Дисгормональні розлади у жінок раннього репродуктивного віку в поєднанні з дисбіозом та їх корекція

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 618.2-08:618.3-06:618.214:577.169:612.018:612.621.31

14.01.01 - акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ДИСГОРМОНАЛЬНІ РОЗЛАДИ У ЖІНОК РАННЬОГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ В ПОЄДНАННІ З ДИСБІОЗОМ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

Ночвіна Олена Анатоліївна

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Жук Світлана Іванівна, Українська військово-медична академія, професор кафедри військової хірургії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Гнатко Олена Петрівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2;

доктор медичних наук, професор Корнацька Алла Григорівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділом реабілітації репродуктивної функції жінок.

Захист дисертації відбудеться 17.09.2009 року о 13-30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.03 при Національному медичному Університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01601, м. Київ, бульвар Тараса Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий 04.08.2009р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук Я.М. Вітовський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. В умовах серйозних екологічних змін, урбанізації суспільства, прискорення життєвого темпу, погіршення режиму харчування, праці та відпочинку, зниження загальної резистентності організму спостерігається тенденція до швидкого росту дисгормональних порушень репродуктивної системи жінок (Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., 2003, Корнацька А.Г., 2007), які займають перше місце в загальній гінекологічній патології та складають 60-70%.

Даний патологічний стан є достатньо об'ємним поняттям, до якого можна віднести порушення статевого дозрівання, нейрообімінно-ендокринні синдроми, порушення менструального циклу, альгодисменореї, вади розвитку статевих органів, пухлиноподібні утворення яєчників та ін. (Сєров В.Н., 1996).

Значна частина цих порушень починається ще з періоду статевого дозрівання, що обумовлено нестійкістю системи регуляції менструальної функції, її чутливості до екзо- та ендогенних факторів середовища (Прилепская В.Н., Межевитанова Е.А., 2001; Уварова Е.В., Гайнова И.Г., 2004, Гнатко О.П., 2006). У зв'язку з цим, питання патогенезу, діагностики та лікування дисгормональних розладів в гінекологічній практиці залишаються достатньо актуальними.

Відомо, що репродуктивна система жінки характеризується чіткою взаємодією її елементів і певними зв'язками з іншими системами організму, зокрема ендокринною та імунною. Гормони стимулюють або викликають депресивний ефект з боку імунної системи (Гадиева Ф.Г., 2001).

Поряд з цим, згідно сучасних даних, мікрофлора організму людини розглядається як ендокринний орган, який приймає участь в підтримці гомеостазу за рахунок як своєї метаболічної активності, так і кількісних співвідношень (Янковский Д.С., 2005). Однією з найбільш важливих властивостей біоценозу є його тісна взаємодія з імунною системою за рахунок модулюючого впливу мікрофлори на продукцію цитокінів, які мають широкий спектр біологічної дії. Таким чином мікробіоценози мають не тільки прямий вплив на імунологічний статус організму, а і можуть опосередковано діяти на репродуктивну систему (Борисенков А.Ф., Карманов А.П., 2004, Олескин А.В., Ботвинко И.В., 2000). За рахунок вказаних властивостей біотопи відкритих систем організму, поряд з ендокринною, імунною та нервовою системами, можна вважати одним з підтипів функціонального комплексу підтримки гомеостазу.

До цього часу залишається багато дискутабельних питань про клінічне значення нормальної мікрофлори в життєдіяльності організму, зокрема в становленні та функціюванні репродуктивної системи (Грачова Н.М., 2004).

Таким чином, участь мікробіоценозу в формуванні імунної відповіді дає всі підстави вважати, що за рахунок регуляції імунологічного балансу мікробіоценози можуть опосередковано впливати на стан ендокринної системи, а безпосередня участь кишкової мікрофлори в процесах метаболізму та екскреції стероїдних гормонів може обумовлювати певний рівень концентрації останніх в плазмі крові.

Чи відіграє мікрофлора макроорганізму будь-яку роль в патогенезі ендокринних розладів репродуктивної системи, чи існує взаємозв'язок між гормональним, імунним статусом та кількісним і якісним складом мікрофлори кишечника та піхви в формуванні дисгормональних розладів - питання, що залишаються надзвичайно актуальними на теперішній час, стали предметом вивчення в даній роботі.

Патогенез виникнення дисгормональних розладів надзвичайно складний у зв'язку з багатофакторністю етіологічних причин та недостатності їх повноцінної діагностики. Тому, враховуючи мультидисциплінарність даної патології, вважаємо, що розуміння функціональних зв'язків ендокринної, імунної систем та мікробіоценозів організму з ретельним вивченням факторів ризику виникнення дисгормональних порушень у підлітків та жінок раннього репродуктивного віку дозволить більш раціонально підходити до діагностики та вибору адекватних схем їх корекції у кожному конкретному випадку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом наукової тематики кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: «Клініко-математичні методи прогнозування, профілактики, лікування деяких видів акушерської та гінекологічної патології внаслідок дії факторів зовнішнього середовища і виробництва». № державної реєстрації 0196U004917.

Мета дослідження: підвищити ефективність профілактично-лікувальних заходів при дисгормональних розладах у жінок раннього репродуктивного віку шляхом поглибленого вивчення взаємозв'язків гормонального, імунного статусу та кількісного і якісного складу біотопів кишечника та піхви. дисгормональний репродуктивний кишечник піхва

Завдання дослідження:

1. Вивчити фактори ризику, етіопатогенетичні чинники та закономірності розвитку дисгормональних порушень у жінок раннього репродуктивного віку.

2. Вивчити вміст стероїдних гормонів (естрадіолу та прогестерону) у жінок раннього репродуктивного віку з дисгормональними порушеннями.

3. Вивчити рівень імунологічних показників, які відображають різні ланки імунітету (Ig A, Ig M, Ig G, IL 1в, IL 2, IL 6 в сироватці крові, S Ig A в слині та вмісті піхви) у жінок раннього репродуктивного віку.

4. Вивчити якісний та кількісний склад мікрофлори кишечника та піхви у жінок раннього репродуктивного віку з дисгормональними порушеннями.

5. Дослідити особливості кореляційних зв'язків між рівнем стероїдних гормонів, імунологічними показниками та характером якісного та кількісного складу мікрофлори кишечника та піхви.

6. На основі отриманих результатів розробити комплекс терапевтичних заходів корекції дисгормональних порушень, провести порівняльний аналіз ефективності застосованих схем лікування.

Об'єкт дослідження: дисгормональні порушення у жінок раннього репродуктивного віку у вигляді первинної дисменореї, передменструального синдрому, овуляторного синдрому, дисфункційних маткових кровотеч.

Предмет дослідження: клінічні характеристики, стан та взаємозв'язок гормональних, імунологічних показників та кількісного і якісного складу мікробіоценозів кишечника та піхви у жінок раннього репродуктивного віку з дисгормональними розладами.

Методи дослідження: анкетно-анамнестичний, клінічний, біохімічний, ультразвукового сканування, імуноферментного аналізу, бактеріоскопічний, бактеріологічний, метод статистичного аналізу.

Наукова новизна дослідження. Вперше доведено фактори ризику дисгормональних розладів у жінок раннього репродуктивного віку та встановлено, що це є алергічні ускладнення, інфекційні захворювання дитячого віку та рецидивуюча соматична патологія з перевагою захворювань шлунково-кишкового тракту.

Вперше комплексно вивчені гормональні, імунні показники та кількісний і якісний склад мікрофлори кишечника та піхви у жінок раннього репродуктивного віку, а в результаті проведеної кореляції встановлений взаємозв'язок між рівнем статевих гормонів, імунологічними показниками і станом мікробіоценозів та доведена їх взаємозалежність.

Одержані результати дослідження дозволили розширити наявні дані про патогенез дисгормональних порушень у жінок раннього репродуктивного віку, а також науково обґрунтувати необхідність диференційованого підходу до діагностики та корекції дисгормональних розладів репродуктивної системи.

Вперше на основі доведеного тісного зв'язку гормонального та імунного статусів при активній взаємодії з біоценозом кишечника та піхви розроблена патогенетична комплексна алгоритм-схема корекції маніфестуючих клінічних проявів порушень гомеостазу у жінок з дисгормональними розладами, яка втричі підвищила ефективність відновлення фолікулогенезу та овуляції. Індивідуальний етіопатогенетичний лікувальний підхід дозволив нормалізувати кишкову мікрофлору та відновити метаболізм стероїдних гормонів.

Практичне значення отриманих результатів. Проведені дослідження довели значну роль мікробіоценозів кишечника та піхви в формуванні дисгормональних розладів у жінок раннього репродуктивного віку за рахунок безпосередньої участі мікрофлори кишечника в гепато-ентеральній циркуляції стероїдних гормонів та модулюючого впливу на продукцію цитокінів, які регулюють гормональний баланс. Практичне значення проведеного дисертаційного дослідження полягає в розробці патогенетичної схеми корекції дисгормональних порушень з застосуванням гормональної та мікробіологічної терапії, що дозволяє не тільки відновлювати рівень статевих гормонів, але здійснювати імуномоделюючий вплив та оптимізувати метаболізм стероїдів шляхом відновлення біоценозу кишечника. Запропонований та впроваджений в клінічну практику алгоритм комплексної індивідуальної корекції дисгормональних розладів у жінок раннього репродуктивного віку з урахуванням факторів ризику та етіопатогенетичних чинників розвитку порушень менструальної функції, що сприяло підвищенню ефективності терапевтичних заходів та реабілітації репродуктивного здоров'я.

Впровадження результатів дослідження в практику. Розроблена алгоритм - схема корекції дисгормональних порушень у жінок раннього репродуктивного віку з урахуванням етіопатогенетичних чинників рекомендується для широкого впровадження в практичну медицину, результати дослідження по удосконаленню діагностики дисгормональних порушень висвітлені в наукових статтях, доповідях на з'їздах, конференціях, використані в роботі гінекологічних відділень міської лікарні «Центр матері та дитини», пологових будинків № 1, 2 та Вінницької обласної лікарні ім. М.І. Пирогова, гінекологічному відділенні пологового будинку №2 м. Києва. Отримані у роботі результати використовуються у навчальному процесі ВНМУ ім.. М.І. Пирогова у викладанні гінекології студентам та інтернам.

Особистий внесок здобувача. Сумісно з науковим керівником обрано тему, визначено мету та напрямки проведення досліджень. Автором особисто проаналізована наукова та патентно-інформаційна література з даної проблеми, проведено інформаційний пошук. Дисертантом проведено анкетування та комплексне клініко-лабораторне обстеження жінок з дисгормональними розладами. На основі отриманих результатів проведено лікування обстежених жінок та порівняльний аналіз ефективності застосованих схем. Самостійно проведений набір і статистична обробка фактичного матеріалу, написано всі розділи дисертації, сформульовано основні наукові положення та висновки. Науково обґрунтовані та сформульовані практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові роботи та виступи.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційного дослідження висвітлені на: XІІ з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю «Репродуктивне здоров'я у XXІ столітті» (Донецьк, 2006), засіданнях асоціації акушерів-гінекологів Вінницької області (2006-2008 рр.), семінарі-тренінгу для лікарів акушерів-гінекологів «Актуальні питання акушерства та гінекології» (Київ, 2006), пленумі акушерів-гінекологів України (Судак, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць, з них чотири - у наукових журналах, затверджених ВАК України, три - у збірках матеріалів до конференцій та з'їздів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 181 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 133 вітчизняних та російськомовних, а також 36 зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 35 таблицями та 19 малюнками. 

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Протягом 2005-2008 років проведено загальноклінічні, лабораторні, інструментальні, а також ряд спеціальних досліджень у 120 жінок юнацького (14-17 років) та раннього репродуктивного віку (18-24 років). Для порівняльного аналізу всі жінки були розподілені на дві групи. Основну групу склали 90 жінок юнацького та раннього репродуктивного віку з дисгормональними розладами у вигляді дисфункційних маткових кровотеч, первинної дисменореї, передменструальних розладів, овуляторного синдрому без органічної патології репродуктивної системи. Ця група жінок була виділена для оцінки ступеню виразності змін гормонального статусу, імунологічної резистентності організму та дослідження можливої залежності чи паралелізму функціювання єдиної імунно-ендокринної системи на фоні мікробіологічних порушень. В контрольну групу увійшли - 30 здорових жінок юнацького та раннього репродуктивного віку.

Для поглибленого дослідження наявності та ступеня дисгормональних порушень у обстежених жінок в роботі було використано спеціально розроблену анкету, до якої, окрім загальних відомостей, включали дані ретельного вивчення анамнезу, результати проведених клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Аналіз менструальної функції включав встановлення віку менархе, тривалість та регулярність менструального циклу, ступінь крововтрати та ін. Оцінка ступеню дисменореї та передменструальних розладів проводилась за шкалою В.І. Прилепської, О.О. Межевітанової (2000) та згідно даних F. Shmidler (2003).

Визначення кількості естрадіолу та прогестерону в сироватці проводи-лось в периовуляторний період (на 14-16 день) та в лютеінову фазу менструального циклу (21-22 день) шляхом кількісного визначення в сироватці крові за допомогою імунохімічної системи ACCESS, яка базується на методиці імуноферментного аналізу з використанням наборів реагентів фірми Beckman Coulter (США). Для оцінки імунологічної реактивності організму проводилося вивчення гуморальної ланки імунітету шляхом визначення рівня імуногло-булінів основних класів (Ig A, Ig M, Ig G) за допомогою наборів реагентів фірми DAI (США), основних цитокінів (IL 1в, IL 2, IL6) за допомогою наборів реагентів Diaclone (Франція). Для дослідження місцевого імунітету шлунково-кишкового та репродуктивного трактів вивчалися показники S IgA в слині та виділеннях з піхви наборами реагентів фірми Immunodiagnostic (Німеччина).

Вивчення стану мікробіоценозу піхви проводилося шляхом бактеріоскопічного та бактеріологічного дослідження вагінального вмісту за допомогою транспортної системи з середовищем Амієса з вугіллям (Hiculture Transport Swabs), що є готовим до використання середовищем з тампонами для транспор-тування матеріалу в полістиролових пробірках, з подальшим висіванням матеріалу на поживні середовища: 5% кров'яний агар, цукровий бульйон, середовище Ендо. Для вивчення мікробіоценозу кишечника виконували бактеріологічне дослідження фекалій та визначення наявності і ступеню мікробіологічних порушень шляхом посіву на щільні поживні середовища (вісмут-сульфіт-агар, середовища Плоскірева, ЖСА, Сабуро, Ендо, 5% кров'яний агар, середовище для лактобацил і середовище для контролю стерильності).

Статистична обробка результатів дослідження виконана за допомогою програми « Statistica 6.0» з визначенням основних варіаційних показників: середні величини (М), середні похибки (m), середньоквадратичні відхилення (р). Достовірність отриманих результатів визначалась за допомогою критерію Ст'юдента.

Комітетом з біоетики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова встановлено, що дане дослідження не суперечить основним біоетичним нормам (протокол №10 від 24.12.2008р.).

Результати дослідження.

Середній вік обстежених жінок становив 23,1 ± 0,04 роки. При вивченні індексу маси тіла встановлено, що у жінок контрольної групи цей показник становив 22,8 ± 0,4, на відміну від жінок основної групи з дисгормональними порушеннями - 19,2 ± 0,5, що свідчить про його зниження відносно нормативних показників.

Вивчення анамнестичних даних дозволило виявити високу частоту перенесених інфекційних захворювань дитячого та пубертатного віку у жінок з дисгормональними розладами - 82(91,4%): кір - 9 (10%), вітряна віспа - 15 (16,7%), краснуху - 5 (5,6%), скарлатина - 3(3,3%), епідемічний паротит - 4 (4,4%), ангіна - 51(56,1%).

При дослідженні алергологічного анамнезу на виникнення алергічних ускладнень після щеплень звернули увагу 27 (31,1%) жінок з дисгормональними порушеннями. Алергічні реакції на введення медикаментозних препаратів в дитинстві спостерігалися у 61 (67,8%) жінок основної групи.

Серед соматичних нозологій у 65 (72,2%) жінок з дисгормональними розладами діагностовано захворювання ШКТ, 18 (20%) жінок мали ожиріння, 10 (11,1%) - субклінічний гіпотиреоз, 9 (10%) - хронічний пієлонефрит, 14 (15,6%) - сечокам'яну хворобу, 4 (4,4%) - бронхіальну астму. У 19 (21,1%) та 12 (13,3%) жінок з дисгормональними розладами діагностовано хронічний тонзиліт та гайморит відповідно, хронічний отит мав місце у 8 (8,9%) жінок вказаної групи. 49 (55%) мали побутову та харчову алергію.

В зв'язку з перевагою шлунково-кишкової патології у жінок з дисгормональними розладами проведене більш детальне дослідження функціонального стану травної системи. Більшість жінок, а саме 49 (75,3%), пред'являли скарги на наявність ниючого або переймоподібного болю в животі, переважно в його нижніх відділах, 34 (52,3%) жінки звертали увагу на метеоризм, 28 (43,31%) на здуття та бурчання в животі, нудота та блювання мали місце в 19 (29,2%) випадках, аерофагія та відрижка в 15(23,1%) та 26 (40%) випадках відповідно. На закреп або діарею скаржилися 12 (18,5%) жінок, імперативні позиви на дефекацію та відчуття неповного випорожнення спостерігалися у 13 (20%) та 9 (13,8%) жінок відповідно. Вивчення структур-ного та функціонального стану органів черевної порожнини та заочеревинного простору за допомогою ультразвукового дослідження встановило, що у жінок зазначеної групи переважали дифузні зміни в паренхімі печінки, підшлункової залози та нирок. Представлені структурні зміни можуть супроводжувати різноманітні патологічні стани: алергічні ураження, будь-які вірусні та бактеріальні інфекції, гастродуоденіти, ентерити, коліти різної етіології, дисбактеріози, пієлонефрити. В 41,1% випадків у жінок з дисгормональними порушеннями спостерігалися деформації жовчного міхура, що можливо пояснюється збільшенням кількості газу в шлунку при різних патологічних процесах - дисбіозі, диспепсіях та ін. У 34,4% жінок основної групи мало місце наявність кальцинатів в різних органах. В 3,3% випадках відмічено наявність кальцинатів в паренхімі печінки, в 13,3% випадках присутні камінці в жовчному міхурі, у 2,2% жінок спостерігалися кальцинати в паренхімі селезінки та у 15,6% - конкременти в нирках.

Хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту, які мають велику питому вагу у жінок з дисгормональними розладами, супроводжуються дисбіозом кишечника. При розвитку порушень якісного та кількісного складу мікрофлори кишечника відбувається зниження колонізаційної резистентності, що призводить до порушень функції імунної системи організму та, в результаті, підвищується сприйняття до інфекційних захворювань. Нормальна мікрофлора за рахунок антагоністичної активності по відношенню до патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів є важливим фактором, який перешкоджає розвитку інфекції. Окрім цього, при розвитку дисбіотичних змін та порушенні імунологічної активності, виникає сенсибілізація організму та розвиток алергічних проявів, які також є клінічними стигмами дисбіозу. Таким чином, великий відсоток дитячих інфекційних хвороб, рецидивуючих запальних захворювань слизових оболонок респіраторної, шлунково-кишкової та сечовивідної системи, алергічних ускладнень та захворювань, обмінно-ендокринних порушень у жінок з дисгормональними розладами, опосередковано може свідчити про існування патології функціонування імунної системи. Саме на етапі формування та становлення репродуктивної функції існуюча імунна недостатність може бути чинником виникнення та розвитку дисгормональних порушень в зв'язку з тісною взаємодією ендокринної та імунної систем в єдиному функціональному комплексі підтримки гомеостазу.

34 (37,8%) жінки з дисгормональними порушеннями відмічали в анамнезі лікування з приводу больового синдрому в нижніх відділах живота, який розцінювався як запальний. Але при ретельному опитуванні було виявлено, що у 29 жінок основної групи біль переважно локалізувався в лівій здухвинній ділянці, мав спастичний характер, не супроводжувався підвищенням температури тіла, характерними змінами в загальному аналізі крові. Можливо в даних випадках мали місце діагностичні помилки, коли дисгормональна патологія розцінювалася як запальне захворювання. В регуляції больової чутливості органів малого тазу безпосередню участь приймають статеві стероїдні гормони. Існує пряма залежність між станом нервових закінчень матки та додатків та рівнем локальної гормонемії. Відносне збільшення рівня естрадіолу викликає дегенерацію вільних нервових закінчень та провідників, які іннервують м'язеві та судинні структури матки, та призводить до їх денервації. Призначення антибактеріальної терапії в випадках больового синдрому незапального характеру не тільки не має патогенетичного терапевтичного ефекту, але і може викликати погіршення загального стану жінки за рахунок розвитку або посилення існуючих дисбіотичних змін. В результаті, до гормональної причини виникнення тазового болю приєднується спастичний біль на фоні дисбіозу (спастичні коліти). Дані клінічні симптоми можуть розцінюватися як повторне загострення запального процесу органів малого тазу, що потребує призначення чергового курсу антибактеріальної терапії з подальшим погіршенням стану мікробіоценозу.

При вивченні менструальної функції визначено, що середній вік настання менархе у жінок контрольної групи становив 13,2 ± 0,19 років на відміну від основної групи - 12,3 ± 1,1 рокам, що свідчить про тенденцію до зниження віку менархе у жінок з дисгормональними порушеннями. Дисгормональні порушення нами констатовано у наступному вигляді: дисменорея - 52 (57,8%), різні форми передменструальних розладів - 46 (51,1%), дисфункційні маткові кровотечі у вигляді менометрорагії - 21 (23,3%) жінок, менорагії - в 53 (58,6%) випадках, овуляторний синдром (кровотечі в периовуляторний період та/або біль в нижніх відділах живота) - у 12 (18,7%) жінок, нерегулярний менструальний цикл - у 26 (28,9%) пацієнток.

Овуляторну функцію яєчників та структурні зміни з боку статевої системи вивчали за допомогою кривої базальної температури та ультразвукового дослідження на основі морфологічних характеристик. Так, у жінок з дисгормональними порушеннями в 52 (57,8%) випадках мали місце овуляторні цикли з утворенням жовтого тіла, 13 (14,4%) жінок мали персистенцію домінантного фолікула, у 16 (17,8%) домінантний фолікул був відсутній, в 9 (10%) випадках спостерігалася передчасна лютеінізація домінантного фолікула, в жодному випадку у жінок досліджуваних груп не зустрічалися структурні органічні зміни з боку органів малого тазу.

При аналізі складу біоценозу кишечника встановлено наявність дисбіотичних змін у жінок з дисгормональними розладами: в 78,9% випадках мають місце дисбіотичні зміни, які характеризуються значним зменшенням або повним зникненням індигенної мікрофлори, а саме біфідо- та лактобактерій, та збільшенням концентрації факультативних умовно-патогенних мікроорганізмів (Staph. аureus, Strept. faecalis, протей, клебсієла, ентеробактерії) (рис. 1).

При вивченні видового складу мікрофлори піхви жінок з дисгормональними порушеннями в більшості випадків спостерігався бактеріальний вагіноз (дисбіоз) - 56 (61,7%) випадків, у 20 (23,3%) жінок діагностований вагінальний кандидоз, які характеризуються зменшенням концентрації Lactobacillus та Lactococcus, збільшенням частоти висівання Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacteriaceae, E. сoli, Candida albicans, Gardnerella (рис. 2).

Рис. 1. Видовий склад мікрофлори кишечника

Рис. 2. Видовий склад мікрофлори піхви.

При дослідженні піхвового та кишкового біоценозів спостерігався дисбіоз обох біотопів, а ступінь мікробіологічних змін напряму залежала від важкості клінічних проявів дисгормональних розладів, що свідчить про активну взаємодію мікробних біоценозів між собою, що погоджується з даними літератури.

Результати дослідження вмісту основних стероїдних гормонів в різні фази менструального циклу представлені в таблиці 1.

Таблиця 1 - Рівень стероїдних гормонів у жінок досліджуваних груп

Примітка. * - основна група/контрольна група (р<0,05).

Результати аналізу гормонального статусу жінок з дисгормональними порушеннями свідчать про недостатність гормонопродукуючої функції яєчників, а також може бути фоном для порушення регуляції діяльності репродуктивної системи. Однак виникнення гормонального дисбалансу можливе не тільки при порушенні синтезу та секреції стероїдних гормонів ендокринною залозою, але і від їх метаболізму та екскреції. В даних процесах безпосередню участь приймає кишковий біоценоз. Наявність мікробіологічних порушень мікробіоценозів піхви та кишечника у жінок з дисгормональними розладами, що встановлено проведеним нами дослідженням, доводить залежність складу мікрофлори вказаних біотопів від рівня стероїдних гормонів.

Таблиця 2 - Основні показники імунітету

Примітка. * - основна група/контрольна група (p<0,05).

Дисбаланс гуморальної ланки імунітету у жінок з дисгормональними розладами характеризується підвищенням концентрації Ig М та Ig G та зниження концентрації Ig A. В умовах відносної гіперестрадіолемії відбувається пригнічення синтезу Т-цитотоксиків та активація Т-хелперів, під дією яких активується дозрівання В-клітин та збільшується продукція імуноглобулінів. Помірна напруженість гуморального імунітету за рахунок підвищення Ig М та Ig G, є як показником гормонального дисбалансу так і проявом загального дисбіотичного процесу в організмі. На тлі збільшення концентрації умовно-патогенної мікрофлори відбувається порушення колонізаційної резистентності за рахунок міжмікробних взаємодій та антигений вплив на роботу імунної системи. Вивчення стану місцевого імунітету свідчить про значне його пригнічення, що проявляється в зниженні рівня SIg A в різних екорезервуарах та обумовлено як малою кількістю Ig A в сироватці крові, так і наявністю дисбіотичних змін мікрофлори кишечника та піхви. Підвищення рівня основних прозапальних цитокінів IL1в, IL6 у жінок з дисгормональними розладами свідчать про активацію природної резистентності організму та гуморальної ланки імунітету основними маркерами яких вони являються. При прогестероновій недостатності та відносній гіперестрадіолемії відбувається зниження рівня концентрації IL2 з подальшим пригніченням імуносупресивного впливу, стимуляція реакції переключення диференціації Т-хелперів з Th-1 на Th-2, підвищенний синтез IL6 та активація гуморальної ланки імунітету. Залежність вмісту основних показників імунної системи від концентрації естрадіолу доведена при вивченні кореляційних зв'язків.

Оскільки основним патогенетичним механізмом розвитку дисгормональних порушень вважаються патофізіологічні зміни процесів фолікулогенезу та овуляції, які обумовлені нейроендокринними порушеннями в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, основне місце при лікуванні цієї патології на сьогоднішній момент належить гормональній терапії. Проведене дослідження доводить значення мікрофлори організму в підтримці гормонального та ендокринного балансу та залежність її складу від функціювання даних систем. Тому корекція дисгормональних порушень повинна бути спрямована не тільки на регуляцію гормонального балансу, але і на нормалізацію метаболізму статевих гормонів та імунологічного статусу шляхом відновлення складу мікробіоценозів організму.

Для удосконалення лікування ендокринних порушень репродуктивної системи з урахуванням комплексного патогенетичного підходу нами проведене клінічне обстеження та лікування 60 жінок основної групи з дисгормональними розладами, які були розподілені на три рівнозначні групи по кількості та клінічним проявам різних видів дисгормональних порушень. В І групі, що складалася з 20 жінок, для лікування дисгормональних порушень було призначено запропоновану схему лікування, яка передбачає корекцію гормонального балансу шляхом використання КОК, що вміщує 20 мкг естрадіолу та 75 мкг гестодену в циклічному 21-денному режимі протягом 6 місяців, та відновлення складу мікробіоценозу кишечника з одночасною імуномодуляцією за допомогою препаратів мікробіологічної терапії. 20 жінкам ІІ групи для корекції дисгормональних порушень призначали лише гормональну терапію комбінованими оральними контрацептивоми. 20 жінкам ІІІ групи призначали симптоматичну терапію в залежності від клінічних проявів порушень.

Препарати мікробіологічної терапії відновлюють збалансовану роботу механізмів імунного захисту та нормалізації біоценозів, а також сприяють детоксикації, процесам метаболізму та регенерації. Просимбіофлор містить суміш інактивованих ентерококів та кишкової палички, виконує функцію високоефективного та нешкідливого імуносупресора та відновлює адекватність реагування імунної системи. Імуносупресивний сигнал в подальшому змінюється відновленням нормального імунного балансу препаратами Симбіофлор-1, який містить Enterococcus faecalis (живі бактерії та аутолізат), та Симбіофлор-2, до складу якого входять живі бактреії Esherichia coli та їх аутолізат. Обидва препарати мають синергічну дію на імунну систему, її клітинну та гуморальну ланку, що сприяє регуляції захисних функцій. Симбіолакт композитум містить мікробну масу ліофілізованих лактобактерій, призначається в комплексі з препаратами Симбіофлор-1 и Симбіофлор-2 перорально та інтравагінально з метою стабілізації та оптимізації складу мікрофлори кішківника та піхви. Схема використання препаратів МБТ наведена в алгоритмі-схемі. При кандидозному дисбіозі поряд з вказаними препаратами МБТ ми призначали препарат мікокс перорально по 10 крапель 3 рази на добу протягом 2 місяців, який містить нозоди грибів роду Candida, Mucor, Aspergillus, має комплексну специфічну імуномоделюючу дію при кандидозному дисбіозі за рахунок захисту слизових оболонок від специфічних антигенів, усуває мезенхімальне та лімфогематичне перевантаження, що викликане токсинами грибів, стимулює загальний метаболізм, зменшує ацидоз тканин. При виражених клінічних симптомах вагінального кандидозу з метою їх швидкого усунення ми призначали препарати флуконазолу по 50 мг 1 раз на день протягом 7 діб перорально та бутоконазолу нітрат у вигляді вагінального крему однократно. В результаті проведеного лікування ми отримали дані про те, що запропонований комплекс лікувальних заходів в 95% випадках призводить до більш швидкого зникнення клінічних симптомів дисгормональ-них порушень та більш стійкого ефекту після відміни терапевтичного комплексу, забезпечує відновлення фолікулогенезу та овуляцію з одночасною імуномодуляцією та відновленням метаболізму стероїдних гормонів шляхом нормалізації кишкової мікрофлори.

Ефективність лікування оцінювалася на основі динаміки клінічних симптомів під час лікування (3, 6 місяців) та через 3 місяці після відміни всіх препаратів (рис. 3).

Рис. 3. Ефективність лікування за призначеними схемами.

За результатами ультразвукового дослідження овуляторні цикли після відміни препаратів в 19 (95%) випадків спостерігалися у жінок І групи, які отримували гормональну терапію в комплексі з препаратами мікробіологічної терапії (рис. 4).

Рис. 4. Овуляторна функція яєчників після лікування.

При вивченні стану гормонального та імунного статусу жінок з дисгормональними розладами через 3 місяці після відміни препаратів у жінок І та ІІ групи спостерігалася нормалізація показників естрадіолу та прогестерону та нормалізація показників основних ланок імунітету у жінок лише у І групи.

При аналізі складу біоценозу кишечника у жінок І групи, що отримували гормональну терапію поряд з препаратами МБТ, нормоценоз кишечника спостерігався в 18 (90%) випадків та у 17 (85%) - нормальний склад мікрофлори піхви.

Враховуючи фактори ризику та етіопатогенетичні чинники виникнення дисгормональних порушень у жінок раннього репродуктивного віку, які визначенні в результаті проведеного дослідження, а також доведену ефективність застосування комбінованих оральних контрацептивів та препаратів мікробіологічної терапії для регуляції гормонального, імунологічного балансу та оптимізації обміну стероїдів, нами розроблений алгоритм - схема індивідуального підходу до корекції порушень менструальної функції у жінок раннього репродуктивного віку (табл. 3).

Таблиця 3 - Алгоритм - схеми індивідуальної корекції дисгормональних розладів у жінок раннього репродуктивного віку

ВИСНОВКИ

В дисертації вирішене наукове завдання щодо підвищення ефективності профілактично-лікувальних заходів при дисгормональних розладах у жінок раннього репродуктивного віку шляхом поглибленого вивчення факторів ризику, етіопатогенетичних чинників та закономірностей розвитку порушень менструальної функції, створення та застосування алгоритму - схеми індивідуального підходу до корекції порушень менструальної функції на підставі визначення функціонального стану гормональної, імунної систем та кількісного і якісного складу біотопів кишечника та піхви.

1. Основними факторами ризику дисгормональних порушень у жінок раннього репродуктивного віку є: обтяжений алергологічний анамнез (алергічні ускладнення після щеплень - 31,1%, алергічні реакції на введення ліків в дитинстві - 67,8%, побутова та харчова алергія - 55%), інфекційні захворювання дитячого віку - 91,4%, соматична патологія - 82,3% з перевагою захворювань шлунково-кишкового тракту - 72,2%.

2. В периовуляторну фазу МЦ у жінок з дисгормональними розладами встановлено зниження концентрації естрадіолу та прогестерону в 1,9 - 2,2 рази в порівнянні з жінками контрольної групи, в той час як в лютеїнову фазу МЦ має місце збільшення вмісту естрадіолу в 1,7 раз та зменшення вмісту прогестерону в 2,1 рази.

3. У жінок з дисгормональними порушеннями має місце активація природньої резистентності та гуморальної ланки імунітету за рахунок підвищення концентрації IgM та IgG в 1,8 рази та показників IL 1в та IL 6 в 1,2-1,6 рази в порівнянні зі здоровими жінками; пригнічення місцевого імунітету за рахунок зниження вмісту S IgA в слині та вмісті піхви (135,1 ± 36,5 мкг/мл та 51,15 ± 1,4 мкг/мл в порівнянні з здоровими жінками - 280,9 ± 23,2 мкг/мл та 66,5 ± 0,7 мкг/мл відповідно (р<0,05)) при зниженій концентрації IgA сироватки крові в 2,6 рази.

4. У жінок з дисгормональними порушеннями в 78,9% випадках мають місце дисбіотичні зміни кишкового біоценозу за рахунок зменшення в 1,8-2 рази або повного зникнення біфідо- та лактобактерій, зменшення загальної кількості E. сoli Lactobacillus та Lactococcus, збільшенням частоти висівання Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacteriaceae, E. сoli, Candida albicans, Gardnerella. в 3 рази та збільшення концентрації умовно-патогенних мікроорганізмів (Staph. аureus, Strept. faecalis, протей, клебсієла, ентеробактерії) вдвічі; при дослідженні біотопу піхви в 61,7% випадках встановлено бактеріальний вагіноз та в 23,3 % - вагінальний кандидоз, які характеризуються зменшенням концентрації Lactobacillus та Lactococcus, збільшенням частоти висівання Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacteriaceae, E. сoli, Candida albicans, Gardnerella.

5. При дослідженні кореляційних зв'язків у жінок з дисгормональними розладами встановлено пряму середню та сильну кореляцію між рівнем естрадіолу та IgM та IgG (r =0,56 та r = 0,77 відповідно), сильний прямий кореляційний зв'язок між концентрацією IgA плазми крові та S IgA слини та вмісту піхви (r = 0,86 та r = 0,89 відповідно), пряму середню (r = 0,60) та сильну (r = 0,81) кореляційну залежність між рівнем естрадіолу і IL 1в та IL 6, зворотню кореляцію середньої сили (r = -0,61) між рівнем концентрації естрадіолу та IL 2.

6. В результаті проведеного дослідження у жінок раннього репродуктивного віку встановлено тісний патогенетичний зв'язок гормонального та імунологічного статусу при активній взаємодії з біоценозом кишечника та піхви: ступінь проявів дисбіотичних змін має пряму залежність від важкості дисгормональних порушень. Розроблений патогенетичний комплекс корекції маніфестуючих клінічних проявів порушень гомеостазу у жінок з дисгормональними розладами втричі підвищує ефективність відновлення фолікулогенезу та овуляції за рахунок призначення препаратів комбінованих оральних контрацептивів з одночасною імуномодуляцією та відновленням метаболізму стероїдних гормонів шляхом нормалізації кишкової мікрофлори препаратами мікробіологічної терапії (Про-симбіофлор, Симбіофлор -1, Симбіофлор -2, Симбіолакт).

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Жук С. И. Современный подход к коррекции нарушения оварио-менструального цикла на фоне системного кандидозного дисбиоза / С. И. Жук, Е. А. Ночвина // Здоровье женщины. - 2006. - № 1(25) - С. 92-95. (Особистий внесок автора - збір матеріалу, статистична обробка даних, підготовка до друку).

2. Жук С. И. Использование препарата Гинофорт в лечении вагинального кандидоза / С. И. Жук, Е. А. Ночвина // Репродуктивное здоровье женщины. - 2006. - № 1(25) - С. 133-136. (Особистий внесок автора - проведено лікування пацієнток, статистична обробка отриманих результатів, підготовка до друку наукової роботи).

3. Жук С. И. Состав микрофлоры кишечника и влагалища у женщин ран-него репродуктивного возраста на фоне дисгормональных расстройств / С. И. Жук, Е. А. Ночвина : зб. наук. праць асоціації акушерів -гінекологів України. - 2006. - С. 273-276. (Автором сформульовано актуальність наукової роботи, збір матеріалу, аналіз отриманих результатів, підготовка до друку).

4. Жук С. И. Применение препарата «Гинофорт» для коррекции эубиоза влагалища / С. И. Жук, Е. А. Ночвина, С. Н. Косьяненко // Здоровье женщины. - 2006. - № 3(27). - С. 85-87. (Особистий внесок автора - клініко-лабораторне обстеження пацієнток, статистична обробка, підготовка до друку).

5. Жук С. И. Индивидуальный подход к коррекции нарушений оварио-менструального цикла / С. И. Жук, Е. А. Ночвина // Здоровье женщины. - 2007. - № 2 (30). - С. 158-160. (Особистий внесок автора - проведено лікування пацієнток, статистична обробка отриманих результатів, підготовка до друку наукової роботи).

6. Жук С. И. Риск внутриутробного инфицирования плода при дисбио-тическом состоянии : зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів / С. И. Жук, Е. А. Ночвина, С. Н. Косьяненко. - 2007. - С. 287-293. (Автором сформульовано актуальність наукової роботи, проведено клініко-лабораторне обстеження пацієнток, аналіз отриманих результатів, підготовка до друку).

7. Жук С. И. Современные аспекты патогенеза дисгормональных расстройств / С. И. Жук, Е. А. Ночвина // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : труды крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - 2008. - Т. 144, Ч. ІІІ. - С. 129-131. (Особистий внесок автора - збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Ночвіна О.А. Дисгормональні розлади у жінок раннього репродуктивного віку в поєднанні з дисбіозом та їх корекція. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України. Вінниця, 2009.

В дисертації наведені результати вивчення етіопатогенетичних чинників, факторів ризику та закономірностей розвитку дисгормональних розладів у жінок раннього репродуктивного віку шляхом поглибленого вивчення функціонального стану та взаємозв'язків гормональної, імунної систем та кількісного і якісного складу біотопів кишечника та піхви, розроблений алгоритм - схема індивідуального підходу до корекції порушень менструальної функції. У жінок з дисгормональними встановлено високий відсоток дитячих інфекційних хвороб, алергічних ускладнень та соматичної патології у вигляді рецидивуючих захворювань шлунково-кишкового тракту, респіраторної та сечовидільної системи, обмінно-ендокринних порушень. Дослідженням гормонального та імунного статусу у жінок з порушеннями менструальної функції встановлено зниження концентрації естрадіолу та прогестерону в периовуляторну фазу менструального циклу, що свідчить про недостатню гормонопродукуючу функцію яєчників, а також активацію природної резистентності та гуморальної ланки імунітету з одночасним пригніченням клітинної ланки та місцевого імунітету. Доведена взаємозалежність імунологічних та гормональних показників шляхом вивчення кореляційних зв'язків В 78,9% випадках у пацієнток з дисгормональними розладами мають місце дисбіотичні зміни кишечника та в 85% випадках зміни складу біотопу піхви, ступінь важкості яких знаходиться в прямій залежності від важкості клінічних проявів порушень менструальної функції. Використання препаратів мікробіологічної медицини в комплексній терапії дисгормональних порушень за індивідуальною схемою корекції є патогенетично обґрунтованим за рахунок імуномодуляції за допомогою кишкової мікрофлори. Патогенетичний комплекс лікування дисгормональних розладів відрізняється більш клінічною, гормональною та імунологічною ефективністю в порівнянні з традиційними методами лікування та забезпечує фізіологічність застосованих методик.

Ключові слова: дисгормональні розлади, гормональний баланс, імунологічний статус, мікробіоценоз, мікробіологічна терапія

АННОТАЦИЯ

Ночвина Е.А. Дисгормональные нарушения у женщин раннего репродуктивного возраста в сочетании с дисбиозом и их коррекция. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология. Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ Украины, Винница, 2009.

В диссертации приведены результаты исследования факторов риска и механизмов развития дисгормональних нарушений у женщин раннего репродуктивного возраста путем углубленного изучения функционального состояния и взаимосвязей гормональной, иммунной систем и состава биотопов кишечника и влагалища. В основе работы результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 90 женщин раннего репродуктивного возраста с дисгормональними нарушениями, которые составили основную группу, и 30 здоровых женщин раннего репродуктивного возраста, которые составили группу контроля. В группах изучались особенности анамнеза жизни, соматического статуса, функциональные характеристики менструального цикла, проводилось определение концентрации основных стероидных гормонов, иммунологических показателей, состав микрофлоры кишечного и влагалищного биотопов, исследование взаимосвязей гормонального, иммунного статуса и микробиологических характеристик кишечника и влагалища. Основными этиопатогенетическими факторами дисгормональних нарушений у женщин раннего репродуктивного возраста является отягощенный аллергологический и инфекционный анамнез, соматическая патология преимущественно в виде заболеваний желудочно-кишечного тракта. У женщин с дисгормональними нарушениями имеет место снижение концентрации эстрадиола и прогестерона, что свидетельствует о недостаточности гормонопродуцирующей функции яичников. Также у женщин с расстройствами менструальной функции выявлено активацию природной резистентности и гуморального звена иммунитета за счет повышения концентрации IgM и IgG и показателей IL1в и IL6, угнетение местного иммунитета за счет снижения концентрации SIgA слюны и содержимого влагалища при сниженной концентрации IgA сыворотки крови, что коррелировало с концентрацией эстрадиола в плазме крови. В 78,9% случаев у женщин с дисгормональными нарушениями установлены дисбиотические изменения кишечного биоценоза за счет уменьшения или полного исчезновения бифидо- и лактобактерий, уменьшение общего количества E. Coli и увеличения концентрации условно-патогенных микроорганизмов. При исследовании биотопа влагалища в 61,7% случаев имел место бактриальный вагиноз и в 23,3% - вагинальный кандидоз, которые характеризовались уменьшением концентрации Lactobacillus та Lactococcus, увеличением частоты высевания Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacteriaceae, E. сoli, Candida albicans, Gardnerella. В результате проведенного исследования у женщин раннего репродуктивного возраста установлена тесная патогенетическая взаимосвязь гормонального и иммунологического статуса при активном взаимодействии с состоянием биоценозов кишечника и влагалища. Разработанная в результате проведенного исследования индивидуальная алгоритм-схема коррекции нарушений менструальной функции с учетом этиопатогенетических факторов в 95% случаев обеспечивает восстановление фоликулогенеза и овуляцию за счет применения препарата комбинированного орального контрацептива с одновременной иммуномодуляцией и восстановлением метаболизма стероидных гормонов путем нормализации кишечной микрофлоры препаратами микробиологической терапии.

Ключевые слова: дисгормональные нарушения, гормональный баланс, иммунологический статус, микробиоценоз, микробиологическая терапия

SUMMARY

Nochvina E.A. Disharmonic abnormality in women of early reproductive age in combination with disbiosis and its correction. - Manuscript.

Thesis for scientific degree of Candidate of Medical Science in specialty 14.01.01. - Obstetrics and Gynecology. - Vinnitsa National Medical University named ffter M. I. Pirogov,Vinnitsa, 2009.

The results of risk factor research and mechanisms of development of disharmonic abnormalities in women of early reproductive age by force in-depth study of functional condition and correlation of hormonal, immune system and as well qualitative and quantitative solution of intestines and vagina biotopes are being represented in the dissertation. On the base of the work there are results of complex clinic laboratorial research of 90 women of early reproductive age with disharmonic abnormalities, which made the main group and 30 healthy women of early reproductive age who compile the group of control. The basic ethiopathologic factors of disharmonic abnormalities in women of early reproductive age are burdened allergic and infectious anamnesis, somatic pathology predominantly in the form of diseases of gastric-intestinal tract. Decrease of estradiol and progesterone is watched in women with disharmonic abnormalities, which certifies about deficiency of hormone-generative functions of ovaries. As well in women with abnormality of menstrual cycle the activation of nature resistance and humoral link, local immune suppression by force of SIgA saliva concentration decrease and vagina containment while decrease of IgA concentration of serum, which correlated with estradiol concentration in serum. Disbiosis changes of intestines biocenose due to decrease or complete biphido- and Lactobacillus disappearance are settled in 78.9% cases in women with disharmonic abnormalities. Decrease of total quantity of E.Coli and increase of conditional concentration of microorganism (Staph aureus, Strept faecalis, protey, clebciela, enterobacteriums).While vagina biotope research in 61.7% cases bacterial vaginos occurred and in 23.3%-vagina candidosis took place, which were characterized as well by Lactobacillus and Lactococcus concentration decrease and increase of frequencyof sowing the following: Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacteriaceae, E.coli, Candida albicans, Gardenerella. As a result of survey work in women of early reproductive age tight pathogenetic correlation of hormonal and immunologic status while active interaction with condition of intestines and vagina biocenose was settled. Elaborated in a result of survey work individual algorithm-scheme of abnormality of menstrual function correction, taking into consideration etiopathogenetic factors in 95% cases, provides regeneration of fulicogenesis and ovulation due to use of combined oral contraceptive preparation with synchronous immunomodulation and restoring of metabolism of steroid hormones by force of intestinal biocenose normalization with preparations of microbiological therapy.