ відмічалась тенденція до покращення об'єктивного ефекту у хворих, пролікованих ППЛ - 14,6%, в порівнянні з хворими контрольної групи - 10% (табл. 14).

Таблиця 14 Результати лікування хворих на рак підшлункової залози IV стадії

Примітка: 1міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично вірогідна (р<0,05). 2*, 3 ** міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично не вірогідна (р>0,05)

За нашими даними середня виживаність та медіана в основній групі хворих були вірогідно вищими на 2,9 міс. і 1,5 міс. порівняно з групою контролю (р<0,05); 1-річну виживаність 14,6±5,1% спостерігали лише в групі хворих, пролікованих поліплатилленом.

Порівняльний аналіз ефективності лікування хворих, залежно від статі, в основній і контрольній групах показав, що у чоловіків основної групи показники виживаності були кращими ніж у жінок: спостерігали збільшення середньої виживаності на 3,6 міс., медіани - на 3,5 міс. порівняно з групою контролю (р<0,05); у жінок - збільшення середньої виживаності на 1,3 міс. без суттєвих змін медіани (р>0,05). 1-річна виживаність спостерігалась лише у хворих, пролікованих поліплатилленом: у чоловіків - 17,6±6,5%; у жінок - 7,1±6,5%.

Наступним етапом наших досліджень було вивчення виживаності хворих залежно від віку (табл. 15). Аналізуючи дані, представлені в табл.15, можна зробити висновок, що порівняно з групою контролю у хворих до 40 років, пролікованих ППЛ, середня виживаність збільшилась на 1,4 міс. без вірогідного збільшення медіани (p>0,05), а у хворих з віковою категорією 40-59 років відмічалось збільшення середньої виживаності на 3,9 міс., медіани виживаності на 2,6 міс. (р<0,05).

Таблиця 15 Показаники ефективності лікування хворих на рак підшлункової залози IV стадії залежно від віку

Примітка: *міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично вірогідна (р<0,005 )

Проаналізовано виживаність хворих на РПЗ залежно від морфологічного типу пухлин. З даних, поданих в табл. 16, видно, що медіана виживаності та середня виживаність хворих в обох групах практично не залежала від гістологічної будови пухлин. Порівнюючи отримані результати лікування, можна дійти висновку, що різні морфологічні типи РПЗ виявляють приблизно однакову чутливість до ППЛ.

Таблиця 16 Результати ефективності лікування хворих на рак підшлункової залози IV стадії залежно від морфологічного типу пухлин

Примітка: 1 міжгрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично вірогідна (р<0,05); 2* , 3** внутрішньогрупова розбіжність результатів ефективності лікування статистично не вірогідна (p>0,05).

Загалом, на відміну від хворих на РЛ та РШ, де на початку лікування показники ефективності в основній та групі контролю не відрізнялись, при лікуванні хворих на РПЗ розбіжність у виживаності хворих, пролікованих ППЛ, порівняно з групою контролю відмічається вже з перших місяців лікування. Суттєво збільшується максимальна виживаність хворих, пролікованих ППЛ, до 21 міс., а у хворих, пролікованих за загальноприйнятими схемами хіміотерапії, до 11 міс. (рис. 6).

Рис. 6. Виживаність хворих на рак підшлункової залози IV стадії.

Таким чином, одержані дані переконливо свідчать про значну ефективність поліплатиллену в режимі монохіміотерапії при лікуванні хворих на поширені форми раку підшлункової залози.

Оскільки встановлено значний лікувальний ефект застосування ППЛ у хворих на РПЗ, необхідно було вивчити вплив цього препарату на якість життя хворих. Досліджена якість життя хворих основної і групи контролю. Статус хворих визначався за шкалою ECOG до лікування, під час проведення хіміотерапії і після її завершення. Непрямим критерієм оцінки ефективності лікування була динаміка інтенсивності больового синдрому, пов'язаного з основним захворюванням. Вираженість больового синдрому визначали за аналоговою десятибальною шкалою. Моніторинг інтенсивності больового синдрому проводили під час хіміотерапії щоденно, у період перерви між циклами - 1 раз на тиждень. Підсумкову оцінку вираженості больового синдрому і статусу за шкалою ECOG проводили до початку першого і кожного наступного циклу хіміотерапії та через 3 тижні після закінчення лікування для порівняльної оцінки ефекту проведеного лікування. Слід зазначити, що із загальної кількості хворих контрольної групи 3 хворих померли після першого і 12 - після третього курсу хіміотерапії (загалом померло 15 хворих - 25%), тоді як в основній групі померло 7 (17,1%) хворих після третього курсу хіміотерапії.

На фоні проведеного протипухлинного лікування була відмічена наступна динаміка больового синдрому, пов'язаного з пухлинним процесом: кількість хворих без больового синдрому (0 за шкалою ECOG) була однакова в обох групах до лікування. Відмічали стабілізацію інтенсивності больового синдрому у хворих як основної, так і контрольної груп після 1 курсу хіміотерапії. В процесі подальшого спостереження за хворими на фоні ефективної хіміотерапії виявлена стійка позитивна динаміка зменшення больового синдрому в основній групі, тоді як у контрольній групі в процесі продовження протипухлинного лікування відзначали збільшення кількості хворих з помірно (4 - 7 балів) і значно вираженим (8 - 10 балів) ступенем больового синдрому. У хворих після 3-го курсу хіміотерапії ППЛ відмічали зменшення больового синдрому у 3,5 раза у порівнянні з групою контролю (46,34% проти 13,33%).

Слід відзначити, що вихідний статус за шкалою ECOG хворих основної і контрольної груп не відрізнявся. Після 1 курсу хіміотерапії співвідношення хворих з однаковим ECOG-статусом зберігалось, проте на момент закінчення лікування в основній групі були тільки хворі з ECOG статусом 1 - 2 бали (100% хворих), у контрольній групі кількість хворих з таким статусом складала лише 67,3%. Всі інші хворі контрольної групи (33,7%) мали статус 3 - 4 бали за шкалою ECOG.

Отже, на фоні монохіміотерапії ППЛ статус хворих за шкалою ECOG покращився за рахунок ефективної дії протипухлинної терапії, а також зменшення або відсутності больового синдрому. Використання ППЛ у паліативному лікуванні хворих на неоперабельний РПЗ дозволяє ефективно зменшувати больовий синдром, пов'язаний з основним захворюванням, стабілізувати статус і якість життя хворих.

Суттєвою особливістю проведення спеціального медикаментозного лікування цитостатиками хворих на злоякісні новоутворення є токсичні прояви. Це значною мірою обмежує їх використання, а в окремих випадках призводить до порушення ритму лікування, навіть відміни терапевтичних курсів, що негативно впливає на перебіг та прогноз захворювання. Крім загальнотоксичної дії, похідним платини притаманна, насамперед, нефротоксичність. Така особливість надзвичайно важлива при плануванні лікування хворих з патологічними змінами в нирках різного ґенезу. Під час лікування був проведений порівняльний аналіз токсичної дії ППЛ з проявами токсичності інших хіміопрепаратів за шкалою ВООЗ. Контроль токсичності здійснювали за показниками крові і сечі, проаналізованими у динаміці лікування онкологічних хворих обох груп.

Показники гематологічних проявів токсичності у хворих, пролікованих ППЛ, були відсутні і знаходились на стабільному рівні у межах референтних значень. У хворих групи контролю з 5 дня лікування кількість лейкоцитів зменшувалась і відповідала І ступеню токсикозу, починаючи з 7 дня лікування. Проводився аналіз біохімічних показників крові: білірубіну, лужної фосфатази і трансаміназ (аланінової і аспарагінової). Зміни рівня загального білірубіну і лужної фосфатази до лікування були в межах норми у хворих обох груп. У процесі лікування ці показники достовірно збільшувались лише у хворих контрольної групи і відповідали I ступеню токсичності, а за вмістом аспарагінової трансамінази токсичні прояви хіміотерапії відповідали ІІ ступеню токсичності.

Найбільш небезпечним ускладненням при використанні препаратів платини є нефротоксичність, про що свідчать зміни рівня білка у сечі. До лікування аналізи сечі всіх хворих були у межах норми, під час лікування в основній групі зміни аналізу сечі з'являлись з 3 - 5 доби, а на 7 добу вміст білка становив 0,033 г/л, причому після закінчення лікування цей показник нормалізувався. У хворих контрольної групи вміст білка збільшувався уже з першої доби, досягаючи на 7 добу в середньому 0,099 г/л, після закінчення лікування у сечі спостерігалась наявність слідів білка.

Відомо, що функцію нирок оцінюють за рівнем креатиніну і сечовини у сироватці крові. Показники креатиніну у крові хворих обох груп мали «хвилеподібний» характер з достовірним підвищенням на 7 добу і зниженням на 14. За динамікою вмісту сечовини у хворих основної групи прояви токсичності були мінімальними (0 ступінь токсичності), тоді як у хворих контрольної групи вони були у межах І - ІІ ступеня токсичності.

Підсумовуючи вищенаведені дані, можна зробити висновок, що ППЛ є низькотоксичним платиновмісним препаратом. При його застосуванні не порушувався режим і хроноритм лікування онкологічних хворих у жодному з випадків, а тим більше не було відмін хіміотерапевтичних курсів. Інші клінічні прояви токсичності (нудота, блювання) спостерігалися при використанні ППЛ менше, ніж у 10% випадків, переважно мали транзиторний характер, що не вимагало медикаментозної корекції і не впливало на режими лікування.

Таким чином, результати проведеного експериментального і клінічного дослідження дають підстави констатувати, що застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози є ефективним. Це дозволяє рекомендувати ППЛ для більш широкого впровадження в онкологічну клініку.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі еспериментальних та клінічних досліджень представлене нове рішення важливої науково-практичної проблеми клінічної онкології - підвищення ефективності протипухлинної хіміотерапії шляхом розробки і застосування нового вітчизняного низькотоксичного платиновмісного препарату з пролонгованою дією - поліплатиллену (ППЛ).

1. Встановлено на моделях клітинних культур in vitro високий антипроліферативний ефект низькотоксичного препарату ППЛ, який реалізується шляхом вибіркової дії на G1-S фази клітинного циклу. Доведено на моделях пухлинного росту in vivo значну протипухлинну активність, підтверджено низьку токсичність ППЛ, визначена його терапевтична доза та спектр протипухлинної дії.

2. Виявлено в клінічних дослідженнях високу протипухлинну активність ППЛ при значно менших проявах його токсичності порівняно з відомими платиновмісними та іншими протипухлинними препаратами. Встановлена низька гемато-, нефро-, ото-, нейротоксичність ППЛ забезпечує можливість проведення повноцінних курсів хіміотерапевтичного лікування у хворих, яким протипоказана стандартна протипухлинна терапія.

3. Доведено позитивний вплив ППЛ на виживаність хворих на розповсюджені форми раку легені: середня виживаність - 10,30,8 міс. з медіаною виживаності 8,7 міс.; 1-річна виживаність 36,03,3%, 2-річна виживаність 16,12,8%. У хворих, що лікувались за стандартними схемами показники були нижчі і становили: середня виживаність 6,10,2 міс., медіана виживаності 5,2 міс., 1-річна виживаність 15,02,2%; 2-річна виживаність не спостерігалась (р<0,05).

4. Встановлено, що ефективність ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені не залежить від гістологічного типу пухлин. Відсутня вірогідна різниця між об'єктивним ефектом лікування хворих на дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легені (29,7% і 28,8%), з медіаною виживаності 10,9 міс. і 8,8 міс., середньою виживаністю 11,82,6 міс. і 10,10,8 міс. (р>0,05). Встановлена чутливість недрібноклітинного раку легені до терапії ППЛ вказує на доцільність його застосування в схемах лікування таких хворих.

5. Продемонстрована ефективність ППЛ у хворих на поширені форми раку легені як у режимах поліхіміотерапії, так і монохіміотерапії, про що свідчать показники об'єктивного ефекту 29,6% і 28,1% та середньої виживаності хворих 10,42,0 міс. і 9,51,5 міс. відповідно.

6. Доведено, що застосування променевої терапії в комбінації з ППЛ вірогідно не покращує показники ефективності лікування хворих на рак легені IIIB - IV стадій: об'єктивний ефект 25,2% і 28,1%, медіана виживаності 6,7 міс. і 6,2 міс., середня виживаність 9,31,3 і 9,51,5 міс., 1-річна виживаність 28,0±4,8% і 25,5±5,8%, 2-річна виживаність 12,7±3,9% і 11,9±4,5% відповідно (р0,05).

7. Доведено, що у хворих на поширені форми раку шлунка з відсутністю асциту, пролікованих ППЛ, спостерігається вірогідне збільшення середньої виживаності на 11,8 міс. (р0,05), 1-річної виживаності на 23%, 2-річної на 19,6%; у хворих з наявністю асциту середня виживаність зростає на 4,2 міс. (р0,05), 1-річна виживаність на 16%, 2-річна на 10,6%, порівняно з групою контролю. У хворих з проявами асциту після проведеного лікування спостерігається зменшення накопичення або відсутність асцитної рідини у 30% хворих, пролікованих цисплатином, і у 85% хворих, пролікованих ППЛ.

8. З'ясовано, що застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку підшлункової залози збільшує середню виживаність на 2,9 міс., медіану виживаності на 1,5 міс. порівняно з групою контролю (р<0,05). У хворих основної групи спостерігається 1-річна виживаність (14,6%) при відсутності однорічної виживаності у групі контролю.

9. Підтверджена результатами морфологічних досліджень виражена протипухлинна активність ППЛ, яка у терапевтичних дозах не призводить до незворотніх змін у структурі внутрішніх органів. Морфологічні дослідження на ультраструктурному рівні свідчать про проникнення поліплатиллену у цитоплазму і ядра пухлинних клітин, що є підтвердженням дії даного препарату на генетичний апарат злоякісних клітин.

10. Показано, що висока протипухлинна активність і низька токсичність ППЛ при паліативному лікуванні хворих на рак легені, шлунка, підшлункової залози значно покращує якість їх життя завдяки зменшенню симптомів, повязаних з впливом протипухлинної терапії. Застосування схем з включенням ППЛ не потребує терапії супроводу та методів гіпергідратації, які є обовязковими при лікуванні препаратами платини.

11. Доведено, що покращення показників виживаності хворих на рак легені, шлунка, підшлункової залози IV стадії, пролікованих ППЛ, дають змогу відійти від стереотипу ставлення до таких хворих як безперспективних щодо можливостей вірогідного подовження тривалості життя та покращення його якості.

12. Результати проведених експериментальних і клінічних досліджень свідчать, що ППЛ є ефективним протипухлинним платиновмісним препаратом. Розроблені дози, визначені режими та шляхи застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози можуть бути рекомендовані для включення до клінічних протоколів лікування хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У клінічній практиці застосування ППЛ рекомендується проводити в режимі моно- та поліхіміотерапії (в дозі 200 - 250 мг/м2) від 1 до 6 доби, залежно від показань, кожні 3 - 4 тижні при лікуванні хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози.

2. Відсутність високої токсичності при лікуванні хворих ППЛ дає змогу проводити хіміотерапевтичне лікування умовно курабельних хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози, яким хіміотерапевтичне лікування за загальноприйнятими схемами протипоказане.

3. Хіміотерапія ППЛ хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози не потребує додаткового застосування антиеметичних та інших препаратів супроводжуючої терапії.

4. При накопиченні асцитної рідини у хворих на поширені форми раку шлунка і підшлункової залози рекомендується введення ППЛ у черевну порожнину в режимі монохіміотерапії (в дозі 200 мг/м2 з 1 по 4 добу).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яценко Л.Д. Результаты паллиативной химиолучевой терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Лікарська справа. -- 2007. -- № 3. -- С. 39 -- 42.

2. Яценко Л.Д. Показники виживаності хворих на рак шлунка IV стадії при застосуванні поліплатиллену / Л.Д. Яценко // Клін. хірургія. - 2007. -- № 8. -- С. 50 --53.

3. Яценко Л.Д. Химиотерапия неоперабельных опухолей органов грудной и брюшной полости / Л.Д. Яценко // Онкология. -- 2007. -- Т. 9, № 1. -- С. 75--79.

4. Яценко Л.Д. Особливості метастазування при раку шлунка IV стадії / Л.Д. Яценко // Онкология. -- 2007. -- Т. 9, № 2. -- С. 139 -- 144.

5. Яценко Л.Д. Улучшение результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого при использовании полиплатиллена в адьювантном химиотерапевтическом режиме / Л.Д. Яценко // Здоровье женщины. -- 2007. -- № 2 (30). -- С. 262 -- 265.

6. Яценко Л.Д. Неоадьювантное лечение немелкоклеточного рака легких с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Вісник проблем біології і медицини. -- 2007. -- Вип. 2. -- С. 80 -- 82.

7. Яценко Л.Д. Паллиативное лечение немелкоклеточного рака легких с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Світ медицини та біології. -- 2007. -- № 2. -- С. 66 -- 68.

8. Яценко Л.Д. Результати лікування хворих на рак легені ІІІВ -- IV стадії при застосуванні поліплатиллену / Л.Д. Яценко // Здоровье женщины. -- 2007. -- № 31. -- С. 206 -- 209.

9. Яценко Л.Д. Лікування асцитичних форм раку шлунка поліплатилленом / Л.Д. Яценко // Лікарська справа. -- 2007. -- № 4. -- С. 33 -- 37.

10. Яценко Л.Д. Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Клін. хірургія. -- 2007.-- № 9. -- С. 36 -- 40.

11. Яценко Л.Д. Досвід застосування поліплатиллену при лікуванні хворих з розповсюдженими формами раку шлунка / Л.Д. Яценко // Ліки. -- 2007. -- № 1--2. -- С. 127 -- 130.

12. Яценко Л.Д. Безопасность и потребность в суппортивной терапии при монохимиотерапии полиплатилленом / Л.Д. Яценко // Вісник проблем біології і медицини. -- 2007. -- Вип. 3. -- С. 96 -- 102.

13. Яценко Л.Д. Улучшение качества жизни больных неоперабельным раком поджелудочной железы при монохимиотерапии полиплатилленом / Л.Д. Яценко // Лікарська справа. -- 2007. -- № 5. -- С. 9 -- 12.

14. Яценко Л.Д. Качество жизни больных с неоперабельным мелкоклеточным раком легких в процессе первичного химиотерапевтического лечения с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. -- Вип. 3 (19). -- 2007. -- Т. 7. -- С. 155 -- 159.

15. Результаты и перспективы применения нового химиопрепарата полиплатиллена, обладающего противоопухолевыми и противовирусными cвойствами / С.А. Шалимов, Л.В. Кейсевич, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, Л.М. Корчевая // Клин. хирургия. -- 1997. -- № 2. -- С. 9 -- 12. (Особистий внесок здобувача: проводила лікування хворих поліплатилленом та аналізувала безпосередні результати).

16. Морфологічний стан внутрішніх органів тварин при інтоксикації поліплатилленом / К.О. Галахін, Л.Д. Яценко, І.І. Волченскова, Л.М. Корчевая, Н.М. Майданевич // Світ медицини та біології. -- 2006. -- № 1. -- С. 26 -- 30. (Особистий внесок здобувача: приймала безпосередню участь в процесі проведення експерименту та аналізувала одержані результати).

17. Особенности влияния производного платины с ДНК на выживаемость опухолевых и нормальных клеток культивируемых in vitro / С.А. Шалимов, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, М.В. Нежина, Е.В. Ленок // Журн. АМН України. -- 2007. -- Т. 13, № 2. -- С. 363 -- 368. (Особистий внесок здобувача: брала безпосередню участь у процесі проведення експерименту; вивчала цитотоксичність та антипроліферативну дію поліплатиллену.)

18. Влияние фторурацила на токсичность полиплатиллена / С.А. Шалимов, И.И. Волченскова, А.В. Гладкий, К.А. Галахин, Л.М. Корчевая, Н.Н. Майданевич, Л.Д. Яценко, Е.В. Ленок, М.В. Нежина // Збірник наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. -- К., 2007. -- Вип. 16, кн. 2. -- С. 520 -- 526. (Особистий внесок здобувача: в експериментальних умовах вивчила токсичну дію поліплатиллену в комбінації з фторурацилом.)

19. Фазоспецифическое действие полиплатиллена / С.А. Шалимов, И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, Л.Д. Яценко, Л.М. Корчевая, М.В. Нежина, Н.Н. Майданевич, Е.В. Ленок // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії.-- Вип. 1-2 (17-18) -- 2007. - Т. 7, -- С. 88 -- 91. (Особистий внесок здобувача: довела, що протипухлинна дія поліплатиллену реалізується шляхом блокування проліферації в G1-S фазах клітинного циклу).

20. Яценко Л.Д. Застосування поліплатиллену в хіміотерапії поширених форм раку підшлункової залози / Л.Д. Яценко, С.А. Лялькін, Н.М. Майданевич // Клін. хірургія. -- 2008. -- № 7. -- С. 20 -- 23. (Особистий внесок здобувача: розробляла хіміотерапевтичні схеми з поліплатилленом і вивчила безпосередні та віддалені результати ефективності лікування хворих).

21. Яценко Л.Д. Ультраструктура рака легкого при терапии полиплатилленом / Л.Д. Яценко, Л.А. Зотиков, К.А. Галахин // Патологія. -- 2007. -- Т. 4, № 2. -- С. 46 -- 47. (Особистий внесок здобувача: розробляла план проведення дослідження та аналізувала одержані результати.)

22. Яценко Л.Д. Спосіб лікування місцевопоширених форм раку шлунка. Патент / 27070. України 51 МПК А61К31/00/. Інститут онкології. Заявка № u2007 07168. Заявлено 25.06.2007. Опубл. 10.10.2007, Бюл. № 16.

23. Яценко Л.Д. Спосіб лікування асцитичних форм раку шлунка. Патент / 25205. України 51 МПК А61В17/00/ А61В31/56/. Інститут онкології. Заявка № u2007 04116. Заявлено 13.04.2007. Опубл. 25.07.2007, Бюл. № 11.

24. Яценко Л.Д. Спосіб хіміопроменевого лікування розповсюдженого дрібноклітинного раку легені. Патент / 27072. України 51 МПК А61К35/00/ Інститут онкології. Заявка № u2007 07171. Заявлено 25.06.2007. Опубл. 10.10.2007, Бюл. № 16.

25. Яценко Л.Д. Спосіб лікування неоперабельного дрібноклітинного раку легені. Патент / 27071. України 51 МПК А61К31/00/. Інститут онкології. Заявка № 2007 07169. Заявлено 25.06.2007. Опубл. 10.10.2007, Бюл. № 16.

26. Зависимый от режима и схемы введения эффект воздействия нуклеоплата и эрбисола на рост экспериментальных опухолей и продолжительность жизни опухоленосителей / С.А. Шалимов, Л.В. Кейсевич, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, Л.М. Корчевая // Фізика живого. -- 1999. -- Т. 7, № 2. -- С. 77 -- 84.

27. Зависимые от структуры координационного узла химиотерапевтические индексы противоопухолевых коньюгатов платины с дезоксирибонуклеиновой кислотой / С.А. Шaлимов, И.И. Волченскова, Л.В. Кейсевич, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, М.В. Нежина, Е.В. Ленок // Фізика живого. -- 2000. -- Т. 8, № 2. -- С. 57 -- 63.

28. Зависимые от концентрации влияния производного платины с дезоксирибонуклеиновой кислотой на пролиферацию культивируемых in vitro клеток глиом человека / А.Я. Главацкий, И.И. Волченскова, В.М. Семенова, Г.В. Хмельницкий, С.А. Шалимов, Н.Н. Майданевич, Л.Д. Яценко, А.П. Стайно // Фізика живого. -- 2001. -- Т. 9, № 2. -- С. 124 -- 130.

29. Біологічні основи застосування нового препарату платини при лікуванні поширених пухлин підшлункової залози / С.О. Шалімов, О.О. Литвиненко, І.І. Волченскова, Л.Д. Яценко, О.В. Ковальчук, Н.М. Майданевич // Лікування розповсюджених злоякісних новоутворень підшлункової залози та заочеревинного простору : матеріали наук. симп., м. Київ, 7 -- 8 жовтня 1999 р. -- К., 1999. -- С. 111 --115.

30. Современные подходы к химиотерапевтическому лечению онкологических больных пожилого возраста / С.А. Шалимов, Л.Д. Яценко, С.В.Андрейченко, И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, Е.В. Тележинская, Н.Н. Майданевич // Лікування онкологічних хворих похилого віку: матеріали наук. практ. конф. (м. Київ 26 - 27 вересня, 2002 р.) - Опубл.: злоякісні новоутворення: зб. наук. poбіт. -- К., 2002. -- Вип. 4. - С. 81 -- 82.

31. Яценко Л.Д. Комбинированное лечение рака поджелудочной железы / Л.Д. Яценко // Сучасні питання клінічної та експериментальної онкології: тез. доп. II Націон. конгресу молодих вчених-медиків України (м. Київ, 18--19 травня 1994 р.). -- К., 1994. -- С. 49.

32. Яценко Л.Д. Применение полиплатиллена при лечении распространенных форм злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта / Л.Д. Яценко // Онкология 2000: тез. II съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23--26 мая 2000 г. -- Опубл.: Experim. oncology. -- 2000. -- V. 22, suppl. -- № 695.

33. Ультраструктурные проявления апоптоза трансформированных клеток мозга человека, индуцированные нуклеоплатом / С.А. Шалимов, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, М.В. Нежина // X з'їзд онкологів України: матеріали з'їзду (Крим, 10--12 жовтня 2001 р.). -- К., 2001. -- С. 61.

34. Лечение распространенных форм рака желудка у лиц пожилого возраста / С.А. Шалимов, Л.Д. Яценко, И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, С.Ю. Алпатьева, М.А. Багирян // X з'їзд онкологів України: матеріали з'їзду (Крим, 10--12 жовтня 2001 р.). -- К., 2001. -- С. 136 - 137.

35. Патоморфоз опухолевой ткани после дооперационного лечения нуклеоплатом / Л.Д. Яценко, И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, Е.В. Ленок, С.Ю. Алпатьева, М.А. Багирян // X з'їзд онкологів України: матеріали з'їзду (Крим, 10 -- 12 жовтня 2001 р.). -- К., 2001. -- С. 306.

36. Яценко Л.Д. Лікування хворих на недрібноклітинний рак легені поліплатилленом / Л.Д. Яценко // ХІ з'їзд онкологів України: матеріли з'їзду. 29 травня -- 02 червня 2006 р. Судак, АР Крим. -- К., 2006. -- С. 123.

37. Яценко Л.Д. Новий низькотоксичний платиновмісний препарат поліплатиллен / Л.Д. Яценко // ХІ з'їзд онкологів України: матеріли з'їзду. 29 травня -- 2 червня 2006 р. Судак, АР Крим. -- К., 2006. -- С. 249.

38. Яценко Л.Д. Применение нового противопухолевого препарата полиплаттиллена в лечении больных диссеминированным раком желудка (ДРЖ) / Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, Л.З. Полищук // V съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. Ташкент, 14 - 16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. -- С. 542.

АНОТАЦІЯ

Яценко Л.Д. Протипухлинні властивості поліплатиллену та ефективність його застосування при лікуванні хворих на розповсюджені форми раку шлунка, підшлункової залози, легені (експериментальне і клінічне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, 2009.

Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності лікування хворих шляхом включення в схеми терапії нового вітчизняного платиновмісного препарату на ДНК носії - поліплатиллену (ППЛ). В експериментальних дослідженнях in vitro на 6 лініях культур клітин тварин та людини встановлено високу антипроліферативну дію низькотоксичного препарату поліплатиллену, яка реалізується шляхом блокування проліферації клітин у G1-S фазах клітинного циклу. Доведена його значна протипухлинна активність і низька токсичність у дослідженнях in vivo на 2 моделях лейкемій і 4 моделях солідних пухлин. Результати клінічного дослідження показали високу протипухлинну активність, низьку загальну токсичність ППЛ порівняно з цисплатиною та іншими протипухлинними препаратами. Розроблені дози і режими застосування ППЛ. Виявлений позитивний вплив ППЛ на ефективність лікування 266 хворих на поширені форми раку легені: збільшення середньої виживаності на 4,2 міс., медіани виживаності на 3,5 міс., однорічної виживаності на 21% порівняно з групою хворих, пролікованих відомими хіміопрепаратами (група контролю). У пацієнтів на поширені форми раку шлунка застосування ППЛ достовірно збільшує середню виживаність на 7,7 міс.; 1-річну виживаність на 18,5 %, 2-річну - на 15 %. Частота зникнення асциту на 55 % більше у групі хворих на рак шлунка, пролікованих ППЛ. При лікуванні ППЛ хворих на поширені форми раку підшлункової залози відмічається достовірне збільшення середньої виживаності на 2,9 міс., медіани виживаності на 1,5 міс. та значне зменшення больового синдрому порівняно з групою контролю. Показники виживаності хворих з IV ст. на рак легені, шлунка, підшлункової залози дають змогу відійти від стереотипу ставлення до цих хворих як до безперспективних щодо подовження тривалості життя та покращення його якості.

Ключові слова: поліплатиллен, рак легені, рак шлунка, рак підшлункової залози, ефективність лікування.

Яценко Л.Д. Противоопухолевые свойства полиплатиллена и эффективность его применения при лечении больных с распространенными формами рака желудка, поджелудочной железы, легкого (экспериментальное и клиническое исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, 2009.

Диссертационная работа представляет новое решение важной научно-практической проблемы клинической онкологии - повышение эффективности противоопухолевого действия химиотерапии путем разработки и применения нового отечественного низкотоксичного платиносодержащего препарата с пролонгированным действием - полиплатиллена (ППЛ). Работа выполнена на большом экспериментальном и клиническом материале.

В эксперименте in vitro изучены параметры цитотоксичности ППЛ на 6 линиях культур клеток животных и человека, in vivo на 2 линиях лейкозов мышей и 4 линиях солидных опухолей различного гистогенеза. В клинике проанализированы результаты эффективности химиотерапевтического лечения 1036 больных с распространёнными формами рака легкого (IIIB-IV ст.), желудка и поджелудочной железы (IV ст.). Из них у 476 пациентов (основная группа) в схемы лечения был включен ППЛ, а 560 пациентов (контрольная группа) были пролечены по общепринятым схемам химиотерапии.

Анализируя результаты экспериментальных исследований на моделях клеточных культур in vitro, установлена высокая антипролиферативная активность низкотоксичного препарата ППЛ, которая реализуется путем блокирования и ингибирования пролиферации в G1-S фазах клеточного цикла. На моделях опухолевого роста in vivo доказана значительная противоопухолевая активность, низкая токсичность ППЛ, определен спектр ее противоопухолевого действия и его терапевтическая доза. В клинических условиях установлена высокая противоопухолевая активность ППЛ при более низкой токсичности по сравнению с цисплатиной и другими противоопухолевыми препаратами. Доказано положительное влияние ППЛ на эффективность лечения больных с распространенными формами рака легкого: увеличение средней выживаемости на 4,2 мес., медианы выживаемости на 3,5 мес., 1-летней выживаемости на 21% по сравнению с группой контроля. Полиплатиллен является эффективным не только в режимах полихимиотерапии, но и монохимиотерапии, о чем свидетельствуют показатели средней выживаемости - 10,42,0 мес. и 9,51,5 мес. соответственно. Эффективность лечения не зависит от гистологического типа опухоли, статистически достоверной разницы между выживаемостью больных мелкоклеточным (сердняя выживаемость - 11,82,6 мес., медиана выживаемости - 10,9 мес.) и немелкоклеточным (средняя выживаемость - 10,10,8 мес., медиана выживаемости - 8,8 мес.) раком легкого отсутствует. Установленная чувствительность немелкоклеточного рака легкого к ППЛ свидетельствует о перспективности его применения в схемах лечения таких больных. У пациентов с распространенными формами рака желудка без наличия асцита применение ППЛ достоверно увеличивает среднюю выживаемость на 11,8 мес., а с наличием асцита на 4,2 мес. по сравнению с группой контроля. У больных с наличием асцита после проведенного лечения отмечается уменьшение или отсутствие асцитической жидкости у 30% больных пролеченных цисплатином и у 85% больных, пролеченных ППЛ. Применение ППЛ в лечении больных с распространенными формами рака поджелудочной железы достоверно увеличивает среднюю выживаемость на 2,9 мес., медиану выживаемости на 1,5 мес., максимальную выживаемость на 10 мес. по сравнению с группой контроля. Лечение полиплатилленом значительно улучшает качество жизни больных. Применение схем с включением ППЛ не требует использования методов гипергидратации, которые обязательны при лечении цисплатиной и другими препаратами. Достоверные показатели выживаемости больных раком легкого, желудка и поджелудочной железы IV стадии, пролеченных полиплатилленом, дают возможность отойти от стереотипа отношения к таким больным как бесперспективным с точки зрения возможностей продления и улучшения качества жизни.

Ключевые слова: рак легкого, рак желудка, рак поджелудочной железы, полиплатиллен, эффективность лечения.

Yatsenko L.D. Antitumor activity of poliplatillen and its efficacy in the treatment of advanced stomach, pancreatic and lung cancer patients (experimental and clinical study) - Manuscript.

Thesis for a doctor's of medical sciences degree in speciality 14.01.07 - oncology. R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the NAS of Ukraine, Kyiv. - 2009.

The thesis is devoted to the increase of the treatment efficacy of patients with the inclusion in the chemotherapy schemes of the new ukrainian platinum-based chemotherapeutic drug on DNA-messager - poliplatillen. Low toxicity and high antiproliferative activity of poliplatillen was proved in experimental studies in vitro on 6 human and animal cell lines, which is realized by the blocking of proliferation in G1-S phases of the cell cycle. Significant antitumor activity and low toxicity was proved in vivo studies on 2 leukemia and 4 solid tumor models. Results of clinical studies showed high anticancer activity, low toxicity of poliplatillen comparing with other anticancer drugs. Doses and regimens of poliplatillen use were worked out. It was shown that poliplatillen has positive impact on the efficacy of treatment of 266 patients with advanced stages of lung cancer: increase of mean survival on 4,2 months, median survival on 3,5 months, 1-year survival on 21% comparing with patients treated with standard regimens (control group). In patients with advanced stomach cancer the use of poliplatillen statistically significantly increases the mean survival on 7,7 months, 1-year survival on 18,5 %, 2-year - on 15 %. The incidence of ascites dissappering was on 55 % higher in patients who received poliplatillen. In patients with advanced pancreatic cancer we observed the increase of mean survival on 2,9 months, median survival on 1,5 months and significant decrease of pain comparing with control group. The results of treatment of stage IV patients give the opportunity to change the attitude to these patients as for the unpromising with the point of survival and quality of life.