Розробка складу та технології таблеток на основі порошку вичавок винограду культурного та метилурацилу

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Захист дисертації відбудеться “28” березня 2008 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “27” лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професор Д.І. Дмитрієвський

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі викладена актуальність теми, формулюється мета та основні завдання досліджень, відзначається наукова новизна та практична цінність отриманих результатів.

У розділі І „Загальний стан проблеми лікування імунодефіцитних станів, виробництва таблетованих препаратів та перспективи створення твердих лікарських форм з рослинної сировини” охарактеризовані основні напрямки терапії імунодефіцитів, відмічені недоліки існуючих препаратів, показані перспективи створення лікарських засобів на основі рослинної сировини та їх комбінування з синтетичними речовинами. Висвітлено склад виноградних ягід червоних сортів та наведено їх застосування в народній та практичній медицині. Доведена доцільність створення нового таблетованого лікарського засобу на основі ПВВ та метилурацилу.

У розділі ІІ „Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень” описана загальна методологія проведення досліджень, характеристика діючих та допоміжних речовин, які визначають технологію виробництва таблеток.

Першочерговим завданням став пошук ефективних субстанцій та вибір допоміжних речовин для таблетованої лікарської форми, що призначена для профілактики та лікування порушень імунної системи. При опрацюванні складу таблеток однією з діючих речовин була обрана природна субстанція - ПВВ, що є продуктом переробки виноградних ягід в процесі виготовлення вин, соків, напоїв. Попередні фармакологічні дослідження показали імуномодулюючу активність сировини в дозі 0,25 г на одну таблетку. Подальші імунологічні дослідження обумовили введення додаткової діючої речовини - метилурацилу, що у співвідношенні з ПВВ 1:19 відповідно проявляє синергізм дії у стимуляції факторів неспецифічної резистентності за показниками ланцюгів фагоцитарної системи та антитілоутворення. В процесі визначення оптимального складу застосовували допоміжні речовини, що широко використовуються у фармацевтичній технології.

Обґрунтовано вибір методик, що використані для проведення органолептичних, фізико-хімічних, технологічних, дериватографічних досліджень та розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин в лікарській формі. У розділі ІІІ „Розробка складу та технології виробництва таблеток на основі ПВВ і метилурацилу” наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень з вибору допоміжних речовин та технології виготовлення таблеток. Для вибору раціонального способу здійснення технологічного процесу нами досліджувались кристалографічні, фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості ПВВ як основної біологічно активної речовини, що входить до складу таблеток. У зв'язку з тим, що діючі речовини містяться у вичавках в шкірочках та кісточках виноградних ягід, необхідно було подрібнити сировину, щоб визначити раціональний ступінь дисперсності для введення до складу препарату. Досліджували чотири серії ПВВ, дві з яких отримували подрібненням на валковій дробарці, а дві - на мікромлині дисмембраторного типу (табл.1).

Таблиця 1 Вміст діючих речовин в подрібненій сировині

Примітка. n = 5, Р = 95%.

Встановлено раціональний розмір часток (200-300 мкм) для вивільнення суми антоціанів з порошку, отриманого подрібненням на мікромлині.

За даними кристалографії, ПВВ - це полідисперсний порошок темно-коричневого або темно-вишневого кольору з частинками ізодіаметричної форми у вигляді безформних уламків, оптично непрозорих у прохідному світлі, а також тонкі волокна. Поверхня частинок шорстка, що сприяє зчепленню їх між собою та, як наслідок, може вказувати на низьку плинність порошку. Лінійні розміри від 70 до 1300 мкм.

Суттєве значення для вибору допоміжних речовин до складу таблеток має вологопоглинання рослинної сировини. На рис. 1 наведений графік залежності вологопоглинання досліджуваних порошків від часу при відносній вологості повітря 100% і 75%.

I, IV - вологопоглинання порошків, отриманих подрібненням на валковій дробарці при відносній вологості повітря 100 та 75 % відповідно;

II, III - вологопоглинання порошків, отриманих подрібненням на мікромлині дисмембраторного типу при відносній вологості повітря 100 та 75 % відповідно.

З рисунка видно, що порошки з різним фракційним складом мають високу вологопоглинаючу здатність. Вже за 6 годин при відносній вологості повітря 100 % вологопоглинання становить 14,0 та 10,5 %, кінцеве значення показника, визначене спостереженням протягом кількох діб складає 18,69 та 18,60 % для порошків I і II відповідно. При 75 % відносній вологості повітря вологопоглинання за 6 годин становить 4,53 % та 4,95 %, кінцеве значення - 6,1 та 5,5 % для порошків III і IV відповідно. Результати свідчать про можливість утворення вологих мас в процесі зберігання і дозволяють прогнозувати необхідність нанесення вологозахисної оболонки на таблетки, крім того цей показник впливає на плинність та пресуємість порошків.

Фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості ПВВ наведені в табл. 2. Одержані результати свідчать, що плинність порошку, отриманого подрібненням на валковій дробарці, має дещо кращі показники ніж серії порошку, отриманого подрібненням на мікромлині, але не задовільна. Однак обидва зраз-

Таблиця 2 Фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості ПВВ

Примітка. n = 5, Р = 95%.

ки характеризуються відсутністю пресуємості, що визначається наявністю високопружних властивостей порошків.

Отже, дослідження властивостей ПВВ вказують на необхідність введення до складу лікарської форми наповнювачів та зв'язувальних речовин, які б покращили плинність та пресуємість таблеткової маси.

Підсумовуючи викладене вище, для подальших досліджень був обраний ПВВ, отриманий подрібненням на мікромлині з розміром часток 200-300 нм як найбільш раціональний для вивільнення діючих речовин.

Спочатку нами проводилося отримання таблеток методом прямого пресування. Були розглянуті таблеткові маси з різним вмістом допоміжних речовин, але маси не мали плинності і характеризувалися високим значенням насипного об'єму. Стираність таблеток не була задовільною. Відхилення від середньої маси таблеток, отриманих прямим пресуванням, становило (6,67±0,50) %, що не відповідає вимогам ДФУ.

На підставі експериментальних даних було зроблено висновок, що для таблетування ПВВ не може бути використаний метод прямого пресування, що зумовило вибір технології вологого гранулювання з використанням ефективних зв'язувальних речовин для того, щоб надати масі необхідної плинності та здатності зчеплення часток між собою за рахунок одержання рівномірних за розміром гранул.

Для вивчення впливу зв'язувальних речовин на фармако-технологічні властивості гранулятів і показники якості таблеток були досліджені такі зволожуючі агенти: 3-7% крохмальний клейстер; цукровий сироп 64%; водні розчини желатину 20%; натрію карбоксиметилцелюлози (Na-КМЦ) 8%; полівінілпіролідону (ПВП) 10-25%; Plasdone K 29/32 15-25%, 3% розчин пектину з цукром; цукровий сироп, приготований на 20% розчині ПВП (табл. 3).

Таблиця 3 Вплив природи та концентрації зволожувача на показники якості гранулятів та таблеток

Примітка. n = 5, Р = 95.

Оптимальну кількість зволожувача визначали експериментально в кожному випадку - до отримання вологої компактної маси, що вільно гранулюється. Масу гранулювали крізь сито з розміром отворів 1 мм. Висушені гранули піддавали грануляції крізь те ж сито, опудрювали кальцію стеаратом і таблетували.

Використання як зволожувача 20% розчину желатину виключає можливість одержання якісного грануляту, при використанні крохмального клейстеру, цукрового сиропу, розчину Na-КМЦ, пектину гранулят мав задовільні характеристики, але таблетки не мали достатньої міцності. Найкращі показники якості мали таблетки, отримані зволоженням 20% водним розчином ПВП, тому подальші дослідження були спрямовані на вдосконалення складу таблеток з цим зв'язувальним розчином з метою створення таблеток, що відповідають вимогам ДФУ.

Готували таблеткові маси з різними допоміжними речовинами та зволожені 20% водним розчином ПВП (табл. 4). Кількість ПВВ була однакова у кожному зразку і становила 0,25 г. Грануляти опудрювались 1% кальцію стеарату. Результати розпадання та стійкості до роздавлювання отриманих таблеток наведені на рис. 2.

Таблиця 4 Склад таблеткових мас дослідних зразків

Як видно з рис. 2, таблетки, до складу яких входив сорбіт, мають найкращу стійкість до роздавлювання та розпадаються згідно з вимогами ДФУ. Величина стираності отриманих таблеток з сорбітом склала 0,20±0,02%.

Для покращення розпадання, розчинності та дезінтеграції таблеток використовували крохмаль картопляний та натрій кроскармелозу, для чого готували таблеткові маси з вмістом цих речовин від 1 до 5% (рис. 3). З рисунка видно, що використання у складі препарату крохмалю картопляного не дозволяє отримати якісні таблетки, їх розпадання незадовільне. При використанні натрію кроскармелози показник розпадання таблеток покращується. Встановлено, що

При нанесенні на таблетки захисного покриття виявилася недостатня міцність таблеток-ядер, тому що при проведенні цієї операції як у дражирувальних котлах, так і в установках псевдозрідженого шару, таблетки-ядра зазнають значного впливу механічних зусиль.

Для покращення стійкості таблеток до роздавлювання ретельно змішували гранулят з ПВП у вигляді порошку. Графік залежності стійкості таблеток до роздавлювання від вмісту порошку ПВП наведений на рис. 4.

Як видно з рисунка, оптимальною кількістю ПВП є 1 %, збільшення вмісту ПВП не приводить до суттєвого підвищення значення стійкості до роздавлювання таблеток. фармакологічний таблетка метилурацил препарат

Як антиоксидант (АО) для олії кісточок винограду був використаний бутилгідроксианізол (БОА), як один з найбільш ефективних та економічно вигідних. Була теоретично розрахована та експериментально підтверджена необхідна кількість БОА у складі розроблених таблеток. На рис. 5 показана залежність ефективності БОА при гальмуванні процесу утворення перекисів.

З рисунка видно, що оптимальною кількістю БОА у складі таблеток є 0,02 %. Зважаючи на дуже малу кількість АО у препараті, БОА доцільно вводити у вигляді тритурації з ПВВ 1:100, щоб максимально розподілити його між частинками сировини.

Для усунення прилипання таблеткової маси до прес-інструментів нами були проведені дослідження із застосуванням різної кількості кальцію стеарату у складі таблеток.

Результати з вибору оптимальної кількості антифрикційної речовини, а також оптимальної волості грануляту наведені в табл. 5, з даних якої видно, що раціональна кількість антифрикційної речовини - 1 % від таблеткової маси. Оптимальною залишковою вологістю грануляту є 1,8-2,0 %. За таких умов нами отримані якісні таблетки-ядра без сколів, зі стійкістю до роздавлювання дос-татньою для нанесення плівкового покриття - 78,8-81,2 Н, стираністю 0,20±0,05%, розпаданням 8,5±0,5 хв.

Таблиця 5 Вплив концентрації кальцію стеарату і залишкової вологості грануляту на процес пресування і стійкість таблеток до роздавлювання при постійному тиску пресування

Примітки: 1. n = 5.

2. НП - незначне прилипання.

3. ВП - відсутність прилипання.

Фармакологічні дослідження зумовили можливість розробки комплексного препарату у формі таблеток на основі комбінації ПВВ з метилурацилом.

Оптимальна кількість метилурацилу визначена експериментально і складає 5% від маси ПВВ, тобто 12,5 мг на одну таблетку. Тому до складу таблеткової маси нами був введений метилурацил. Були проведені дослідження гранулятів та таблеток з метилурацилом.

Встановлено, що фармако-технологічні властивості таблеткових мас та показники якості таблеток значною мірою визначаються наявністю та кількістю ПВВ. За всіма показниками якості отримані таблетки-ядра відповідали вимогам ДФУ (табл. 6).

Таблиця 6 Показники якості гранулятів та таблеток-ядер на основі ПВВ і метилурацилу

Примітка. n = 5, Р = 95%,

Дериватографічний аналіз і вивчення кінетики сушіння дозволили встановити оптимальні технологічні параметри процесу сушіння таблеткового грануляту в сушарці псевдозрідженого шару до залишкової вологості 1,8-2,0 %: температура сушіння (75±5)оС і тривалість сушіння - 15 хв.

Одержані таблетки-ядра з ПВВ та метилурацилом мали двоопуклу форму, сіруватий неоднорідний колір з темними вкрапленнями та мармуровістю, під час зберігання значно збільшувався їх вологовміст.

З метою захисту діючих речовин таблеток від дії несприятливих факторів зовнішнього середовища і покращення зовнішнього вигляду на таблетки-ядра наносили плівкове покриття. Нами розроблена технологія покриття таблеток водною суспензією на основі готової композиції Opadry white, до складу якої входить плівкоутворювач гідроксипропілцелюлоза, пластифікатор ПЕО-400, пігмент титану двоокис; з метою більш рівномірного розподілу покриття по поверхні таблеток-ядер до складу системи введений тальк. Для забарвлення оболонки нами був використаний кислотний червоний 2С, кількість якого встановлена експериментально. Для одержання стійкого до дії вологи покриття та надання таблеткам задовільного зовнішнього вигляду для останніх необхідно нанесення більш товстого шару покриття, масою 20 мг в перерахунку на суху суміш.

На основі комплексу проведених досліджень запропоновано склад таблеток „Вітацил”, вкритих плівковою оболонкою.

Склад на 1 таблетку (в грамах):

Результати проведених досліджень покладені в основу технології виготовлення таблеток. Отриманий за розробленою технологією препарат являє собою таблетки двоопуклої форми, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору. Геометричні розміри таблеток: діаметр (12,0±0,3) мм, висота - (6,0±0,3) мм. Середня маса - 0,62 г (від 0,5890 до 0,6510 г). Відхилення від середньої маси таблеток не перевищує 5%.

В розділі ІV „Розробка методик якісного та кількісного аналізу таблеток на основі порошку вичавок винограду культурного та метилурацилу і дослідження стабільності таблеток в процесі зберігання” наведені результати ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин в препараті, а також дослідження його стабільності. Розробка методик аналізу таблеток проводилась за консультацією з проф. Кисличенко В.С., доц. кафедри хімії природних сполук Кузнєцовою В.Ю., доц. кафедри фармацевтичної хімії Грудько В.О., завідувачем лабораторії фізико-хімічних методів аналізу ТОВ ФК „Здоров'я” Ханіним В.А. з безпосередньою участю автора.

Для ідентифікації суми антоціанів в таблетках „Вітацил” запропоновано: якісні хімічні реакції з 10% водним розчином натрію гідроксиду, з розчином свинцю ацетату, ТШХ на пластинах “Sorbfil” типу ПТСХ-П-А-УФ в системі розчинників етилацетат - льодяна оцтова кислота - мурашина кислота - вода (100:11:11:25) та спектрофотометрію у видимій області спектра від 450 до 600 нм. Останній метод використовували для кількісного визначення суми антоціанів при довжині хвилі 545 нм. Ідентифікацію та кількісний вміст метилурацилу здійснювали за допомогою ВЕРХ, застосовуючи градієнтне елюювання (рухома фаза 1 - вода Р, 2 - метанол для хроматографії).

Одним з головних показників якості препарату є стабільність його фізико-хімічних, фармакологічних та споживчих властивостей. З метою вивчення стабільності таблеток “Вітацил” та терміну їх придатності були виготовлені декілька серій препарату у контурному чарунковому пакованні, контейнерах пластмасових та закладені на зберігання при кімнатній температурі (15-25 оС) впродовж 27 місяців. Кожні 6 місяців таблетки піддавалися контролю згідно з вимогами проекту АНД на препарат. Згідно отриманих даних таблетки “Вітацил” у контурних чарункових пакованнях та контейнерах пластмасових відповідають вимогам ДФУ за всіма показниками впродовж 27 місяців зберігання. На підставі проведених досліджень встановлений орієнтовний термін придатності препарату - 2 роки.

Розділ V „Обґрунтування вибору способу деконтамінації порошку виноградних вичавок, вивчення імуномодулюючої активності препарату та гострої токсичності” присвячений вивченню обробки ПВВ в умовах надвисокочастотного (НВЧ) поля та обговоренню результатів біологічних досліджень.

Сушіння ПВВ з одночасною деконтамінацією проводили в НВЧ-установці “Фарма-мікро” на базі ДНУ НТК “Інститут монокристалів” під керівництвом с.н.с. Волошка О.Ю. за допомогою комбінації мікрохвильового підігріву і вакууму при різних режимах для визначення оптимальних параметрів, що забезпечать мікробіологічну чистоту. Випробування зразків на мікробіологічну чистоту проводили на кафедрі мікробіології, вірусології та імунології НФаУ під керівництвом проф. Дикого І.Л. Визначений раціональний режим - подвійна обробка вичавок винограду в мікрохвильовому полі з потужністю НВЧ-генератора 500-700 Вт до та після подрібнення, що забезпечує необхідну деконтамінацію сировини. Дія НВЧ-поля з вакуумом пояснюється тим, що при висушуванні стерилізуючим агентом є не тільки температурний режим, але й згубний вплив проникаючих мікрохвильових променів на клітинну мембрану і цитоплазму мікробної клітини; в результаті інтенсивного ударного надвисокочастотного нагрівання практично миттєво припиняються процеси життєдіяльності, відбувається знищення мікрофлори.

Після сушіння ПВВ було проведено дослідження впливу режимів обробки на вміст антоціанів, що показало поряд зі зменшенням мікробної контамінації збереження біологічно активних речовин. За мікробіологічною чистотою таблетки, виготовлені з обробленого в НВЧ-полі порошку, відповідали вимогам ДФУ.

Вивчення імуномодулюючої активності таблеток „Вітацил” було проведено під керівництвом проф. Дикого І.Л. за участю автора. На підставі проведених досліджень встановлена взаємопотенціююча за абсолютними рівнями підвищена фармакологічна сумісність між субстанцією з вичавок винограду і метилурацилом у стимуляції факторів неспецифічної резистентності за показниками ланцюгів фагоцитарної системи. Доведено, що таблетки „Вітацил” мають імуномодулюючу активність, яка реалізується через підвищення фагоцитарної активності та активацію антимікробного і антитоксичного імунітету до стафілококу.

Вивчення гострої токсичності досліджуваного препарату, проведене на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Яковлевої Л.В., свідчить про відносну нешкідливість препарату при внутрішньошлунковому введенні.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що виявляється в розробці складу та технології таблеток на основі ПВВ сорту Каберне-Совіньон і метилурацилу для застосування в комплексній терапії вторинних імунодефіцитів.

1. В результаті аналізу даних літератури щодо фармакотерапії імунодефіцитних станів, використання виноградних ягід та продуктів їх переробки у практичній та народній медицині обґрунтована доцільність створення нового імуномодулюючого препарату на основі ПВВ та метилурацилу.

2. На підставі досліджень кристалографічних, фізико-хімічних і фармако-технологічних властивостей ПВВ експериментально підтверджений раціональний склад та розроблена технологія виробництва препарату „Вітацил”.

3. Внаслідок проведеного дериватографічного вивчення субстанцій та таблеткових мас встановлений оптимальний температурний режим сушіння вологого таблеткового грануляту, що складає (75±5)оС. Дослідження кінетики сушіння в сушарці псевдозрідженого шару дозволило встановити час сушіння - 15 хв при температурі (75±5)оС до залишкової вологи 1,8 -2,0 %.

4. Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин в препараті. Для ідентифікації суми антоціанів запропоновано використовувати кольорові реакції, спектральні характеристики, ТШХ, для кількісного визначення - спектрофотометрію у видимій області спектра. Для ідентифікації та кількісного визначення метилурацилу - ВЕРХ.

5. Експериментально доведена стабільність таблеток „Вітацил” у контурному чарунковому паковані та пластмасових контейнерах протягом двох років. Рекомендовано зберігати препарат у темному сухому місці при температурі 15-25 оС.

6. Для зниження мікробного обсіменіння ПВВ запропоновано використання висушування його в мікрохвильовому полі під вакуумом. Встановлені оптимальні технологічні режими для здійснення цього процесу: подвійна обробка вичавок винограду до та після подрібнення потужністю НВЧ-генератора 500-700 Вт.

7. Проведені фармакологічні дослідження дозволили поєднати в одній лікарській формі субстанції синтетичного (метилурацил) і природного походження (ПВВ) та встановити співвідношення компонентів в комбінації (1:19). Встановлено, що таблетки „Вітацил” мають імуномодулюючу дію, яка реалізується через підвищення функціональної активності фагоцитів периферичної крові та стимуляцію антитілоутворення. Доведена відносна нешкідливість препарату „Вітацил” при вивченні його гострої токсичності.

8. За результатами проведених досліджень розроблено проекти технологічного промислового регламенту та АНД на препарат. Технологія одержання таблеток „Вітацил” апробована в умовах виробництва філії ТОВ „Дослідний завод „ГНЦЛС” (акт апробації від 8.11.2007 р.). Фрагменти роботи включені до робочих програм ряду вищих навчальних медичних та фармацевтичних закладів України.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Домар Н.А. Дослідження фізико-хімічних і технологічних властивостей порошку вичавок винограду культурного / Н.А. Домар, А. А. Січкар // Вісник фармації. - 2006. - №3. - С. 15-17. (Особистий внесок - аналіз літературних джерел, планування та проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, статистична обробка результатів, підготовка статті).

2. Домар Н.А. Розробка складу та технології таблеток з вичавками винограду культурного / Н.А. Домар, А.А. Січкар, П.Д. Пашнєв // Фармаком. - 2006. - №4. - С. 79-83. (Особистий внесок - виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів досліджень, статистична обробка результатів, підготовка статті).

3. Імуномодулюючі властивості таблеток та композицій з вичавками винограду культурного і метилурацилом / Н.А. Домар, І.Л. Дикий, О.А. Бочаров, А.А. Січкар, В.С. Кисличенко // Фітотерапія. Часопис. - 2007. - №3. - С. 25-28. (Особистий внесок - підготовка зразків таблеток для експерименту, участь у проведенні експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті).

4. Мікробіологічне обґрунтування сушіння рослинного порошку вичавок винограду культурного в мікрохвильовому полі під вакуумом / Н.А. Домар, А.А. Січкар, О.Ю. Волошко, Н.І. Філімонова, О.Г. Гейдеріх // Запорізький медичний журнал. - 2007. - №5. - С. 119-122. (Особистий внесок - підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальних досліджень, узагальнення та аналіз результатів досліджень, підготовка статті).

5. Домар Н.А. Дериватографічний аналіз порошку вичавок Vitis Vinifera та гранул на його основі / Н.А. Домар, А.А. Січкар, В.Є. Виноградов // Вісник фармації. - 2007. - №4 (52). - С. 23-25. (Особистий внесок - планування експерименту, підготовка зразків, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).

6. Ідентифікація та кількісне визначення діючих речовин в таблетках з вичавками винограду та метилурацилом / Н.А. Домар, А.А. Січкар, В.Ю. Кузнєцова, В.А. Ханін, В.О. Грудько // Фармаком. - 2007. - №4. - С. 48-55. (Особистий внесок - виконання експериментальних досліджень, статистична обробка результатів, підготовка статті).

7. Пат. 27653, Україна, А61К 9/00, А61К 31/7064 (2006.01). Фармацевтична композиція для профілактики та корекції імунодефіцитних станів / Н.А. Домар, А.А. Січкар, В.С. Кисличенко, В.Ю. Кузнєцова, П.Д. Пашнєв, І.Л. Дикий, О.Г. Башура, В.І. Чуєшов, О.А. Бочаров. - Заявлено 25.06.2007; Опубл. 12.11.07. - Бюл. № 18. (Особистий внесок - участь у виконанні експериментальних досліджень, оформлення патенту).

8. Домар Н.А. Вивчення властивостей порошку вичавок винограду культурного з метою створення таблетованого лікувально-профілактичного засобу / Н.А. Домар, А.А. Січкар, П.Д. Пашнєв // Тез. доп. конф. VI Національного з'їзду фармацевтів, 28-30 вер. 2005 р. - Х., 2005. - С. 215-216.

9. Дослідження фізико-хімічних та технологічних властивостей порошку вичавок винограду культурного / Н.А. Домар, А.А. Січкар, В.С. Кисличенко, П.Д. Пашнєв // Дні науки - 2006: Матер. II Міжнар. наук.-практ. конф. 17-28 квітня 2006 р. - Дніпропетровськ; Наука і освіта, 2006. - Т. 33. - С. 29-31.

10. Домар Н.А. Визначення оптимальної температури сушіння грануляту з допомогою дериватографічного методу / Н.А. Домар, А.А. Січкар // Тез. доп. II Міжнар. наук.-практ. конф., 12-13 жов. 2006 р. - Х., 2006. - С. 113-114.

11. Домар Н.А. Обгрунтування складу та технології таблеток з вичавками винограду / Н.А. Домар, А.А. Січкар // Український вісник психоневрології (додаток). - 2006. - Том 14. - №2(47). - С. 151.

12. Домар Н.А.Покриття таблеток-ядер з вичавок винограду плівковою оболонкою / Н.А. Домар, А.А. Січкар, П.Д. Пашнєв // Тез. доп. наук.-практ. конф., 8 груд. 2006 р. - Х., 2006. - С. 37.

13. Дослідження мікробної контамінації порошку вичавок винограду та таблеток на його основі / Н.А. Домар, А.А. Січкар, І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова, О.Г. Гейдеріх // Тез. доп. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, 17-18 трав. 2007 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2007. - С. 113-114.

14. Імунологічне обґрунтування перспективності створення препарату імунокорегуючої дії на основі субстанцій рослинного та синтетичного походження / О.А. Бочаров, І.Л. Дикий, Н.А. Домар, А.А. Січкар // Тез. доп. Міжнар. медико-фарм. конгресу, 6-9 лют. 2007 р. - К., 2007. - С. 89-90.

15. Домар Н.А. Створення нового препарату імуномодулюючої дії на основі рослинної сировини / Н.А. Домар, А.А. Січкар // Тез. доп. наук.-практ. конф. молодих вчених, 25-26 жов. 2006 р. - Одеса: ОДМУ, 2006. - С. 57-58.

16. Домар Н.А. Изучение острой токсичности препаратов на основе выжимок винограда культурного / Н.А. Домар, О.Н. Кириченко, А.А. Сичкарь // Студенческая медицинская наука ХХI века: Тез. докл. VII Международной науч.-практ. конф. 1-2 ноября 2007 г. - Витебск, 2007. - С. 257-259.

17. Иммуномодулирующий эффект взаимодействия стафилококковой вакцины и таблеток с выжимками винограда культурного и метилурацилом / И.Л. Дикий, А.А. Бочаров, Н.А. Домар, А.А. Сичкарь // Клінічна фармація в Україні: Тез. доп. VII Всеукр. наук.-практ. конф з міжнар. участю, Харків, 15-16 листоп. 2007 р. - Х.: НФаУ, 2007. - С. 139.

АНОТАЦІЯ

Домар Н.А. Розробка складу та технології таблеток на основі порошку вичавок винограду культурного та метилурацилу. - Рукопис.