Клініко-патогенетичні особливості кардіогемодинаміки і порушень ритму серця та їх корекція у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Івано-Франківський державний медичний університет

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Клініко-патогенетичні особливості кардіогемодинаміки і порушень ритму серця та їх корекція у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією

Гриценко C.Й.

14.01.11 - кардіологія

Івано-Франківськ - 2008

Вступ

Актуальність теми. Щороку в Україні реєструється 50 тисяч хворих на інфаркт міокарда (ІМ) (Коваленко В.М. і співавт., 2007). Більше 70 % нефатальних серцево-судинних ускладнень і 50 % фатальних виникає в перші 6 місяців після ІМ (Пархоменко О.М., 2002). Пацієнти з післяінфарктним кардіосклерозом (ПІК) мають підвищений ризик розвитку повторних ІМ, раптової серцевої смерті і серцевої недостатності (СН) (Дядик О.І. і співавт., 2002; Hellermann J. et al., 2002; Danielle M. et al., 2006). Невідновлення адекватної тканинної перфузії міокарда, гіперактивація ренінангіотензинової (РАС) і симпатоадреналової систем, великий спектр метаболічних розладів на фоні підвищеної запальної відповіді організму є суттєвим підгрунттям для прогресування постінфарктного ремоделювання серця, а також виникнення стійкого аритмогенного субстрату в міокарді (Бузуиашвили Ю.И., 2002; De Kam P.J., 2002; Белов Ю.В., 2003; Нейко Є.М. і співавт., 2004).

Гіперурикемія (ГУ) на сьогодні залишається предметом багатьох досліджень особливо з визначення її ролі в патогенезі серцево-судинних захворювань. Згідно рекомендацій експертів ВООЗ, гіперурикемію розглядають у рамках метаболічного синдрому (Heinig M. et al., 2006; Krishnan E. et al., 2006). Підвищений рівень сечової кислоти (СК) визначають незалежним предиктором смертності в пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та СН після ІМ (Bickel C. et al., 2002; Pascual- Figal D.A. et al., 2006; Peterson T.S. et al., 2006). У серії великих епідеміологічних досліджень (NHANES I, Honolulu Heart study, MONICA/CORA Cohort Study, PIUMA, SHEP, Syst-China тощо) встановлено, що ГУ асоціюється з розвитком серцево-судинних захворювань як у загальній популяції, так і серед пацієнтів високого кардіо-васкулярного ризику (Fang J. еt al., 2000; Verdecchia P. еt al., 2000; Baker J. еt al., 2005).

На сьогодні немає остаточно розробленої концепції стосовно ролі ГУ в прогресуванні постінфарктного ремоделювання серця, виникненні аритмій, СН, не встановлено ефекту від терапії гіпоурикемічними засобами.

У дослідженні LIFE показано, що зниження рівня СК корелювало з кращими віддаленими результатами в пацієнтів, які лікувались лозартаном, ніж атенололом (Hoieggen A. et al., 2004). Окрім того, мета-аналіз 7 рандомізованих досліджень (TRACE, SOLVD, ValHeFT, CHARM тощо) продемонстрував, що терапія як інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), так і антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ), сприяла зменшенню ризику розвитку фібриляції передсердь (ФП) та раптової серцевої смерті за рахунок корекції ремоделювання серця (Aldo P. et al., 2005; Anand K. еt al., 2006).

Важливою передумовою зменшення аритмогенезу є комплексна корекція системних процесів атерогенезу. Наявність комбінованих дисліпідемій, гіпертригліцеридемії в поєднанні з ГУ є обгрунтуванням для додаткового призначення фібратів (Кухарчук В.В., 2007; Farnier М. еt al., 2007). Відсутність робіт, в яких би комплексно оцінювали роль метаболічних факторів (ГУ, дисліпідемії) у розвитку післяінфарктного ремоделювання серця і процесах аритмогенезу та розробляли диференційовані схеми лікування, обумовлює актуальність даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Робота виконана в рамках комплексної науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горба-чевського "Розробка диференційованих методів корекції гемодинамічних та метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з патологією внутрішніх органів" (№ держреєстрації- 0106U003338), співвиконавцем якої є дисертант.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією, шляхом нормалізації процесів ремоделювання серця, аритмогенезу, атерогенезу та метаболізму сечової кислоти.

Завдання дослідження:

1. Визначити особливості клінічного перебігу хвороби, порушень серцевого ритму (шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь, блокади ніжок пучка Гіса), його варіабельності та зміни добового профілю артеріального тиску у хворих на ПІК, асоційований із ГУ.

2. Дослідити особливості ремоделювання і скоротливої функції серця у пацієнтів із ПІК та аритміями в залежності від наявності або відсутності порушень пуринового обміну.

3. Вивчити особливості порушень ліпідного спектру крові і їх взаємозв'язок із рівнем СК та маркерами системного запалення у хворих на ПІК.

4. Оцінити ефективність впливу епросартану на процеси ремоделювання, скоротливу функцію серця, метаболізм СК, маркери системного запалення у хворих на ПІК, асоційований із ГУ, та порушеннями ритму серця в порівнянні зі стандартною терапією.

5. Вивчити вплив фенофібрату на показники атерогенезу, системного запалення та рівень СК у хворих на ПІК, асоційований із ГУ, та порушеннями ритму серця в порівнянні зі стандартною терапією.

6. Розробити адекватну програму корекції порушень ритму серця, кардіогемодинаміки та атерогенезу у хворих на ПІК, асоційований із ГУ.

Об'єкт дослідження: хворі на ПІК із нормальним або підвищеним рівнем СК.

Предмет дослідження: динаміка клінічної симптоматики, показників ліпідного спектру крові, СК, маркерів системного запалення, кардіогемодинаміки, порушень серцевого ритму, його варіабельності, АТ під впливом АРА ІІ епросартану та ліпідзнижуючого засобу фенофібрату

Методи дослідження: клінічні; лабораторні (оцінка ліпідного профілю, маркерів системного запалення, урикемії); інструментальні: доплерехокардіографія; добове моніторування АТ (ДМАТ); холтерівське моніторування ЕКГ (ХМЕКГ).

Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведеного кореляційного аналізу клінічних, імуноферментних, інструментальних показників у хворих на ПІК із різноманітними факторами кардіоваскулярного ризику, зокрема ГУ, уперше встановлено особливості порушень ритму серця, їхню поширеність,

вплив на прогноз і якість життя в пацієнтів з і без порушень пуринового обміну та їх корекцію за допомогою епросартану і фенофібрату шляхом впливу на ремоделювання, скоротливу функцію серця, метаболізм СК, процеси системного запалення та атерогенезу в цілому.

Доведено, що ГУ асоціюється з прогресуванням постінфарктного ремоделювання серця, яке проявляється достовірним збільшенням індексу маси міокарда лівого шлуночка та порушенням його геометрії за типом концентричної і ексцентричної гіпертрофії з формуванням діастолічної дисфункції. У пацієнтів із ПІК, асоційованим із ГУ, спостерігається високий ступінь неоднорідності процесів шлуночкової реполяризації та зниження часових показників варіабельності серцевого ритму на фоні загального вегетативного дисбалансу з перевагою гіперсимпатикотонії порівняно зі хворими з нормоурикемією, що обумовлює підвищення ризику розвитку аритмій.

Встановлено позитивний кореляційний зв'язок рівня СК з основними маркерами системного запалення, а також атерогенними компонентами ліпідного спектру крові. У хворих на ПІК, асоційований із ГУ, виявлено комбіновану дисліпідемію та гіпертригліцеридемію з високим коефіцієнтом атерогенності.

Показано, що стандартне лікування сприяє покращенню клінічного стану хворих на ПІК, асоційований із ГУ, проте на його фоні більшість пацієнтів (63,2 %) не досягають цільових рівнів АТ, не забезпечується достатня корекція дисліпідемії та процесів системного запалення, продовжують реєструватись шлуночкові екстрасистоли високих градацій, утримується негомогенність шлуночкової реполяризації та діастолічна дисфункція лівого шлуночка, тобто залишаються умови для прогресування патологічного процесу.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонована диференційована терапія епросартаном сприяє покращенню внутрішньосерцевої гемодинаміки, регресу гіпертрофії лівого шлуночка, повному усуненню епізодів шлуночкової тахікардії та поліморфної екстрасистолії. На її фоні зменшується тривалість коригованого інтервалу Q-T і його дисперсія, підвищуються часові показники варіабельності серцевого ритму, нормалізується вегетативний баланс, а також забезпечується адекватна корекція супутньої АГ.

При застосуванні комбінованої терапії з фенофібратом спостерігається стійкий гіпоурикемічний, гіполіпідемічний та плейотропний ефекти, що в цілому забезпечує зменшення інтенсивності системних процесів атерогенезу. Встановлено взаємодоповнюючий клінічний ефект комплексного лікування з включенням епросартану і фенофібрату у пацієнтів на ПІК, асоційований із ГУ.

Доведено, що додаткове включення до стандартного лікування епросартану в дозі 600 мг на добу і фенофібрату в дозі 200 мг на добу в пацієнтів із ПІК, асоційованим із ГУ, є безпечним і ефективним методом лікування.

Із метою ранньої діагностики і покращення прогнозування перебігу кардіоваскулярних ускладнень у хворих на ПІК доцільно визначати рівень СК, С-реактивного білка, інтерлейкіну - 1, фактору некрозу пухлин в сироватці крові для оцінки інтенсивності процесів атерогенезу, а також проводити добове моніторування ЕКГ і АТ для раннього виявлення небезпечних аритмій, оцінки процесів шлуночкової реполяризації (Q-T і його дисперсії), які знаходяться в тісній взаємокореляції (r=0,42).

За матеріалами дослідження видано інформаційний лист № 186-2007 М.І. Швед, С.Й. Гриценко "Метод корекції структурно-функціональних змін серця та процесів аритмогенезу у хворих із післяінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіперурикемією, із застосуванням епросартану і фенофібрату".

Впровадження результатів дослідження. Отримані результати впроваджені в практику Національного Наукового Центру "Інститут кардіології ім. ак. М.Д.Стражеска" АМН України, кардіологічних відділень Тернопільської обласної клінічної лікарні, Тернопільських міських лікарень № 2, 3, Тернопільської відділкової лікарні, Львівської обласної клінічної лікарні, Шпиталю ім. Митрополита Андрея Шептицького та використовуються в навчальному процесі кафедр терапевтичного профілю Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, Івано-Франківського та Буковинського державних медичних університетів.

Особистий внесок дисертанта. Дисертація є самостійною науковою працею здобувача. Автором особисто проведено інформаційний пошук та аналіз літератури, підбір хворих, формування їх у групи. Лабораторні обстеження проведені на базі клінічної лабораторії Тернопільської обласної клінічної комунальної лікарні та міжкафедральної науково-клінічної лабораторії лікувально-діагностичного центру університету. Самостійно проведена статистична обробка результатів та їх підготовка до публікацій, написання та оформлення всіх розділів дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи оприлюднені на Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології" (Вінниця, 2006), Х, ХІ Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернополь, 2006, 2007), VІІІ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007р.), науково-практичній конференції "Новини внутрішньої медицини з позицій доказів" (Тернопіль - Київ, 2007), Annual meeting of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial Function "Adverse cardiac remodeling: mechanisms and repair" (Cracow - Poland, 2007), 6-th International Congress of Medical Sciences (Sofia - Bulgaria, 2007), 7-th International Congress of Young Medical Scientists (Poznan - Poland, 2007), науково-практичній конференції "Метаболічний синдром в практиці терапевта" (Харків, 2008), Міжнародному конгресі "Кардиостим-2008" (Санкт-Петербург, Росія, 2008).

Публікація. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових праць, із них 5 (1 одноосібна) - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 - у матеріалах конгресів, з'їздів, конференцій, 1 інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 156 сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (287 джерел, із них 84 - кирилицею та 203 - латиною), додатків. Роботу ілюстровано 52 таблицями, 26 рисунками.

1. Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до завдань дослідження обстежено 147 пацієнтів (106 чоловіків і 41 жінка) із ПІК у віці (59,2±0,8) роки та 15 здорових осіб контрольної групи. У залежності від використаної програми лікування сформовано 4 групи хворих на ПІК із підвищеним рівнем СК в сироватці крові - (0,590,06) ммоль/л: І група (30 пацієнтів, яким проводили стандартну терапію згідно з Наказом № 436 МОЗ від 3.07.2006 р.; ІІ група (25 пацієнтів), яким замість ІАПФ призначали епросартан (Теветен фірми "Solvay Pharma", реєстраційне посвідчення № UA/3640/01/01) у дозі 600 мг на добу; ІІІ група (25 пацієнтів), яким додатково призначали фенофібрат (Ліпантіл фірми "Laboratories Fournier", реєстраційне посвідчення № UA/6533/01/01) у дозі 200 мг на добу; ІV група (26 пацієнтів), яким призначали комбінацію епросатарну та фенофібрату. V група служила групою порівняння і включала 41 хворого на ПІК із нормальним рівнем СК - (0,320,05) ммоль/л.

Гендерний аналіз показав, що в чоловіків частіше розвивається порушення пуринового обміну, ніж у жінок. При цьому співвідношення числа осіб жіночої статі

до чоловічої у хворих на ПІК, асоційованим із ГУ, становить 1:3,4, у той час як співвідношення жінок і чоловіків у хворих із нормоурикемією - 1:1,4.

У пацієнтів із ГУ в анамнезі переважав Q ІМ (61,3 % проти 17,1 %) переважно з передньою локалізацією (53,8 % проти 28,6 %), у тому числі повторні; у той час як у групі хворих із нормальним рівнем СК - без Q ІМ (82,9 % проти 38,7 %). Виражені порушення гемодинаміки та розвиток СН ІІ Б ст. у 4,6 рази частіше зустрічались у пацієнтів із ГУ. Одночасно в них розвивались післяінфарктні аневризми, гострі порушення мозкового кровообігу. У групі з нормоурикемією в анамнезі були лише транзиторні ішемічні атаки та ураження периферійного судинного русла за типом облітеруючого атеросклерозу нижніх кінцівок.

Згідно з програмою НДР у хворих визначали маркери системного запалення - фактор некрозу пухлин (ФНП-), інтерлейкін - 1 (ІЛ - 1) і С реактивний білок (СРБ) методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем ТОВ "Укрмедсервіс" ТОВ "УкрмедДон" (Україна). Рівень загального холестерину (ЗХС) у сироватці крові, тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), СК визначали фотометричним методом, використовуючи набір "ДДС".

Ехокардіоскопія проводилась за стандартною методикою апаратом "Aloka SSD-2000". Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) обчислювали за формулою Penn Convention. Допплерівським методом оцінювали максимальні швидкості потоків раннього (Е) та пізнього (А) наповнення, їх співвідношення Е/А, час сповільнення ранньо-діастолічного наповнення (DecT), час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT).

Оцінку порушень ритму серця здійснювали за допомогою ХМ ЕКГ апаратом "Кардиотехника-04" (Санкт-Петербург). Визначали тривалість інтервалу Q-T, його дисперсію (D (Q-T)) та коригований Q-T (Q-Tc). Варіабельність серцевого ритму (ВСР) вивчали на основі аналізу часових: SDANN, SDNN, SDNNidx, RMSSD, pNN 50 (%) та спектральних: VLF, LF, HF, nHF показників.

ДМАТ проводили апаратом "Кардиотехника-04". Оцінювали середні рівні систолічного (САТ), діастолічного (ДАТ), їх варіабельність, ступінь нічного зниження АТ. Клініко-лабораторні та інструментальні дослідження проводили при поступленні хворих у стаціонар, у динаміці лікування через 1-3-6 місяців.

Обробку отриманих результатів проведено за допомогою пакету прикладних програм SPSS 13.0 для Windows. Розраховували середню арифметичну величину (М), її середню похибку ( m), коефіцієнт достовірності (р), коефіцієнт кореляції (r). Використано метод лінійної регресії для встановлення кореляції параметричних критеріїв. Для порівняння двох незалежних вибірок застосовувався непарний та парний t-тести для оцінки змін лабораторно-інструментальних показників під впливом лікування. Результати вважалися достовірними при значеннях р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Модифіковані фактори ризику атеросклерозу такі як дисліпідемія, ожиріння, цукровий діабет, АГ достовірно частіше зустрічались у пацієнтів із ГУ (р0,01). Відповідно до критеріїв IDF-2005 метаболічний синдром виявлявся у 8,3 рази частіше у хворих із підвищеним рівнем СК, ніж із нормальним (60,5 % проти 7,3 %). Оцінка досліджуваних пацієнтів за шкалою GISSI-Prevenzione risk chart показала, що в осіб із ГУ 4 річний ризик смерті є значно вищий, ніж у хворих із нормоурикемією. Так, у 64,2 % хворих із підвищеним рівнем СК він складав (30,0-15,1) %, у той час як у 80,5 % пацієнтів із нормальним рівнем - не перевищував (5,1 - 7,5) %.

Артеріальну гіпертензію виявлено у 81 хворого (76,4 %) із ГУ і в 17 (41,5 %) - із нормоурикемією. За рівнем підвищення АТ у групі з ГУ переважали пацієнти з помірною і тяжкою АГ (62,9 % і 21,0 %). Натомість серед осіб із нормальним рівнем СК - пацієнти з м'якою і помірною АГ (23,5 % і 70,6 %). За результатами ДМАТ в пацієнтів із ГУ середньодобовий САТ становив (173,12,6) мм рт.ст., ДАТ - (103,71,4) мм рт.ст. Індекс часу для САТ за добу був збільшений на 53,5 %, для ДАТ - на 48,1 %. Порушення добового профілю АТ за типом non-dipper діагностовано в 42,1 % пацієнтів, night-peaker - у 5,3 %, over-dipper - у 10,5 %. Величина ранкового підйому САТ була підвищеною і становила (59,61,4) мм рт.ст., ДАТ - (37,90,7) мм рт.ст., а швидкість підвищення САТ у ранкові години - (14,51,2) мм рт.ст./год, ДАТ - (9,80,5) мм рт.ст./год.

Аналіз порушень ритму не показав суттєвої різниці між частотою реєстрації суправентрикулярних аритмій [ФП, суправентрикулярних екстрасистол (СЕС)] у хворих із підвищеним і нормальним рівнем СК. Натомість встановлено відмінності серед шлуночкових порушень ритму. У пацієнтів із ГУ достовірно в 2,5 рази частіше реєструвались шлуночкові екстрасистоли (ШЕС) II-IV класу за Lown-Wolf та порушення провідності в системі Гіса-Пуркіньє. Зокрема в 2 рази частіше виявлялась двохпучкова блокада лівої ніжки пучка Гіса, у 5,9 разів - правої ніжки, в 1,9 рази- передньої гілки, в 1,6 рази - задньої гілки лівої ніжки пучка Гіса, ніж у хворих із нормоурикемією.

Оцінка ВСР в пацієнтів із ПІК показала, що всі часові показники були зниженими (SDNN - на 40,1 %, SDANN - на 24,3 %), незалежно від наявності порушень пуринового обміну, у порівнянні з контрольною групою (р0,05). Проте при наявності великовогнищевого ураження міокарда часові показники достовірно зменшувались ще в більшій мірі і були критично низькими у хворих, в яких сформувалась аневризма ЛШ, ускладнена СН ІІ Б ст. (р0,01). Із погіршенням клінічного стану пацієнтів достовірно зростала середньодобова ЧСС, що безпосередньо свідчило про зростання гіперсимпатикотонії. Проте збільшення симпато-адреналових впливів не реалізовувалось у підвищенні спектру LF, а навпаки супроводжувалось його зниженням.

У пацієнтів із підвищеним рівнем СК виявлено достовірне збільшення D(Q-T) на 42,8 мс у порівнянні з хворими з нормоурикемією (р0,05). При оцінці добових ритмів Q-T показано, що вночі його тривалість на 20,8 мс більша, ніж удень, а D(Q-T) - на 20,0 мс. Вcтановлено кореляційний взаємозв'язок між значенням Q-Tс і епізодами нестійкої шлуночкової тахікардії (r=0,42, p<0,05).

У результаті дослідження функціонального стану міокарда виявлено достовір-не збільшення кінцево-діастолічного розміру (КДР) ЛШ на 11,6 %, товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП) - на 22,9 %, товщини задньої стінки (ТЗСЛШ) - на 20,3 %, ММЛШ - на 37,7 %, ІММЛШ - на 33,3 % (р0,01) у пацієнтів із підвищеним рівнем СК, у порівнянні з хворими з нормоурикемією. У 17 (16,0 %) осіб із ГУ виявлено дилятацію ЛШ, у 84,0 % - виражену гіпертрофію. Встановлено, що зі збільшенням рівня урикемії зростав ІММЛШ (рис.1).

При аналізі типів ремоделювання ЛШ у пацієнтів із ГУ переважала концентрична (56,6 %) і ексцентрична (40,6 %) гіпертрофії. Натомість у хворих із нормоурикемією дані порушення геометрії зустрічались лише в 26,8 % та 31,7% випадків відповідно. Нами встановлено, що при концентричній гіпертрофії ШЕС високих градацій, у тому числі пароксизми нестійкої шлуночкової тахікардії, виявлялися в 1,9 разів частіше, ніж при ексцентричній (р0,05).

У пацієнтів із ГУ частіше визначалась діастолічна дисфункція ЛШ (85,8 % проти 36,6 %): за релаксаційним типом (19,8 % проти 9,7 %), псевдонормальним (67,0 % проти 26,8 %). Рестриктивний тип виявлено лише у хворих із підвищеним рівнем СК (13,2 %). Систолічну дисфункцію діагностовано в 15 (14,2 %) пацієнтів із ГУ та 5 (12,2 %) з нормоурикемією. Встановлено позитивний достовірний зв'язок рівня СК з розмірами лівого передсердя (ЛП), правого шлуночка, ТМШП, КДР ЛШ, ММЛШ, ІММЛШ (r=0,30-0,49, р0,01), ТЗСЛШ (r=0,22, р0,05), а також із показниками діастолічної функції: E, DTE (r=0,26-0,61, р0,01), Е/A (r=0,21, р0,05).

Рис.1 Взаємозв'язок СК із ІММЛШ

Ліпідний спектр крові хворих із ГУ характеризувався достовірно більшими показниками ЗХС на 20,9 %, ТГ - на 38,1 %, ХС ЛПНЩ - на 31,8 % та нижчими ХС ЛПВЩ - на 32,8 % (р0,01) у порівнянні з пацієнтами з нормальним рівнем СК. У них переважала комбінована дисліпідемія (67,9 % проти 2,4 %) та гіпертригліцеридемія (6,6 % проти 2,4 %). Разом з тим у пацієнтів із ГУ виявлено суттєве підвищення маркерів системного запалення, зокрема СРБ - на 71,4 %, ІЛ-1 - на 49,9 %, ФНП - на 76,2 % (р0,01) порівняно з хворими з нормоурикемією. Встановлено кореляційний зв'язок між підвищеним рівнем СК і СРБ (r=0,7, р0,01), ФНП (r=0,8, р0,01), ІЛ-1 (r=0,7, р0,01). Окрім того, показано, що зі збільшенням рівня СК відповідно зростали показники СРБ, ІЛ - 1, ФНП , що підтверджує безпосередню роль ГУ в системній запальній відповіді (рис. 2).

Рис. 2 Взаємозв'язок СК із СРБ

Стандартна терапія сприяла покращенню в 46,7 % досліджуваних І групи, в основному, за рахунок зменшення проявів СН. Цільових рівнів АТ вдалось досягнути, лише в 36,8 % пацієнтів. Порушення добового профілю АТ за типом "non-dipper" зберігалось у 47,3 % пацієнтів. У результаті лікування відмічено незначне зменшення середньої ЧСС на 4,3 % вдень та 5,7 % вночі, що не супроводжувалось нормалізацією циркадного індексу. За даними спектрального аналізу ВСР, у більшості хворих утримувалась гіперсимпатикотонія. У 53,3 % пацієнтів SDNN залишався на рівні менше 100 мс. Окрім того, у них реєструвались ШЕС високих градацій, не виявлено суттєвої динаміки тривалості інтервалу Q-T.

На фоні стандартної терапії не досягнуто цільових рівнів ТГ, ХС ЛПВЩ та достатнього зменшення маркерів системного запалення в сироватці крові. Одночасно рівень патологічних структурно-функціональних змін серця залишався високим, що в комплексі з іншими отриманими клінічними даними стало обгрунтуванням для введення до фармакотерапії епросартану і фенофібрату.

Включення епросартану до комплексної терапії сприяло покращенню клінічного стану у 80,0 % досліджуваних ІІ групи за рахунок зменшення проявів СН та адекватної корекції АГ. Цільових рівнів АТ досягнуто в 60,0 % пацієнтів завдяки монотерапії епросартаном, у решти 40,0 % - комбінованій антигіпертензивній терапії. У 75,0 % пацієнтів нормалізувався добовий профіль АТ. Середня ЧСС зменшилась на 13,1 % вдень та 19,7 % вночі, що супроводжувалось зростанням циркадного індексу. Загальна кількість ШЕС зменшилась на 73,7 % (р0,01), частота епізодів парних - на 84,4 % (р0,05); СЕС - на 70,6 % (р0,01), парних - на 70,2 % (р0,01), групових - на 41,4 % (р0,05). Одночасно спостерігалось достовірне зростання SDNN на 12,5 %, SDNNidx - на 22,1 %, SDANN - на 10,6 %, pNN 50 - на 24,0 %, nHF - на 18,0 % та зменшення VLF - на 21,8 %, LF - на 15,2 % (р0,01).

Відмічено позитивну динаміку змін тривалості інтервалу Q-T, зокрема середня Q-T достовірно зменшилась на 2,6 мс (р0,05), максимальна - на 8,4 мс (р0,01), середня (Q-T)с - на 3,0 мс (р0,05), максимальна - на 11,2 мс, D(Q-T) - на 15,2 мс (р0,01). Достовірних кореляцій між тривалістю інтервалу Q-T та АТ не виявлено, що підтверджує незалежний вплив епросартану на процеси шлуночкової реполяризації (р0,05).

Терапія з включенням епросартану забезпечувала зменшення ММЛШ на 15,6 г, ІММЛШ - на 10,5 г/м2 та зростання ФВ ЛШ на 3,7 % (р0,01). Відмічено зниження Е на 13,0 см/с (14,1 %) та зростання А на 18,1 см/с (23,6 %) (р0,01). Співвідношення Е/А зменшилось на 0,32 од. (26,4 %) (р0,01). DecT зріс на 3,5 мс (1,8 %) (р0,05). Усі ці зміни свідчать про покращення діастолічного наповнення ЛШ, а отже й корекцію діастолічної дисфункції.

Динаміка клінічних проявів захворювання, показників кардіогемодинаміки, ДМАТ і ХМЕКГ у пацієнтів ІІІ групи, яким у комплекс лікування було включено фенофібрат, за своїми результатами відповідали даним І групи, які отримували стандартну терапію. Натомість отримано достовірне покращення стану ліпідного і пуринового обмінів: вміст у сироватці крові ЗХС зменшився на 26,6 %, ТГ-на 39,4%, ХС ЛПНЩ - на 38,4 %, ХС ЛПДНЩ - на 39,6 %, КА - на 60,2 %, а рівеньХС ЛПВЩ зріс на 30,1 %, (р0,01). Рівень СК зменшився на 37,0 % (р0,01). Вміст СРБ у сироватці крові зменшився на 76,3 %, ІЛ-1- на 46,4 %, ФНП - на 56,3 % (р0,01). Кореляційний аналіз не виявив зв'язку між зниженням рівня атерогенних фракцій ліпідів і СРБ (r=-0,08, p=0,5), ФНП (r=-0,015, p=0,2), ІЛ-1 (r=-0,18, p=0,2), що свідчить про незалежність ліпідзнижуючого і протизапального ефектів фенофібрату.

Включення комбінації епросартану і фенофібрату до комплексної терапії сприяло покращенню клінічного стану у 88,5 % досліджуваних ІV групи за рахунок зменшення проявів аритмічного синдрому, СН та адекватної корекції АГ. Цільових рівнів АТ досягнуто в 61,9 % пацієнтів завдяки монотерапії та в 38,1 % - комбінованій антигіпертензивній терапії. Добовий профіль АТ нормалізувався у 85,7 % пацієнтів. Виявлено суттєве покращення показників ранкового підйому АТ, що підтверджує позитивні ефекти запропонованої терапії, окремі компоненти якої потенціюють дію одне одного.

Відмічено зменшення середньої ЧСС на 11,3 % вдень та 12,2 % вночі, що супроводжувалось нормалізацією циркадного індексу. Загальна кількість ШЕС зменшилась на 66,4 % (р0,01), досягнуто повного усунення епізодів шлуночкової тахікардії, поліморфної екстрасистолії, загальна кількість ранніх та парних екстрасистол зменшилась на 94,1 %. Окрім того, зменшилась загальна кількість СЕС на 74,2 % (р0,01), парних - на 67,2 % (р0,01), групових - на 50,9 % (р0,05). За час спостереження нових пароксизмів ФП та суправентрикулярної тахікардії в даної групи пацієнтів виявлено не було. Середня тривалість інтервалу Q-T достовірно зменшилась на 9,3 мс (р0,05), максимальна Q-Tс - на 16,5 мс (р0,01), D(Q-T) - на 17,0 мс (р0,01). Одночасно отримано суттєве підвищення ВСР, а також нормалізацію вегетативного балансу за рахунок збільшення парасимпатичних впливів і зменшення симпатичних. Так SDNN збільшився на 19,7 %, SDANN - на 29,1 % , pNN 50 - на 26,9 % (р0,01), RMSSD - на 18,8 % (р0,05).VLF і LF зменшились відповідно на 29,6 % і 23,2 %, HF і nHF зросли на 14,8 % та 25,1 % (р0,01).

Найбільшого регресу гіпертрофії ЛШ на 14,3 г/м2 (6,6 %), а також достовірного зменшення розмірів ЛП на 8,0 % (р0,05) досягнуто в ІV групі. Відмічено зростання ФВ ЛШ на 6,2 % (р0,01).

При вихідних рестриктивних показниках наповнення ЛШ епросартан сприяв покращенню діастолічного наповнення шлуночків серця з переходом у псевдонормальний тип трансмітрального потоку (р<0,001). У свою чергу при псевдонормалізації відмічали покращення показників внутрішньосерцевої гемодинаміки з переходом у тип порушеного розслаблення ЛШ (p<0,01).

Разом із тим, на фоні даної терапії досягнуто стійкого гіполіпідемічного, гіпо-урикемічного та плейотропного ефектів. Вміст ЗХС у сироватці крові зменшився на 21,1 %, ТГ - на 44,2 %, ХС ЛПНЩ - на 30,1 %, ХС ЛПДНЩ - на 43,8 %, КА - на 54,6 %, СК - на 37,5 %, рівень ХС ЛПВЩ підвищився на 30,7 % (р0,01). Відмічено зменшення СРБ на 71,2 %, ФНП - на 69,0 %, ІЛ1 - на 47,1 % (р0,01). Протягом усього часу лікування здійснювався постійний моніторинг за активністю трансаміназ та креатинінфосфокінази. Значного підвищення цих показників не виявлено, що свідчить про безпечність запропонованої терапії.

Узагальнюючи отримані результати, можна заключити, що епросартан і фенофібрат у комплексі зі стандартною терапією здатні ефективно коригувати системні процеси атерогенезу, які лежать в основі прогресування ІХС, шляхом корекції комбінованої дисліпідемії, ГУ, зменшення проявів системного запалення. Тривала блокада РАС і симпатоадреналової систем сприяє зменшенню проявів патологічного постінфарктного ремоделюванння, аритмогенезу та адекватно корегує супутню АГ.

Висновки

У роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що полягає в клініко-патогенетичному обґрунтуванні застосування блокатора рецепторів ангіотензину ІІ епросартану та фенофібрату у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією. Показано, що гіперурикемія погіршує перебіг хвороби, посилюючи процеси пізнього патологічного постінфарктного ремоделювання серця та атерогенезу, на фоні яких зростає ризик виникнення складних порушень ритму і провідності.

1. У пацієнтів із післяінфарктним кардіосклерозом, в анамнезі яких переважають великовогнищеві, повторні інфаркти міокарда, ускладнені розвитком післяінфарктних аневризм і серцевої недостатності на фоні супутньої патології (артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння), достовірно в 3,9 рази частіше діагностується гіперурикемія. При цьому в 60,5 % випадків у них виявляється метаболічний синдром, одним із проявів якого є підвищений рівень сечової кислоти.

2. У хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією, спостерігається неоднорідність процесів шлуночкової реполяризації (D(Q-T) більше 70 мс) та зниження часових показників варіабельності серцевого ритму (SDNN менше 100 мс) на фоні загального вегетативного дисбалансу з перевагою гіперсимпатикотонії. При цьому в них достовірно в 2,5 рази частіше реєструється шлуночкова екстрасистолія II-IV класу за Lown-Wolf та порушення провідності в системі Гіса-Пуркіньє, у порівнянні з хворими з нормоурикемією.

3. У пацієнтів із післяінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіперурикемією, достовірно в 3,4 рази частіше виявляється артеріальна гіпертензія "дуже високого ризику" з порушеним добовим профілем АТ за типом non dipper - у 42,1 % хворих, night peaker - у 5,3 %, over dipper - у 10,5 %, а також підвищеними показниками варіабельності та ранкового підйому АТ, що асоціюється з негативним прогнозом у плані розвитку ускладнень із боку органів-мішеней.

4. Гіперурикемія асоціюється з прогресуванням патологічного постінфарктного ремоделювання серця, яке проявляється достовірним збільшенням індексу маси міокарда лівого шлуночка ((220,96,9) г/см2) та порушенням його геометрії за типом концентричної (56,6 %) і ексцентричної (40,6 %) гіпертрофії з формуванням діастолічної дисфункції за релаксаційним типом - у 19,8 %, за псевдо-нормальним - у 67,0 % та рестриктивним - у 13,2 % пацієнтів. Встановлено достовірний кореляційний взаємозв'язок між підвищеним рівнем сечової кислоти і показни-ками внутрішньосерцевої гемодинаміки та діастолічної функції (r=0,4-0,6, р0,01).

5. У хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією, у 70,9 % випадків визначаються комбіновані дисліпідемії з гіпертригліцеридемією, низьким рівнем ліпопротеїдів високої щільності та високим коефіцієнтом атерогенності на фоні підвищеної активності маркерів системного запалення. Встановлено тісний кореляційний зв'язок між підвищеним рівнем сечової кислоти і С реактивним білком (r=0,7, р0,01), фактором некрозу пухлин (r=0,8, р0,01), інтерлейкіном - 1 (r=0,7, р0,01).

6. Застосування епросартану в комплексі зі стандартною терапією сприяє нормалізації циркадного індексу ЧСС, зменшенню загальної кількості шлуночкових екстрасистол на 66,4 % (у контролі - на 39,7 %), повному усуненню епізодів шлуночкової тахікардії, поліморфної екстрасистолії, зменшенню тривалості коригованого інтервалу Q-T і його дисперсії на 21,1 % та підвищенню варіабельності серцевого ритму. Цільових рівнів АТ та нормалізації добового профілю досягнуто у 85,7 % хворих (у контролі - у 63,3 %). Відмічено достовірний регрес гіпертрофії лівого шлуночка (індекс маси міокарда зменшився на 14,3 г/м2 (у контролі - на 9,5 г/м2)) та зростання його фракції викиду з (46,21,2) до (52,41,1) %.

7. Включення в комплексну терапію фенофібрату у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією, забезпечує стійкий гіпоурикемічний, гіполіпідемічний та плейотропний ефекти, що проявляється зниженням рівня загального холестерину на 21,1 %, тригліцеридів на 44,2 %, ліпопротеїдів низької щільності на 30,1 %, сечової кислоти на 37,5 %, С реактивного білка на 71,2 %, фактору некрозу пухлин на 69,0 %, інтерлейкіну 1 на 47,1 % та зростання ліпопротеїдів високої щільності на 30,7%.

8. Комбінована терапія епросартаном та фенофібратом у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією, є адекватним засобом для досягнення цільових рівнів АТ, корекції дисліпідемії, гіперурикемії та активності системного запалення, попередження патологічного ремоделювання серця та прогресування систоло-діастолічної дисфункції міокарда, за рахунок чого достовірно покращуються параметри варіабельності серцевого ритму та зменшується частота життєво небезпечних аритмій.

Практичні рекомендації

1. Із метою покращення прогнозування перебігу і розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на післяінфарктний кардіосклероз рекомендується, крім основних клініко-інструментальних і лабораторних досліджень, визначати рівень сечової кислоти, С-реактивного білка, інтерлейкіну - 1, фактору некрозу пухлин у сироватці крові для оцінки інтенсивності процесів атерогенезу, а також проводити добове моніторування ЕКГ і АТ для раннього виявлення небезпечних порушень ритму серця, оцінки процесів шлуночкової реполяризації (Q-T і його дисперсії) та контролю за ефективністю терапії.

2. Пацієнтам із післяінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіперурикемією (при концентрації сечової кислоти понад 0,46 ммоль/л) рекомендується додатково до традиційної терапії призначати епросартан у дозі 600

мг на добу з метою усунення артеріальної гіпертензії, регресу гіпертрофії лівого шлуночка, корекції діастолічної дисфункції та процесів аритмогенезу.

3. Із метою корекції дисліпідемії, гіперурикемії, процесів системного запалення у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією, доцільно додатково призначати фенофібрат у дозі 200 мг на ніч протягом 3 місяців двічі на рік.

серцевий артеріальний післяінфарктний кардіосклероз

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Швед М.І. Клінічна оцінка порушень ритму серця та змін добового профілю артеріального тиску у хворих з ішемічною кардіопатією, асоційованою із гіперурикемією / М.І. Швед, С.Й. Гриценко // Вісник наукових досліджень. - 2006. - № 4. - С. 112-113. (Здобувачем зібрано і систематизовано матеріал, підготовлено статтю до друку. Проф. М.І. Швед провів редагування статті).

2. Швед М.І. Гіперурикемія як фактор серцево-судинного ризику (аналіз 27 рандомізованих досліджень та власних даних) / М.І. Швед, С.Й. Гриценко // Ліки України. - 2006. - № 106. - С. 70-74. (Здобувачем зібрано і систематизовано матеріал, підготовлено статтю до друку. Проф. М.І. Швед провів редагування статті).

3. Гриценко С.Й. Вплив епросартану та фенофібрату на варіабельність серцевого ритму та дисперсію інтервалу Q-T у пацієнтів із післяінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіперурикемією / С.Й. Гриценко // Вісник наукових досліджень. - 2007. - № 3. - С. 33-36.

4. Швед М.І. Метаболічні та плейотропні ефекти фенофібрату у пацієнтів з ішемічною кардіопатією, асоційованою із гіперурикемією / М.І. Швед, С.Й. Гриценко // Галицький лікарський вісник. - 2007. - Т.14. - № 2.- С. 77-79. (Здобувачем зібрано і систематизовано матеріал, підготовлено статтю до друку. Проф. М.І .Швед провів редагування статті).

5. Швед М.І. Можливості корекції ремоделювання та порушень ритму серця у хворих на післяінфарктний кардіосклероз, асоційований із гіперурикемією / М.І. Швед, С.Й. Гриценко // Вісник наукових досліджень.- 2008.- № 1.- С. 34-36. (Здобувачем зібрано, підготовлено статтю до друку. Проф. М.І. Швед провів редагування статті).

6. Гриценко С.Й. Вплив гіперурикемії на ліпідний обмін у пацієнтів з ішемічною кардіопатією / С.Й. Гриценко: матеріали Х Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених, 11-13 травня 2006 р.- Тернопіль: Укрмедкнига, 2006.- С. 16.

7. Гриценко С.Й. Вплив епросартану та фенофібрату на прозапальні біомаркери у пацієнтів з ішемічною кардіопатією, асоційованою із гіперурикемією / С.Й. Гриценко: матеріали ХІ Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених, 10-12 травня 2007 р.- Тернопіль: Укрмедкнига, 2007.- С.13.

8. Гриценко С.Й. Вплив тривалої терапії епросартаном на процеси ремоделювання лівого шлуночка у пацієнтів із постінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіпреурикемією / С.Й. Гриценко: матеріали VІІІ Національного конгресу кардіологів України, (Київ, 20-22 вересня 2007 р.) // Український кардіологічний журнал.- 2007.- № 5.-- С. 155.

9. Гриценко С.Й. Ефективність фенофібрату у корекції дисліпідемії у пацієнтів з ІХС, асоційованою із гіпeрурикемією / С.Й. Гриценко: матеріали ІV Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених ["Молодь та перспективи сучасної медичної науки"], (Вінниця, 5-6 квітня 2007 р.). - Вінниця, 2007. - С. 114.

10. Швед М.І. Вплив епросартану та фенофібрату на процеси реполяризації серця у пацієнтів із післяінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіперурикемією / М.І. Швед, С.Й. Гриценко: матеріали науково-практичної конференції ["Новини внутрішньої медицини з позицій доказів"], (Рівне, 1-2 листопада 2007 р.).- Рівне, 2007.- С. 188. (Здобувачем підготовлено тези до друку. Проф. М.І.Швед сформулював висновки).

11. Швед М.І. Антигіпертензивні ефекти епросартану у пацієнтів із ішемічною хворобою серця в поєднанні з артеріальною гіпертензією / М.І. Швед, С.Й. Гриценко: матеріали VІІІ Національного конгресу кардіологів України, (Київ 20-22 вересня, 2007р.) // Український кардіологічний журнал.- 2007.- № 5. - С. 184. (Здобувачем підготовлено тези до друку. Проф. Швед М.І. редагував тези).

12. Швед М.І. Особливості ведення хворих на післяінфарктний кардіосклероз із метаболічним синдромом / М.І. Швед, С.Й. Гриценко: матеріали науково-практичної конференції ["Метаболічний синдром у практиці терапевта"], (Харків, 29-30 січня 2008 р.). - Харків, 2008.- С. 87. (Здобувачем підготовлено тези до друку. Проф. М.І.Швед сформулював висновки).

13. Grytsenko S. Hyperuricemia, dislipidemia and inflammatory markers in patients with chronic coronary disease / S. Grytsenko: VI International Congress of Medical Sciences, 10 -13 May 2007. - Sofia, 2007. - P. 87.

14. Grytsenko S. Serum uric acid, inflammatory markers and left ventricular remodeling in patients with coronary heart disease / S. Grytsenko: аnnual meeting of the ESC Working Group on Myocardial Function: ["Adverse cardiac remodeling: mechanisms and repair"], (Cracow, 4-6 May 2007).- Cracow, 2007.- P. 20.

15. Shved M.I. Eprosartan and fenofibrate reduces Q-T dispersion and incidence of ventricular arrhythmias in patients with postinfarction cardiosclerosis / M.I. Shved, S.Y. Grytsenko: материалы конгресса ["Кардиостим -2008"], (Санкт-Петербург, 14-16 февраля 2008 г.). - Санкт-Петербург, 2008.- С. 61 (Здобувач підготувала тези до друку. Проф. М.І.Швед сформулював висновки).

16. Інформаційний лист № 186-2007. Метод корекції структурно-функціональних змін серця та процесів аритмогенезу у хворих із післяінфарктним кардіосклерозом, асоційованим із гіперурикемією, із застосуванням епросартану і фенофібрату / М.І. Швед., С.Й. Гриценко. - Київ, 2007.- 4с. (Здобувач зібрала матеріал, провела аналіз результатів дослідження і підготувала текст до друку. Проф. Швед М.І. редагував матеріали інформаційного листа).

Размещено на Allbest.ru