Обґрунтування оптимізації системи етичної експертизи в наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Обґрунтування оптимізації системи етичної експертизи в наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань

Сілантьєва О.В.

14.02.03 - соціальна медицина

Київ - 2009

Вступ

Актуальність дослідження. Забезпечення дотримання етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань лікарських засобів є однією з найактуальніших проблем сучасної медичної науки, оскільки участь в них може супроводжуватись ризиком для здоров'я та благополуччя досліджуваних, однак при цьому ні інтереси вченого, ні фармацевтичної компанії, ні клінічної фармакології в цілому|загалом| не повинні бути вище прав і безпеки людини|дитяти|якяк (Білоусов Ю.Б., 2000, Кундієв Ю.І., 2002).Белоусов Ю.Б.).

Такий підхід до проведення клінічних випробувань за участю людини розроблений у відповідь на неприпустимі порушення прав людини, етичних та моральних принципів, що відбулися в ХХ столітті: жахливі досліди фашистської Німеччини, 40-річне дослідження природного перебігу сифілісу на чорношкірому населенні містечка Таськеги, талідомідова трагедія, експерименти по обов'язковому видаленню червоподібного відростка та піднебінних мигдаликів у дітей молодшого віку в 50-60 роки минулого століття в СРСР та ін. (Ігнатьєв В.М., 1998).

Відповідно до рекомендацій ВООЗ (2000) щодо проведення клінічних випробувань лікарських засобів, держава повинна сприяти створенню комісій з питань етики на національному, регіональному та локальному рівнях і такої системи етичної експертизи, яка б забезпечувала максимально можливий захист прав та безпеки учасників цих випробувань.

Вперше принцип необхідності попереднього розгляду незалежною комісією з питань етики матеріалів клінічних випробувань перед його початком запроваджено Гельсінською декларацією Всесвітньої медичної асоціації (редакція 1975 р.), а уточнений статтею (7) Директиви 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та його Ради від 04 квітня 2001 року щодо "єдиної думки" в ініціюванні клінічних випробувань. В той же час, в Україні законодавчо і нормативно не урегульована діяльність Центральної комісії з питань етики МОЗ України (створена в 2006 р.), науково не обґрунтований єдиний методологічний підхід до проведення етичної експертизи (Корнацький В.М., Талаєва Т.В., 2007, 2008).

Гельсінська декларація Всесвітньої медичної асоціації (2000) передбачає можливість здійснення комісіями з питань етики подальшого моніторингу проведення клінічних випробувань, що вимагає організації і гармонізації роботи комісій з питань етики при лікувально-профілактичних закладах (локальних комісій) та забезпечення етичного моніторингу в процесі випробувань (Стефанов О.В., Мальцев В.І., 2001, Кундієв Ю.І., 2002, Корнацький В.М., Талаєва Т.В., 2007, 2008).

Наведене свідчить, що для забезпечення дотримання етичних принципів зростаючої кількості клінічних випробувань (важливість яких є незаперечною для отримання підтверджених наукових даних стосовно ефективності та безпечності лікарських засобів на принципах доказової медицини) та участі в них досліджуваних (пацієнтів та здорових добровольців) актуальною в Україні постає оптимізація системи етичної експертизи.

Актуальність дослідження значною мірою посилюється необхідністю виконання міжнародних рекомендацій щодо діяльності комісій з питань етики, зокрема, Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації (1964), ІСН GCP (1996), Директиви 2001/20/ЕС Європейського Парламенту та Ради (04 квітня 2001).

Відсутність чіткої системи етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів, спрямованої на забезпечення дотримання прав, безпеки та благополуччя досліджуваних, етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань, обумовила актуальність даного дослідження, визначило мету і завдання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертація виконувалась згідно з планом науково-дослідних робіт Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри управління охороною здоров'я Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика "Вивчення соціальних детермінант популяційного здоров'я та управління ними", 2005-2009 рр. (№ державної реєстрації 0105U000118).

Мета дослідження - науково обґрунтувати, розробити та впровадити оптимізовану систему етичної експертизи у наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань в сучасних умовах України.

Завдання дослідження, зумовлені поставленою метою, передбачали:

Огляд літератури стосовно проблеми етичної експертизи в світі.

Здійснення аналізу проведення клінічних випробувань в Україні.

Проведення аналізу нормативно-правової бази України в дотриманні етичних принципів проведення клінічних випробувань лікарських засобів щодо її урегульованості та гармонізації міжнародним нормам.

Проведення аналізу етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів та подальшого моніторингу дотримання етичних принципів під час цих випробувань.

Наукове обґрунтування оптимізації системи етичної експертизи у наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань.

Розробка та впровадження оптимізованої системи етичної експертизи у наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань та визначення її ефективності.

Об'єкт дослідження - існуючі форми проведення клінічних випробувань.

Предмет дослідження - етична та морально-правова експертиза проведення клінічних випробувань, нормативно-правове регулювання цього процесу.

Методи дослідження - системного підходу, аналітичний, бібліосемантичний, соціологічний, статистичний, графічний, моделювання, експертних оцінок.

Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що вперше в Україні:

- оцінено гармонізацію та урегульованість нормативно-правових актів України в забезпеченні етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань міжнародним рекомендаціям;

- оцінено проблему етичної експертизи та моніторингу дотримання етичних принципів при проведенні клінічних випробувань лікарських засобів;

- обґрунтовано Типове положення та Стандартні операційні процедури діяльності комісій з питань етики, визначені їх функції;

- обґрунтовані та розроблені механізми послідовної та координованої роботи комісій з питань етики різного рівня;

- визначено критерії етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань та обґрунтовано методологічний підхід до її проведення;

- науково обґрунтовано оптимізовану систему етичної експертизи в наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань.

Теоретичне значення роботи полягає в суттєвому доповненні теорії соціальної медицини та етичних принципів в частині етичної експертизи клінічних випробувань в Україні.

Практичне значення одержаних результатів дослідження полягає в тому, що його результати вперше в Україні стали підставою для:

впровадження в діяльність Центральної та локальних комісій з питань етики оптимізованої системи етичної експертизи;

введення в дію "Типового положення про комісії з питань етики" та Стандартних операційних процедур;

впровадження критеріїв етичної експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів, на які отримано свідоцтва на авторське право;

видання посібника для організації роботи етичних комісій медичних закладів "Основи діяльності етичних комісій" (2007), інформаційних листів (6).

Результати дослідження використані на галузевому рівні при розробці:

- наказу МОЗ України від 23.09.2009 № 690, яким затверджені "Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань", зареєстрований в Міністерстві юстиції 29.10.2009 р. № 1010/17026 та "Типове положення про комісії з питань етики", зареєстроване в Міністерстві юстиції 29.10.2009 р. № 1011/17027;

- наказу МОЗ України від 22.03.07 № 142 "Про оптимізацію роботи Центральної комісії з питань етики МОЗ України", яким затверджені Стандартні операційні процедури;

- наказу МОЗ України від 05.10.2007 р. № 615 "Про створення ДП "Комітет з питань етики" МОЗ України".

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконувався патентно-інформаційний пошук. На виконання дослідження особисто визначено мету і завдання, розроблено програму та методологію, здійснено збір матеріалу, створено комп'ютерну базу даних, проведено аналіз та обробку отриманих результатів, здійснено інтерпретацію інформації, обґрунтовано, розроблено та впроваджено оптимізовану систему етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів, сформульовано основні положення висновків та рекомендацій. Здобувач брала активну участь у представленні результатів роботи в матеріалах конференцій. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені і обговорені у вигляді доповідей на:

а) міжнародному рівні:

ІІІ Національному Конгресі з біоетики з міжнародною участю (Київ, 2007);

ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю "Клінічні дослідження лікарських засобів в Україні" (Київ, 2008);

міжнародній науково-практичній конференції "Біоетика в системі охорони здоров'я і медичної освіти" (Львів, 2009);

науково-практичній конференції з міжнародною участю "Достижения клинической фармакологии в России" (Москва, 2009).

б) на державному рівні:

всеукраїнській науково-практичній конференції "Здобутки та перспективи внутрішньої медицини" (Тернопіль, 2006);

VІІІ Національному Конгресі кардіологів України (Київ, 2007);

ІІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України "Профілактика та реабілітація в неврології, психіатрії та наркології" (Харків, 2007);

всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих учених "Сучасні аспекти медицини і фармації - 2008" (Запоріжжя, 2008);

українській науково-практичній конференції "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні" (в рамках виконання Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні) (Київ, 2008);

Х Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2009);

V Національному конгресі ревматологів України (Київ, 2009).

Публікації. Результати дисертації висвітлені у 26 наукових працях, в т.ч. у 5 статтях у фахових виданнях, рекомендованих ВАК (в одноосібному авторстві - 3), 4 публікаціях в інших виданнях, 9 тезах доповідей, 6 інформаційних листах та 1 посібнику, 1 свідоцтві про авторське право.

Структура та обсяг дисертації: складається із вступу, аналітичного огляду наукової літератури, програми досліджень та методик, чотирьох розділів власних досліджень та аналізу отриманих даних, узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків.

Текст дисертації викладений на 167 сторінках друкованого тексту, містить 31 таблицю та 14 рисунків. Бібліографія включає 235 джерел, із них 180 - вітчизняних авторів, 55 - іноземних авторів.

1. Основний зміст роботи

Програма, матеріали, обсяг та методи дослідження. Досягнення головної мети дослідження потребувало розробки спеціальної програми (рис. 1, 2) з позицій системного підходу, тобто дослідження функціонуючої системи з метою вивчення її стану, структури, організації, взаємодії різних аспектів функціонування, внутрішніх і зовнішніх зв'язків, що виявилось багатогранною проблемою, вирішення якої вимагало послідовного розв'язання цілого ряду специфічних завдань.

Науковою базою дослідження стали діяльність Центральної комісії з питань етики МОЗ України, локальних комісій з питань етики (267), нормативно-правові акти України (9) в дотриманні етичних принципів проведення клінічних випробувань лікарських засобів.

Як видно з рис. 1, 2, дослідження проводилось у п'ять етапів, кожен з яких в свою чергу передбачав конкретні завдання другого порядку, що забезпечувало його системність, оскільки результати, отримані на попередньому етапі, виступали логічною базою не тільки для наступних етапів, але і для узагальнення окремих даних, що ставало передумовою наукового обґрунтування висновків на досягнення головної мети дослідження.

Перший етап включав аналіз наукових праць з етичних проблем проведення клінічних випробувань за участю людини, питань організації та функціонування комісій з питань етики, дотримання етичних та морально-правових принципів при плануванні та проведенні клінічних випробувань та передбачав максимальний добір інформаційних джерел за проблемою та їх критичний аналіз.

Другий етап присвячувався аналізу проведення клінічних випробувань лікарських засобів в Україні. Інформаційною базою стали матеріали клінічних випробувань, які подавались на розгляд Центральної комісії з питань етики МОЗ України (2825 од.) (2006-2008 рр.). Розподіл в залежності від класів хвороб проводився з використанням їх класифікації та споріднених проблем охорони здоров'я МКХ-10. На цьому ж етапі аналізувалась звітність щодо безпечності досліджуваних лікарських засобів. Отримана інформація засвідчила необхідність визначення урегульованості та гармонізації нормативно-правових актів України у дотриманні етичних принципів проведення випробувань міжнародним нормам та відповідності рівня етичної та морально-правової експертизи і подальшого моніторингу дотримання етичних принципів під час проведення клінічних випробувань чітко визначеній тенденції їх зростання та розширення участі в них пацієнтів та здорових добровольців в Україні.

На третьому етапі аналізувалась урегульованість та гармонізація нормативно-правових актів України міжнародним нормам в дотриманні етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань. В якості інформаційної бази виступали нормативно-правові акти України та міжнародні документи по регулюванню дотримання етичних принципів проведення клінічних випробувань. Аналізувались нормативно-правові акти стосовно регулювання діяльності та взаємодії Центральної та локальних комісій з питань етики, участі дітей та недієздатних осіб в клінічних випробуваннях лікарських засобів, страхування досліджуваних щодо нанесення шкоди їх життю та здоров'ю під час проведення клінічних випробувань. Аналіз проводився з використанням аналітичного методу.

Аналіз етичної та морально-правової експертизи Центральною комісією з питань етики матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів і подальшого моніторингу дотримання етичних та морально-правових принципів під час проведення цих випробувань став метою четвертого етапу, а його інформаційною базою - матеріали поточної діяльності Центральної та локальних комісій з питань етики (2006-2008 рр.). При цьому використовувались статистичний та аналітичний методи, базуючись на рекомендаціях ICH E2, з урахуванням рекомендації ВООЗ щодо термінології побічних реакцій від 31 грудня 2002 року та класифікації хвороб і споріднених проблем охорони здоров'я МКХ-10.

Результати, отримані на попередніх етапах дослідження, дозволили на п'ятому, заключному, етапі науково обґрунтувати, розробити та впровадити оптимізовану систему етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів в Україні, а також комплекс заходів та змін по управлінню та контролю проведення клінічних випробувань, що стало підставою для створення об'єктивного та реального підвищення ефективності забезпечення прав, безпеки, благополуччя досліджуваних.

Результати дослідження оброблялись на персональному комп'ютері IBM Pentium з використанням пакетів прикладних програм, в яких реалізовані математичні методи статистичної обробки: MS Excel XP та Statistica 6.0.

Результати дослідження. Встановлено, що в 2008 р. в порівнянні з 2006 р. кількість багатоцентрових клінічних випробувань збільшилась на 42 одиниці, а одноцентрових - зменшилась на 114 одиниць. Якщо в 2006 р. їх співвідношення становило - 1:1, 2007 р. - 2:1, то в 2008 р. - 3:1. В 2008 р. кількість суб'єктів досліджень зросла в 1,27 рази у порівнянні з 2006 р., участь у багатоцентрових клінічних випробувань - в 1,76 разів, а одноцентрових - зменшилась в 1,69 рази.

Доведено зростання питомої ваги подвійних сліпих плацебоконтрольованих клінічних випробувань лікарських засобів з 28,24 % у 2006 р. до 42,9 %, в 2008 р., тобто в 1,5 рази. При цьому використання плацебо проводилось на фоні підтримуючої терапії або можливості застосування цих засобів в разі необхідності, що забезпечувало головну вимогу Центральної комісії з питань етики до проведення цих випробувань щодо передбачення забезпечення безпеки та здоров'я суб'єктів.

Встановлено, що в 2008 р. перше місце займали клінічні випробування ІІІ фази (144), друге - клінічні випробування генеричних лікарських засобів за обмеженою програмою (56), а третє - ІІ фази (49). Розподіл залежно від шляху введення засобу - ентеральний/парентеральний - становив 1:1.

Виявлено, що провідне місце по кількості займають клінічні випробування лікарських засобів, які планується застосовувати при лікуванні хвороб системи кровообігу (в 2006 р. - 72 (20,75 %), 2007 р. - 52 (15,9 %)), друге - при новоутвореннях (в 2006 р. - 54 (15,56 %), 2007 р. - 37 (11,31 %)). В 2008 р. кількість клінічних випробувань при лікуванні системи кровообігу і новоутворень зрівнялась - по 42 (15.27 %). Третє місце в 2006 і 2008 р. - при хворобах органів дихання: 41 (11,81 %) та 34 (12,36 %) відповідно, в 2007 р. - при хворобах нервової системи (кількість яких зросла до 36 (11 %) - більше, ніж в 2 рази у порівнянні з 2006 р).

В 2008 р. кількість клінічних баз, на яких проводяться клінічні випробування, у порівнянні з 2006 р. збільшилась на 152 одиниці (10%), що потребує ретельної оцінки Центральною комісією з питань етики підготовки дослідника та відповідності і можливостей клінічної бази.

В зв'язку з наведеним постає необхідність забезпечення належного рівня етичної експертизи клінічних випробувань з метою попередження віддання пріоритету можливому ризику для досліджуваних над доцільністю їх участі та моніторингу дотримання етичних та морально-правових принципів під час проведення клінічних випробувань.

Результати оцінки нормативно-правових актів України, що регулюють дотримання етичних принципів при проведенні клінічних випробувань, засвідчили наявність в них протиріч та невідповідність окремих документів вимогам Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації (1964), Директиві 2001/20/ЕС Європейського Парламенту та Ради від 04 квітня 2001р.

Доведена невідповідність статті 7 "Клінічні випробування лікарських засобів" Закону України "Про лікарські засоби" від 30.06.99 р. та пункту 5.1.3. наказу МОЗ України від 13.02.2006 р. № 66 Директиві 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та його Ради від 04 квітня 2001 року (стаття 7) щодо формування єдиної думки для країни стосовно проведення багатоцентрових клінічних випробувань.

Показано, що існуюче "Типове положення про комісію з питань етики", затверджене наказом МОЗ України від 13.02.2006 р. № 66 не передбачає чіткого розмежування функціональних обов'язків комісій з питань етики різного рівня, механізмів взаємодії Центральної та локальних комісій. В українських нормативно-правових актах відсутні Стандартні операційні процедури діяльності комісій з питань етики, а також регулювання питання щодо моніторингу дотримання етичних та морально-правових принципів при проведенні клінічних випробувань.

Доведено, що стаття 8 Закону України "Про лікарські засоби", наказ МОЗ України від 13.02.2006 р. № 66 урегульовують участь у клінічних випробувань неповнолітніх осіб - дітей віком 14-18 років, а малолітні особи (діти у віці до 14 років) залишились поза регуляторного поля і їх участь у клінічних випробуваннях не врегульована. Аналогічна ситуація склалася стосовно правомірності проведення клінічних випробувань за участю неповнолітніх та недієздатних осіб, оскільки в "Основах законодавства України про охорону здоров'я", Цивільному та Кримінальному кодексах України участь таких суб'єктів в клінічних випробуваннях заборонена, а в Законі України "Про лікарські засоби" та Наказі МОЗ України від 13.02.06 р. № 66 - дозволяється.

Визначено, що страхування досліджуваних, як обов'язкова умова проведення випробувань, передбачає лише необов'язковий його вид, що вимагає розробки спеціальних рекомендацій до страхування суб'єктів клінічних випробувань.

Встановлено зростання в 4,45 рази кількості матеріалів, які подавались на розгляд Центральної комісії з питань етики, за 2000-2008 роки. При цьому відмічається, що в процесі експертизи виникають зауваження до матеріалів, однак їх оцінка утруднюється відсутністю систематизованих та чітких критеріїв, які повинні обов'язково застосовуватись з метою забезпечення всебічної і повної етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань.

Показано, що за 2006-2008 рр. кількість повідомлень від спонсорів щодо серйозних непередбачуваних побічних реакцій досліджуваних лікарських засобів зросла в 2 рази. Центральна комісія з питань етики аналізує інформацію щодо їх безпечності з метою оцінки можливої зміни співвідношення ризик/користь проведення випробувань, розглядає внесені в брошуру дослідника та інформовану згоду зміни щодо безпечності, а також контролює дотримання етичних та морально-правових принципів при виникненні в Україні страхових випадків.

Аналіз діяльності локальних комісій з питань етики свідчить, що не всі лікувально-профілактичні заклади, де проводяться клінічні випробування, створили комісії з питань етики, а там, де вони створені, Положення не відповідає їх функціональним обов'язкам. Крім того, через відсутність законодавчого регулювання локальні комісії не повною мірою володіють інформацією щодо клінічних випробувань, які проводяться на клінічній базі, що не дозволяє забезпечувати моніторинг дотримання етичних принципів.

Отримані результати засвідчили наявність організаційних та функціональних недоліків у системі етичної експертизи, пов'язаних, зокрема, з недосконалістю та неповною її гармонізацією з міжнародними документами, а також нормативною базою України, яка регулює етичні аспекти проведення клінічних випробувань, відсутністю Положення та Стандартних операційних процедур діяльності комісій з питань етики, які б чітко розподіляли функції, повноваження між Центральною та локальними комісіями, їх взаємодію, відсутністю критеріїв проведення етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів.

В умовах зростання кількості клінічних випробувань наведене засвідчило необхідність оптимізації системи етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів в Україні, в основу якої покладались (рис. 3):

рекомендації Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації (1964);

рекомендації ICH GCP (Належної клінічної практики);

Директива 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС від 4 квітня 2001 року (із змінами);

рішення Форуму комітетів з етики держав учасників СНД (2004);

рекомендації ВООЗ "Керівництво для роботи комітетів з етики, що проводять експертизу біомедичних досліджень" (2000);

результати власних досліджень.

Як видно з рис. 3, досягнення поставленої мети передбачало формування в Україні узгодженої роботи Центральної і локальних комісій з питань етики у сфері дотримання етичних та морально-правових принципів проведення випробувань, а розробка, систематизація і взаємоузгодження документів, сприяла створенню чітких правил та принципів проведення клінічних випробувань лікарських засобів.

Особливістю запропонованої оптимізованої системи стала її побудова за трьома складовими: існуючі структурно-функціональні елементи (Центральна комісія з питань етики; існуюча нормативно-правова база України; несистематизовані локальні комісії); частково змінені елементи існуючої системи (законодавче і нормативне удосконалення, гармонізоване з міжнародними актами та адаптоване до сучасних умов України); якісно нові елементи, що додатково введені та знаходяться на етапі впровадження (розробка та впровадження Типового положення про комісії

з питань етики, Стандартних операційних процедур; виділення, систематизація та впровадження в роботу Центральної комісії з питань етики критеріїв етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань).

Інтеграція якісно нових елементів з існуючими надала системі нових якостей, спрямованих на оптимізацію системи етичної експертизи клінічних випробувань.

З метою забезпечення незалежного статусу діяльності Центральної комісії з питань етики та її фінансування наказом МОЗ України від 05.10.2007 р. № 615

Результати дослідження покладались в основу відповідних розділів наказу МОЗ України "Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань" (2009) та спеціально розробленого "Типового положення про комісії з питань етики" (2009), які забезпечили встановлення основних вимог до оцінки етичних аспектів клінічних випробувань та здійснення нагляду комісіями з питань етики за забезпеченням прав, безпеки та благополуччя досліджуваних під час участі у клінічних випробуваннях.

Вказаним Типовим положенням вперше в Україні передбачається наявність двох типів комісій з питань етики: Центральної комісії з питань етики при МОЗ України та комісій з питань етики при лікувально-профілактичних закладах - місцях проведення клінічних випробувань. При цьому схвалення проведення випробувань в Україні забезпечується Центральною комісією з питань етики, а здійснення моніторування дотримання етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань проводиться локальними та Центральною комісіями з питань етики під організаційно-методичним керівництвом останньої.

В якості основних обов'язків Центральної комісії з питань етики вперше визначались:

здійснення моніторингу дотримання прав, безпеки, благополуччя досліджуваних, етичних та морально-правових принципів проведення випробувань;

схвалення клінічних випробувань лікарських засобів в Україні; можливість скасування будь-якого свого рішення при надходженні додаткової інформації, що суттєво впливає на безпеку та благополуччя досліджуваних;

участь у вирішенні ситуацій, які виникають в процесі клінічних випробувань та пов'язані з загрозою здоров'ю і життю людини чи з порушенням її прав;

подання пропозицій до ДП "Державний фармакологічний центр" МОЗ України про тимчасове або повне зупинення клінічного випробування у разі виникнення загрози здоров'ю або життю досліджуваних у зв'язку з проведенням випробування, за відсутності чи недостатньої ефективності дії лікарських засобів;

здійснення організаційно-методичного керівництва з локальними комісіями.

Згідно Типового положення, права Центральної комісії передбачають:

перевірку організації та проведення клінічних випробувань стосовно дотримання етичних та морально-правових принципів;

перегляд прийнятого рішення щодо схвалення клінічних випробувань у разі: звернення локальних комісій з повідомленням щодо виявлення порушень при проведенні випробувань, з обґрунтованою пропозицією щодо неможливості участі лікувально-профілактичного закладу в клінічних випробуваннях;

участь у нарадах, конференціях з питань проведення випробувань тощо;

залучення відповідних фахівців/спеціалістів інших установ, організацій та закладів незалежно від форм власності (за їх згодою).

Відсутність Стандартних операційних процедур діяльності Центральної комісії з питань етики вперше в Україні обумовило необхідність їх розробки на підставі результатів досліджень та рекомендацій Форуму комітетів з етики держав учасників СНД (2004). При цьому якісно новою стала Стандартна операційна процедура-20 "Підвищення кваліфікації членів етичних комісії", яка вперше спрямовується на регулювання навчання членів комісій з питань етики, підвищення їх кваліфікації та перевірку діяльності комісії з питань етики.

В якості основних обов'язків локальних комісій з питань етики вперше визначались:

захист прав, безпеки та благополуччя досліджуваних, залучених до клінічних випробувань; захист прав та інтересів дослідників та співдослідників; забезпечення дотримання етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань у лікувально-профілактичному закладі;

отримання від дослідника лікувально-профілактичного закладу рішення щодо схвалення проведення клінічних випробувань Центральною комісією з питань етики МОЗ України, синопсису протоколу, інформованої згоди;

проведення оцінки процедур залучення пацієнтів або здорових добровольців у дослідження та одержання від них (або їхніх законних представників) інформованої згоди, особливо у випробуваннях за участю осіб, що не досягли повноліття, недієздатних, пацієнтів у критичному, невідкладному та інших станах;

перевірка усіх методів інформування та залучення пацієнтів або здорових добровольців у клінічні випробування у лікувально-профілактичному закладі та надання інформації щодо виявлених порушень Центральній комісії з питань етики.

Згідно Типового положення, права локальних комісій передбачають:

запит у дослідника додаткових матеріалів щодо клінічних випробувань (за необхідності), інформації про всі доповнення та зміни, що вносяться до матеріалів;

отримання звітів про стан проведення клінічних випробувань;

подання письмових пропозицій до Центральної комісії з питань етики про можливість розгляду питання про тимчасове або повне зупинення клінічних випробувань в лікувально-профілактичному закладі у разі порушення прав, безпеки, благополуччя досліджуваних, етичних та морально-правових принципів у процесі проведення випробувань в лікувально-профілактичному закладі;

участь у проведенні конференцій, симпозіумів, семінарів, шкіл стосовно етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань;

розробку та подання до Центральної комісії з питань етики пропозицій щодо удосконалення діяльності комісій з питань етики та щорічне звітування їй.

Відсутність Стандартних операційних процедур діяльності локальних комісій з питань етики обумовило, як і для Центральної, необхідність їх розробки, в основу якої покладались результати дослідження, а безпосередньо самі процедури включали: порядок визначення складу; планування та проведення засідань; порядок моніторування щодо забезпечення захисту прав, безпеки, благополуччя досліджуваних, етичних та морально-правових принципів у процесі проведення клінічних випробувань в даному лікувально-профілактичному закладі.

Типовим положенням та Стандартними операційними процедурами передбачені права і обов'язки локальних комісій з питань етики, якими забезпечується можливість їх повного інформування щодо клінічних випробувань на дані клінічній базі і можливості здійснення моніторингу дотримання етичних принципів їх проведення.

Запропоновано механізм дотримання вимог щодо участі у клінічних випробуваннях осіб, які не досягли повноліття, та недієздатних осіб, а також вимоги до страхування досліджуваних, впроваджені "Порядком проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань" (2009).

Невід'ємною складовою запропонованої оптимізованої системи стали критерії етичної та моральної-правової експертизи, впроваджені в роботу Центральної комісії з питань етики, а саме: критерії оцінки протоколу випробування; критерії оцінки даних, які обов'язково повинні бути зазначені в інформації для пацієнта або здорового добровольця; критерії оцінки можливості залучення клінічної бази та відповідального дослідника до участі у клінічних випробуваннях; критерії щодо страхування досліджуваних (пацієнтів або здорових добровольців).

Критерії проведення етичної експертизи матеріалів клінічних випробувань включають існуючі та додатково введені на підставі результатів дослідження, що сприяло всебічній оцінці матеріалів. Саме це дозволяє на етапі схвалення вирішення можливості початку випробування, яке не буде порушувати етичних та морально-правових принципів, а забезпечить захист та безпеку для всіх суб'єктів, в тому числі шляхом доопрацювання протоколу, при повній їх інформованості щодо усіх аспектів випробування, страхуванні, і переконанні, що клінічне випробування буде проводитись висококваліфікованими спеціалістами на оснащеній клінічній базі.

Щодо критеріїв оцінки протоколу клінічного випробування, то до існуючих (наукова обґрунтованість; виправданість очікуваної користі можливим ризикам для суб'єкту; особлива увага включення уразливих пацієнтів) введені нові: чіткість та докладність інформації; достатність даних доклінічного та клінічного (для ІІ-ІV фаз) вивчення лікарських засобів для обґрунтування проведення клінічних випробувань; чіткість обґрунтування застосування плацебоконтролю; передбачення застосування контрацепції та проведення тестів на вагітність у жінок дітородного віку при плануванні клінічних випробувань лікарських засобів, дія яких на плід невідома або є дані щодо їх тератогенного та ембріотоксичного ефектів.

Існуючі та додатково введені критерії експертизи інформації для пацієнта або здорового добровольця представлені в табл.1.

До існуючих критеріїв оцінки можливості залучення клінічної бази та дослідника (наявність на клінічній базі необхідного для проведення клінічних випробувань інструментально-діагностичного та лабораторного обстеження; можливості в разі необхідності залучати інші установи для проведення необхідного обстеження за наявності договору про співпрацю; відповідна кваліфікація та досвід дослідника та достатні можливості для належного проведення випробування) запропоновані і введені нові: акредитація та ліцензування Міністерством охорони здоров'я України лікувально-профілактичного закладу; наявність блоку інтенсивної терапії або реанімаційного відділення для забезпечення надання невідкладної медичної допомоги для клінічних випробувань І фази; можливість спостереження за досліджуваними в стаціонарних та/або амбулаторних умовах; наявність локальної комісії з питань етики; відповідність спеціалізації дослідника та профілю відділення.

Таблиця 1 Критерії оцінки даних, які обов'язково повинні бути зазначені в інформації для пацієнта або здорового добровольця

Критерії
існуючі	запропоновані і нововведені
Дослідницький характер клінічного випробування та його завдання.	Інформація про плацебо та вірогідність залучення в групу, що буде отримувати плацебо.
Інформація щодо досліджуваного лікарського засобу та вірогідності залучення до однієї з груп випробування.	Очікуваний ризик, пов'язаний з можливим прийомом плацебо та монотерапією досліджуваним лікарським засобом.
Процедури клінічного випробування, включаючи інвазивні методи дослідження.	Існуючі види лікування даної патології, які в даному клінічному випробуванні не будуть застосовані.
Обов'язки досліджуваного.	Шляхи усунення ускладнень, пов'язаних з участю у плацебо-контрольованому клінічному випробуванні.
Незручності для досліджуваного, а також очікуваний ризик впливу на стан його здоров'я.	Відомості про досліджуваного, які зберігатимуться в таємниці, гарантії дотримання конфіденційності.
Очікувана користь.	Структурованість тексту, легкість його читання.
Інші види медикаментозного або немедикаментозного лікування, що можуть бути призначені досліджуваному.	Обов'язкові контактні дані Центральної комісії з питань етики для звернення досліджуваних в разі порушення їх прав.
Розмір виплат досліджуваному, якщо такі передбачені, включаючи методи, суми й порядок виплат.	Наявність в інформованій згоді підпису обох батьків досліджуваних, які не досягли повноліття.
Компенсація та/або лікування, на які досліджуваний може розраховувати у разі завдання шкоди його здоров'ю під час участі у клінічних випробуваннях.	Надання особам, які не досягли повноліття, доступної їх розумінню письмової інформації про клінічне випробування та його можливі наслідки.
Добровільність участі у випробуванні і можливість у досліджуваного відмовитися від неї в будь-який момент без пояснень, без будь-яких санкцій, обмежень прав.	Передбачення в інформованій згоді можливості малолітньому досліджуваному в разі спроможності особисто дати своє погодження на участь у клінічному випробуванні.
Витрати досліджуваного, пов'язані з його участю у клінічному випробуванні, якщо такі очікуються.	Обов'язкове передбачення в інформованій згоді підпису неповнолітньої особи (14-18 років).
Одержання безпосереднього доступу до записів у первинній медичній документації досліджуваного Представників регулятивних органів, комісії з питань етики, спонсора.	Відсутність в інформованій згоді формулювань, що прямо змушують суб'єкта відмовитися від своїх законних прав або таких, що допускають подібне тлумачення, які звільняють дослідника, медичний заклад, спонсора чи його представників від відповідальності за допущену халатність, або формулювань, що допускають подібну інтерпретацію.
Своєчасність ознайомлення досліджуваного або його законного представника з новими відомостями, що можуть вплинути на бажання продовжити участь.	Викладення інформації мовою зрозумілою потенційному суб'єкту (в разі необхідності - його законному представнику), що не міститься спеціальних термінів (по можливості).
Список осіб, до яких можна звернутися для одержання додаткової інформації про випробування і права досліджуваного; фахівців, з якими він може зв'язатися у разі завдання шкоди його здоров'ю під час клінічного випробування.	Чіткість інформування суб'єктів (жінок дітородного віку та чоловіків (з метою попередження вагітності їх статевих партнерок)) щодо обов'язкового застосування засобів контрацепції під час участі у клінічних випробуваннях лікарських засобів, дія яких на плід невідома або наявні дані щодо їх тератогенного та ембріотоксичного ефектів.
Можливі обставини та/або причини, через які участь досліджуваного у клінічному випробуванні може бути припинена.	Врахування можливості застосуванню контрацептивних засобів у підлітків до 16 років лише за умови письмової згоди батьків (наказ МОЗ України від 27.12.1996 р. № 391 "Про удосконалення служби дитячої та підліткової гінекології").
Передбачувана тривалість участі у клінічному випробуванні.	Надання інформації щодо лікарського засобу, який буде призначений в контрольній групі, з обов'язковим підписанням цими пацієнтами інформованої згоди.
Приблизне число досліджуваних та країн, що братимуть участь у клінічному випробуванні.	Обов'язкове внесення змін до інформованої згоди в разі внесення поправок до протоколу клінічного випробування.

Урегулювання страхування досліджуваних потребувало введення раніше відсутніх критеріїв, зокрема: страхування суб'єктів на випадок втрати працездатності (смерті) у зв'язку з клінічним випробуванням, що пов'язаний як з прийомом досліджуваного лікарського засобу, так і процедурами; страхування всіх суб'єктів клінічних випробувань (дослідної і контрольної групи); відсутність франшизи в договорі страхування; наявність інформації в страховому договорі відносно страхових випадків; строк дії страхового договору не менше тривалості випробування; обов'язкове страхування досліджуваних при збільшенні їх кількості.

Таким чином, запропонована оптимізована система забезпечує контроль за дотриманням етичних та морально-правових принципів, як на етапі планування, так і етапі проведення клінічних випробувань лікарських засобів. При цьому етична експертиза проводиться Центральною комісією з питань етики МОЗ України:

- на етапі планування - шляхом експертизи та схвалення матеріалів випробувань;

- на етапі проведення клінічних випробувань - шляхом моніторування безпечності проведення (не рідше одного разу на рік або за рішенням Центральної комісії з питань етики МОЗ України (не рідше 1 разу на 2-3 місяці)).

Моніторування ж проведення клінічних випробувань при лікувально-профілактичних закладах покладається на локальні комісії з питань етики.

Про переваги запропонованої оптимізованої системи етичної експертизи в наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань у порівнянні з системою, яка існувала, свідчать дані табл. 2. Як видно з табл. 2, запропонована за результатами дослідження оптимізована система етичної експертизи завдяки, зокрема, введенню якісно нових критеріїв, дозволяє підвищити забезпечення надійності та безпечності процедури проведення клінічних випробувань, захист прав, інтересів досліджуваних, зменшити ризик нанесення шкоди їх здоров'ю, а значить попередити значні негативні медико-економічні та соціальні наслідки для суб'єктів клінічних випробувань та суспільства в цілому.

Ефективність оптимізованої системи етичної експертизи в наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань підтверджується

позитивною оцінкою експертів (від 92,0 % до 100,0 %), відповідністю системи етичної експертизи міжнародним підходам та зростанням в 2008 р. в порівнянні з 2006 кількості зауважень Центральної комісії в 25,5 разів, а саме: направлено на доопрацювання протоколів в 2006 р. - 0,53 % (0,13 - не схвалено), 2007 - 2,9 % (0,5

- не схвалено), 2008 - 2,24 % (0,09 - не схвалено); інформацій для пацієнтів - в 2007 р. - 2,2 %, 2008 - 3,54 %; матеріалів щодо клінічних баз - в 2006 - 0,27 %, 2007 - 3,4 %, 2008 - 4,1; договорів страхування - в 2008 р. - 2,52 % від загальної кількості поданих матеріалів, що вимагало від спонсорів вносити зміни до них. Якщо в 2006 році співвідношення кількості зауважень Центральної комісії з питань етики до загальної кількості поданих на розгляд матеріалів становило 1:126, то в 2008 р. - 1:7.

Таким чином, у відповідності до оптимізованої системи етичної експертизи, клінічні випробування лікарських засобів в Україні починаються лише в разі наукової та етичної обґрунтованості протоколу клінічного випробування, повної

Таблиця 2 Порівняльна характеристика системи, яка існувала, та оптимізованої системи етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів

Система, яка існувала	Оптимізована система
Законодавча і нормативна база існуюча.	Законодавче і нормативне удосконалення, гармонізація з міжнародними рекомендаціями.
Відсутність комплексного підходу до етичної експертизи.	Системність та комплексний підхід до етичної експертизи клінічних випробувань.
Система взаємодії та розподіл повноважень між Центральною та локальними комісіями з питань етики відсутні.	Розробка та впровадження системи взаємодії локальних та Центральної комісій з питань етики під організаційно-методичним керівництвом останньої.
Типове положення про комісію з питань етики - відсутність розмежування функцій між Центральною та локальними комісіями з питань етики.	Розробка та впровадження Типового положення про комісії з питань етики (Центральну та локальні).
Стандартні операційні процедури етичних комісій не розроблялись.	Розробка та впровадження Стандартних операційних процедур.
Відсутність чітких критеріїв етичної експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів.	Виділені, впроваджені критерії етичної та морально-правової експертизи протоколу випробування, інформованої згоди, клінічної бази, страхування досліджуваних.
Невпорядкованість локальних комісій з питань етики.	Створення реєстру локальних комісій з питань етики.

етичний моральний правовий лікарський

Висновки

Комплексним соціально-гігієнічним дослідженням встановлено недосконалість організації етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів, неврегульованість існуючої нормативно-правової бази стосовно діяльності комісій з питань етики в Україні, відсутність єдиного методологічного підходу до проведення етичної експертизи та чітких її критеріїв щодо матеріалів клінічних випробувань, що засвідчило про необхідність наукового обґрунтування оптимізації системи етичної експертизи в наукових дослідженнях лікарських засобів на етапі клінічних випробувань з урахуванням світового досвіду, впровадження якої в діяльність Центральної та локальних комісій з питань етики довело свою ефективність в частині забезпечення безпеки та здоров'я досліджуваних, отримання ефективних і безпечних лікарських засобів на принципах доказової медицини.

1. Аналіз проведення клінічних випробувань лікарських засобів в Україні засвідчив про тенденцію до зростання за 2006-2008 рр. на 25,3 % кількості багатоцентрових міжнародних клінічних випробувань (з 166 до 208) та скорочення клінічних випробувань лікарських засобів вітчизняного виробництва на 62,98 % (з 181 до 67) при зростанні їх співвідношення з 1:1 у 2006 р. до 3:1 у 2008, кількості суб'єктів клінічних випробувань на 27,2 % - до 34 тис. 725 осіб в 2008 р., що вимагає підвищення якості етичної експертизи.

2. Проведенням якісної оцінки нормативно-правових документів по регулюванню клінічних випробувань встановлено, що українські законодавчі та нормативно-правові акти в цілому відповідають міжнародним рекомендаціям, однак питання щодо безпосередньо етичної експертизи та дотримання етичних і морально-правових принципів при проведенні випробувань потребують законодавчого урегулювання, що стало підставою для наукового обґрунтування принципів діяльності комісій з питань етики в Україні, розробки Типового положення про комісії з питань етики, Стандартних операційних процедур, механізму дотримання вимог щодо участі у випробуваннях осіб, які не досягли повноліття, та недієздатних.

3. Аналіз діяльності Центральної комісії з питань етики МОЗ України засвідчив про зростання з 2000 до 2008 р. в 4,45 рази (з 241 до 1072) кількості матеріалів, які подавались на розгляд, та вдвічі за 2006-2008 рр. кількості повідомлень щодо серйозних непередбачуваних побічних реакцій досліджуваних лікарських засобів, що потребує оптимізації існуючої системи етичної експертизи у відповідності до зростаючої кількості клінічних випробувань.

4. В основу удосконалення та оптимізації системи етичної експертизи клінічних випробувань в Україні покладено рекомендації ВООЗ та інших міжнародних структур, а також рішення Форуму комітетів з етики держав учасників СНД (2004) в частині регламентації діяльності комісій з питань етики та результати власних досліджень, що дозволило запропонувати якісно нову систему шляхом поєднання існуючих її елементів (Центральна комісія з питань етики; існуюча нормативно-правова база України; несистематизовані локальні комісії з питань етики), введення до неї частково змінених (законодавче і нормативне удосконалення, гармонізоване з міжнародними документами та адаптоване до сучасних умов України) та якісно нових (розробка та впровадження Типового положення про комісії з питань етики, Стандартних операційних процедур; виділення, систематизація та впровадження в роботу Центральної комісії з питань етики критеріїв етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань), інтеграція яких між собою надала системі нових якостей у напрямку її оптимізації.

5. Запропонована система дозволила обґрунтувати та розробити механізми послідовної та координованої роботи комісій з питань етики різного рівня, механізми взаємодії та обміну інформації між Центральною та локальними комісіями з питань етики у відповідності з міжнародними правилами проведення клінічних випробувань, впровадити в діяльність комісій з питань етики Типове положення і Стандартні операційні процедури, науково-обґрунтувати принципи взаємодії Центральної комісії з учасниками клінічних випробувань, громадськими організаціями, страховими компаніями, дослідниками, клінічними базами, що дозволяє забезпечувати принцип максимально можливого захисту прав учасників на етапі планування і проведення клінічних випробувань.

6. Впровадження обґрунтованих критеріїв етичної та морально-правової експертизи матеріалів клінічних випробувань (протоколу, інформації для пацієнтів та здорових добровольців, клінічної бази та відповідального дослідника, страхового договору) сприяло поліпшенню якості та рівня етичної експертизи, забезпеченню всебічної оцінки матеріалів запланованих клінічних випробувань, про що свідчить зростання кількості зауважень до поданих на розгляд Центральної комісії матеріалів з 6 одиниць в 2006 р. до 153 в 2008 р. (в 25,5 разів).

7. Обґрунтовано і створено ДП "Комітет з питань етики" МОЗ України для забезпечення фінансування Центральної комісії з питань етики, тим самим дотримання незалежного статусу її діяльності.

8. Ефективність запропонованої оптимізованої системи етичної експертизи клінічних випробувань лікарських засобів підтверджується позитивною оцінкою експертів (96,1 %), при якій 92 % з них схвально оцінили результати удосконалення законодавчо-нормативної бази в сфері діяльності комісій з питань етики, її узгодження, гармонізацію з міжнародними документами та адаптацію до сучасних умов України; 100% вважають, що впровадження в роботу Центральної комісії критеріїв етичної експертизи забезпечує її об'єктивність та повноту; 98,6 % вважають, що запроваджена система взаємодії Центральної та локальних комісій з питань етики забезпечує моніторинг щодо дотримання етичних та морально-правових принципів проведення клінічних випробувань лікарських засобів.

Результати проведених дослідження дають підставу рекомендувати:

1. Комітету Верховної Ради України з питань охорони здоров'я сприяти внесенню змін в:

- Закон України "Про лікарські засоби": схвалення клінічних випробувань лікарських засобів забезпечується Центральною комісією з питань етики МОЗ України, здійснення моніторування дотримання етичних та морально-правових принципів їх проведення - локальними та Центральною комісіями з питань етики під організаційно-методичним керівництвом останньої;

- "Основи законодавства України про охорону здоров'я", Цивільний та Кримінальний кодекси України: передбачення можливості участі в клінічних випробуваннях осіб, що не досягли повноліття, та недієздатних осіб за наявності письмової інформованої згоди законного представника (в критичних та невідкладних станах - близького родича в разі відсутності останнього).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Корнацький В.М. Етичні проблеми та правові питання проведення клінічних досліджень/ В.М. Корнацький, Т.В.Талаєва, О.В. Сілантьєва // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №4. - С. 84-86. (дисертантом проведено збір та аналіз даних)

2. Корнацький В.М. Проблеми медичної етики на етапі дослідження та впровадження лікарських засобів в історичному аспекті / В.М. Корнацький, О.В. Сілантьєва // Український кардіологічний журнал. - 2007. - №. 4 - С. 88-95. (дисертантом проведено збір, аналіз даних з літературних джерел)

3. Сілантьєва О.В. Аналіз проведення етичної експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів Центральною комісією з питань етики МОЗ України / О.В. Сілантьєва //Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2007. - Випуск 16, книга 2. - С. 871-877.