Зміни показників жирнокислотного спектру, артеріального тиску, функціонального стану серця у хворих з метаболічним синдромом та їх медикаментозна корекція

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 4 (м. Київ).

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, доцент Т. Й. Мальчевська

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. метаболічний синдромом (МС) до теперішнього часу є досить поширеним серед населення. За даними E. S. Ford (2002) 47 млн американців мають МС, що становить близько 23,7 % дорослого населення, незалежно від статевої приналежності. Найбільший відсоток хворих складають особи 60-69 річного віку (43,5 %).Україна в цьому плані не є винятком. О. А. Пивоварова наводить статистичні дані щодо розповсюдженості МС в Луганській області серед різних вікових груп з порушенням вуглеводного обміну. В структурі цих хворих розповсюдженість МС складає 76,6 % (30513 осіб). Збільшення тривалості захворювання прямо пропорційне віку пацієнтів. Виявлено підвищення розповсюдженості МС серед жінок всіх вікових категорій в 1,5 рази. Проте, серед підліткового віку також кожен десятий має ознаки МС (Ferranti De, 2003).

Встановлено, що МС є незалежним фактором ризику розвитку кардіоваскулярних подій (стенокардії, інфаркту міокарда й церебрального інсульту) (J. Dallongeville, 2006). Збільшені маса тіла й окружність талії можуть вказувати на розвиток метаболічних порушень у людей з інсулінорезистентністю та переддіабетом (D. Douglas, 2006).

Метаболічні порушення при МС характеризуються підвищенням рівнів тригліцеридів, зниженням рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та підвищенням рівня глюкози натще. Також мають місце не лише кількісні зміни в ліпідному обміні, а й якісні, що призводять до атерогенної модифікації ліпопротеїдів (Т. В. Талаева, 2002). Така модифікація передбачає зміни жирнокислотного складу ліпопротеїнових часточок і мембран клітин. Але, за літературними даними, цій проблемі при МС приділяється мало уваги, що, відповідно, не дозволяє проводити ефективну корекцію зазначених порушень.

В останній час велику увагу приділяють препаратам метаболічної дії. Вони не впливають на причинні фактори розвитку кардіальної патології, але суттєво покращують метаболічні порушення, які пов'язані з патогенезом МС. До таких засобів відносяться триметазидин та мілдронат. Застосування цих препаратів в комплексній терапії хворих на ішемічну хворобу серця показало, що під впливом триметазидину знижується рівень глікозольованого гемоглобіну, вираженність системного запалення, а рівень холестерину ЛПВЩ та ЛПНЩ має тенденцію до зниження, поліпшуються показники функціонального стану серця (В. Д. Братусь, 2004; И. Н. Хомазюк, 2004; С. В. Коновалова, 2005). Призначення мілдронату хворим на ішемічну хворобу серця також сприяє зменшенню рівнів холестерину, ЛПНЩ, і поліпшує функціональний стан серця та переносимість фізичного навантаження (І. І. Сахарчук, 1995). Проте, в літературі відсутні дані щодо застосування даних засобів у хворих з МС. Тому пошук у цьому напрямку є актуальним для сучасної медицини.

Враховуючи те, що у хворих з МС мають місце зміни функціональних показників серця, нами було вирішено дослідити та порівняти вплив засобів метаболічної дії на функціональний стан серця з урахуванням впливу препаратів на порушення жирнокислотного складу ліпідів мембран еритроцитів у хворих з МС.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась як фрагмент теми кафедри внутрішньої медицини № 4 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України “Метаболічні та гемодинамічні особливості гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням” (номер державної реєстрації 0101U003192, 2004-2006 рр.).

Мета роботи. Вивчити зміни жирнокислотного складу ліпідів мембран еритроцитів, показники артеріального тиску та функціонального стану серця у хворих з метаболічним синдромом та оцінити вплив комбінованої медикаментозної терапії з включенням препаратів метаболічної дії на вищезгадані порушення.

Задачі дослідження.

1. Встановити зміни жирнокислотного складу ліпідів мембран еритроцитів у хворих з метаболічним синдромом.

2. Виявити зміни функціонального стану та ритму серця у хворих з метаболічним синдромом.

3. З'ясувати вплив триметазидину, мілдронату та їх комбінації на жирнокислотний склад ліпідів мембран еритроцитів у хворих з метаболічним синдромом.

4. Порівняти ефективність впливу триметазидину, мілдронату, а також їх комбінації на показники функціонального стану серця, порушення серцевого ритму та величину артеріального тиску у хворих з метаболічним синдромом.

5. Розробити новий спосіб корекції порушень обміну ліпідів при МС з використанням препаратів метаболічної дії.

Об'єкт дослідження - метаболічний синдром, артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження - добовий профіль артеріального тиску, функціональний стан серця та його електрична стабільність, жирнокислотний спектр ліпідів мембран еритроцитів, їх зміни під впливом комбінованої терапії з включенням препаратів метаболічної дії.

Методи дослідження - загальноклінічні, антропометричні, інструментальні: ехокардіографія, добове моніторування електрокардіограми та артеріального тиску, газохроматографічне визначення складу жирних кислот ліпідів мембран еритроцитів.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведено комплексна оцінка впливу препаратів метаболічної дії на показники серцевої гемодинаміки, електричної стабільність серця та жирнокислотний склад ліпідів мембран еритроцитів у хворих з МС.

Вперше показано, що у хворих з МС підвищується рівень насичених і водночас знижуються рівні ненасичених і поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) у складі ліпідів мембран еритроцитів.

Вперше виявлено, що всі хворі з МС мають порушення систолічної та діастолічної функції серця, незважаючи на відсутність ішемічної хвороби серця. Виявлені зміни більш виражені порівняно з такими у хворих на АГ без ознак МС.

Встановлено, що залучення до антигіпертензивної медикаментозної терапії хворих з МС препаратів метаболічної дії: триметазидину та мілдронату сприяє підвищенню антигіпертензивного ефекту та поліпшенню ліпідного профілю крові.

Вперше встановлено, що комбіноване застосування триметазидину та мілдронату нормалізує не лише співвідношення насичених та ненасичених жирних кислот, а й склад ПНЖК у структурі ліпідів мембран еритроцитів хворих з МС.

Практичне значення роботи. В результаті проведеного дослідження показано, що для оцінки стану ліпідного обміну у хворих з МС необхідно визначати показники жирнокислотного спектру ліпідів мембран еритроцитів: рівні насичених, ненасичених та поліненасичених жирних кислот, особливо у випадках, коли рівень загального холестерину знаходиться у межах нормальних значень.

З метою корекції ліпідного обміну і поліпшення функціональних показників серцевої діяльності у хворих з МС доцільно залучати до комплексного лікування засоби метаболічної дії: триметазидин та мілдронат.

Для досягнення позитивного ефекту лікування хворих з МС протягом одного місяця доцільно використовувати комбінацію триметазидину та мілдронату з антигіпертензивними засобами.

Впровадження результатів дослідження. Матеріали дисертації впроваджені в клінічну практику закладів охорони здоров'я, що належать до клінічної бази кафедри, зокрема, відділення кардіології та терапії клінічної лікарні № 12 м. Києва, що підтверджено актами про впровадження. Цих даних також використовуються в навчальному процесі кафедри внутрішньої медицини № 4 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України.

Результати роботи можуть застосовуватись практичними лікарями при лікуванні та диспансерному нагляді за хворими з МС.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням, в якому автором особисто проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з досліджуваної проблеми, формування груп спостереження. Дисертант самостійно проводив набір та клініко-інструментальне обстеження хворих за темою наукової роботи, зокрема ультрасонографію серця, добове моніторування ЕКГ та артеріального тиску, велоергометрію. Також дисертант брав участь у підготовці матеріалу для проведення газорідинної хроматографії. Самостійно здійснив статистичну обробку отриманих результатів, написав усі розділи дисертації, автореферат, наукові статті по темі дисертації та висновки.

Апробація результатів роботи. Робота апробована на засіданнях кафедри внутрішньої медицині № 4 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України. Основні результати та висновки роботи заслухані та обговорені на засіданні апробаційної ради Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України (протокол № 123 від 9 червня 2009 р.).

Публікації за темою дисертації. Матеріали дисертаційної роботи опубліковані в 4 друкованих працях, з яких 4 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 - деклараційний патент на винахід № 39572 Україна.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 123 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій.Список використаної літератури включає 379 джерел на 46 сторінках (із них 157 - іноземних авторів). Робота ілюстрована 15 таблицями, 14 рисунками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об'єкт та методи дослідження. Проведено обстеження 98 хворих з МС серед яких 54 чоловіків та 44 жінок, які знаходилися у відділенні кардіології клінічної лікарні № 12 м. Києва і склали основну групу. Дослідження здійснено в період з 01.02.2007 по 01.12.2008 р.

Вік хворих з МС (основна група) склав 38-63 роки, у середньому 49,6 ± 1,1 років. Діагноз МС встановлювали за кретеріями Міжнародної Федерації по вивченню цукрового діабету (IDF) 2005 року. Маса тіла хворих основної групи склала - (103,3 ± 1,8) кг. ІМТ - 34,7 кг/м2. Із них 67 (68,4 %) осіб з ІМТ - 30-40 кг/м2, що відповідає IІ ступеню ожиріння за класифікацією ожиріння по ІМТ, що була запропонована ВОЗ/МТГ (1999) та 21 (21,6 %) особа з ІМТ - більшим за 40 кг/м2, що відповідає III ступеню ожиріння. Хворі з МС характеризувалися переважно (74 (85,4 %) пацієнта) центральним типом (за даними інших авторів, вісцеральний або абдомінальний тип) ожиріння. Тип ожиріння визначався по співвідношенню окружності талії (ОТ) до окружності стегон (ОС). При цьому абдомінальний тип встановлювали при ОТ/ОС>1 у чоловіків та > 0,8 у жінок.

В усіх хворих, які брали участь у дослідженні, діагностовано артеріальну гіпертензію (АГ). Діагноз АГ встановлювали на підставі критеріїв, рекомендованих Українським товариством кардіологів (2004) та Європейським кардіологічним товариством (2003, 2007). Як контроль було обстежено 20 хворих з АГ без МС (ІІ група) та 20 здорових осіб (ІІІ група). Хворі основної і контрольної груп були співставні за віком, статтю, рівнем вихідного АТ і тривалістю АГ. Для досягнення та реалізації поставленої мети в роботі використовували функціональні, інструментальні та біохімічні методи дослідження. Усім хворим проводили визначення в крові показників ліпідного обміну за загальноприйнятими методами: рівень тригліцеридів, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПВЩ. Добове моніторування артеріального тиску (ДМАТ) проводили на приладі UA-767PC (AND, Jаpan), в якому використовувався одночасно аускультативний та осцилометричний методи з BNS класом точності А/А.

В якості нормативних величин були прийняті значення АТ, які рекомендовані Комітетом експертів ВООЗ (2007 р.) та Керівним комітетом США по профілактиці, виявленню та лікуванню гіпертензії. З метою виявлення порушень серцевого ритму всім хворим проводили добове моніторування ЕКГ за методом Холтера на апараті “Delmar” (USA) з обробкою даних за допомогою програмного забезпечення Delmar. Оцінку стану внутрішньосерцевої гемодинаміки проводили за допомогою ультразвукового апарата “AU-3” (“Esaote-Biomedica”, Італія) за загальноприйнятою методикою. З метою встановлення типу гіпертрофії ЛШ визначали відносну товщину стінки (ВТС) лівого шлуночка, згідно рекомендаціям (Ganau A., 1997). Нормативне значення ВТС становило 0,45. Показники діастолічної функції лівого шлуночка визначали на підставі аналізу трансмітрального кровотоку в постійнохвильовому режимі Doppler.

Газохроматографічний аналіз спектра жирних кислот (ЖК) ліпідів здійснювали на газових хроматографах серії Цвет-500 в ізометричному режимі з полум'яно-іонізаційним детектором за стандартних умов. У спектрі ЖК ліпідів ідентифікували 8 найбільш інформативних кислот: С14:0 (міристинова), С16:0 (пальмітинова), С18:0 (стеаринова) - насичені ЖК; С18:1 (олеїнова) - мононенасичена; С18:2 (лінолева), С18:3 (ліноленова), С20:3 (ейкозотрієнова), С20:4 (арахідонова); С22:6 (декозагексаєнова) - склали пул поліненасичених ЖК. Піки ЖК ідентифікували шляхом порівняння з часом утримання стандартних ЖК.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету програм SPSS 10.0 для Windows шляхом розрахунку середньої арифметичної величини (М) та вибіркової похибки середньої (m). З метою оцінки достовірності відмінностей незалежних та залежних вибіркових сукупностей застосовували t-критерій Ст?юдента. Різницю вважали достовірною при значеннях Р<0,05. При нормальному розподілі масивів розрахували коефіцієнт вибіркової кореляції Pearson (r). При ненормальному розподілі хоча б одного з масивів оцінювали коефіцієнт рангової кореляції Spearman (r) у співставленні отриманих показників із критичними. Кореляцію між двома показниками вважали достовірно при рівні значимості p?0,05 для r=0,3-0,5, при p<0,01 для r=0,5-0,7 та при p<0,01 для r>0,7.

Результати дослідження та їх обговорення. Дослідження жирнокислотного спектру ліпідів мембран еритроцитів показав, що ліпідні показники хворих з МС достовірно різняться від показників здорових осіб. Так, у хворих з МС в жирнокислотному складі мембран еритроцитів знижений вміст міристинової ЖК на фоні достовірно збільшеного рівня пальмітинової ЖК (Р<0,05). Це може свідчити про порушення в ендокринній системі організму і в результаті активації процесу ПОЛ має місце накопичення лізоформ лецитину (основної фракції фосфоліпідів). Така зміна відсоткового складу насичених ЖК (С14:0 і С16:0) не вплинула на загальну вагу НЖК в структурі ліпідного комплексу еритроцитів при порівнянні зі здоровими особами (p>0,05). Тобто, має місце перерозподіл НЖК в структурі мембран еритроцитів, коли збільшується частка пальмітинової кислоти. Це може свідчити про порушення процесу декарбоксилювання, внаслідок якого відбувається утворення з С16:0 міристинової кислоти (С14:0). За даними інших дослідників, зниження останньої може мати негативний вплив на прогноз життя. Так, при з'ясуванні причин переважання смертності від ішемічної хвороби серця серед литовського населення в порівнянні зі шведами виявилось достовірне зниження рівня міристинової кислоти серед литовців у порівнянні зі шведами. При цьому рівень лінолевої та ліноленової кислоти достовірно не змінювався (A. Kaminskas, 1999). Також у хворих з МС у спектрі ЖК виявляється в невеликій кількості С15:0 та С16:1 ЖК. А з ПНЖК - зникає у спектрі С20:3 та з'являється С20:3 ЖК, що може свідчити про більш глибокі порушення в метаболізмі ЖК, ніж у хворих на АГ.

Склад мононенасичених жирних кислот в структурі мембран еритроцитів у хворих з МС не відрізняється від такого у здорових осіб. В той же час сума ПНЖК достовірно знижується (р<0,05) за рахунок арахідонової та декозагексаєнової ЖК, що свідчить про активацію процесу ліпідної пероксидації в крові у хворих з МС.

Кореляційний аналіз дав змогу виявити певні зв'язки між показниками ліпідного обміну та добового моніторквання ритму АТ у хворих з МС. Так, були встановлені наступні кореляції: з підвищенням середньодобового САТ зменшується рівень ПНЖК у складі ліпідів мембран еритроцитів (r=-0,496, р<0,05), більш сильний зворотній кореляційний зв'язок виявлений між середньодобовим ДАТ та рівнем ПНЖК мембран еритроцитів (r=-0,670, р<0,01). Такі співвідношення відображають вплив ліпідного метаболізму та особливості ЖК спектру на судинний тонус (Das U. N., 2006; H. Debbabi, 2006).

За результатами ДМАТ більшість показників, отриманих у хворих з МС мають більш виражену негативну спрямованість, порівняно з групою хворих на АГ без МС, що може свідчити про високий несприятливий вплив порушень метаболізму у хворих з АГ.

Середні значення АТ за добу, день та ніч у хворих основної групи достовірно перевищували показники не лише здорових осіб, а й хворих на АГ без МС. Рівень середньодобового САТ у хворих основної групи був на 4,7 % вищий порівняно з показниками хворих на АГ без МС, а середньоденного - на 9,4 % та середньонічного - на 4,1 % (Р<0,05). Більш суттєва різниця у хворих основної групи виявилась у показниках ДАТ за добу, денний та нічний періоди: вони були вищими у хворих на АГ на 12,1 %, 9,6 % та 8,2 %, відповідно (Р<0,05).

При встановленні добового ритму АТ за величиною добового індексу було визначено, що по мірі збільшення ІМТ збільшувався відсоток хворих з недостатнім зниженням рівня АТ в нічні години. Отже, 37,7 % хворих основної групи мали нормальний циркадний ритм АТ, який характеризувався двофазною кривою зі зниженням рівня АТ до 10-20 % вночі, віднесені до групи “dipper”. У 39,8 % хворих основної групи відмічалося недостатнє зниження рівня АТ вночі (ДІ менший за 10 %, віднесені до групи “non-dipper”), у 10,2 % хворих - надмірне його зниження (ДІ вищий 20 %, віднесені до групи “over-dipper”) та у 12,2 % - рівень середньонічногo АТ був вищим, ніж середньоденного (ДІ має від'ємні показники, віднесені до групи “night-piker”).

Індекс часу (ІЧ) гіпертензії за усі періоди доби суттєво перевищував даний показник в основній групі хворих порівняно з хворими на АГ без МС. ІЧ гіпертензії для САТ та ДАТ за добу в основній групі становив 71,9 % та 54,3 %, що перевищував на 40,6 % та 31,7 % (Р<0,05) ці показники у осіб контрольної групи, відповідно, у якій вони становили 41,1 % та 37,4 %. За денний період ці показники перевищували на 20,02 % та 40,1 % (Р<0,05), відповідно. Показник ІЧ гіпертензії САТ та ДАТ за нічний період у основній групі становив 74 % та 57,7 %, натомість у контрольній групі - 38,9 % та 34,6 %, перевищуючи відповідні показники на 44,5 % та 35,4 % (Р<0,05).

В основній групі ВАР АТ хворих також характеризувався підвищеними показниками. Проте, істотна різниця з контрольною групою хворих була виявлена для ВАР ДАТ за день - (17,3 ± 1,0) мм рт. ст., ВАР САТ та ДАТ за ніч - (18,7 ± 1,6) та (14,2 ± 0,7) мм рт. ст. (Р<0,05), відповідно. У хворих контрольної групи ці показники склали, відповідно, (11,3 ± 0,8) та (9,5 ± 0,5) мм рт. ст. ВАР САТ та ДАТ за нічний період у хворих основної групи перевищував на 37,24 % та 31,1 % (Р<0,05) відповідні показники хворих групи контролю. Виявлено, що зміни протягом доби показників ДМАТ негативно впливають на клінічний перебіг хвороби: частота гіпертонічних кризів у осіб основної групи спостерігалася вдвічі частіше порівняно з контрольною групою: 3-5 разів на рік порівняно з групою з нормальним добовим ритмом АТ.

За даними ЕхоКГ визначено, що в обох групах хворих спостерігалася ГЛШ з товщиною МЖП та ЗСЛШ більшою, ніж у здорових осіб. Аналіз ВТС ЛШ у хворих дозволив виявити нерівномірність розподілу типів ГЛШ в залежності від групи. Встановлено, що переважає в обох групах концентричний тип гіпертрофії (КГ ЛШ). Проте, серед хворих з МС відсоток КГ ЛШ складає 70,2 %, в той же час як серед хворих на АГ - 53,4 %. У хворих на ізольовану АГ у 19,2 % випадків геометрія ЛШ не порушена, в той же час як при МС жоден із обстежених хворих не мав нормальної конфігурації серця. При МС збільшувалась частка хворих з ексцентричною гіпертрофією ЛШ (ЕГ ЛШ) до 20,8 %, проти 10,2 % у хворих на АГ, а також зменшувалась частка хворих з концентричним ремоделюванням (КР ЛШ) до 9,1 %. У хворих з ізольованою АГ КР ЛШ зустрічалась у 17,2 % хворих.

Зважаючи на виражений вплив абдомінального ожиріння на розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ нами був проведений кореляційний аналіз показників гіпертрофії ЛШ та антропометричних параметрів, що характеризують переважно абдомінальне ожиріння. Виражена позитивна кореляція визначалася між ІМТ та розмірами ЛП (r=0,44, P<0,001), товщиною МШП (r=0,41, P<0,001), ЗСЛШ (r=0,36, P<0,005), ММЛШ (r=0,50, P<0,001), ОТ та розмірами ЛП (r=0,46, P<0,001), МШП (r=0,49, P<0,001), ЗСЛШ (r=0,52, P<0,001), ММЛШ (r=0,64, P<0,001). Також дослідження залежності внутрішньосерцевої гемодинаміки від ІМТ виявило прямий помірний корелятивний зв'язок з об'ємами лівого шлуночка (r=0,44, P<0,01), масою міокарда (r=0,4, P<0,01) та негативний зв'язок між фракцією вигнання (r=-0,5, P<0,001). Подібні знахідки лише підтверджують дані, отримані іншими дослідниками щодо впливу надмірної ваги на розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ (V. Palmieri, 2006).

Найбільш виражений позитивний зв'язок визначався між індексом, який у найбільшому ступені характеризує переважно абдомінальне ожиріння (ОТ/ОС) та показниками гіпертрофії ЛШ: товщиною МШП (r=0,7, P<0,001), ЗСЛШ (r=0,72, P<0,001), ІММЛШ (r=0,81, P<0,001), з розмірами ЛП (r=0,63, P<0,001). жирнокислотний ліпід інсулінорезистентність метаболічний

Аналіз діастолічної функції ЛШ дозволив встановити нерівномірний розподіл типів у хворих груп порівняння. З даних дослідження встановлено, що у хворих з МС не виявлено нормальної діастолічної функції ЛШ, в той же час як у 8 (38 %) пацієнтів на АГ при дослідженні трансмітрального потоку не було виявлено порушень діастолічної функції ЛШ.

Серед типів порушень діастолічної функції в обох групах переважає гіпертрофічний тип порушень діастолічної функції ЛШ (ГТ тип) - у 82 (68,2 %) та у 10 (45,2 %) хворих з МС та АГ відповідно. Серед хворих з МС частіше діагностували псевдонормальний (ПН) та рестриктивний (Р) тип діастолічної дисфункції, відповідно у 20,2 % та 11,6 % хворих. У хворих на АГ ці показники становлять відповідно 10,4 % та 4 %. Отже, у хворих з МС частіше формуються прогностично проблемні типи діастолічної дисфункції.

За даними добового моніторування ЕКГ загальна кількість порушень серцевого ритму в І групі склала 546,9 ± 89,4 екстрасистол за добу (22,5 ± 3,7 екс/год). В групі ІІ та ІІІ - відповідно (185,2 ± 43,9) екс/добу (7,7 ± 2) та (84,8 ± 21,2) екс/добу (4 ± 1) екс/год. Надшлуночкові порушення склали (220,6 ± 67,5) екс/добу (8,2 ± 2,8) екс/год в І групі, достовірно переважаючи відповідні порушення ритму в інших групах. Так, інтенсивність надшлуночкових екстрасистол (НШЕ) серед хворих ІІ групи була зареєстрована на рівні (45,1 ± 21,4) екс/добу (2,1 ± 0,9) екс/год та (53,5 ± 23,4) екс/добу (2,2 ± 1) екс/год серед осіб ІІІ групи.

Надшлуночкові пароксизмальні порушення серцевого ритму також достовірно переважали в І групі (пароксизми СВПТ реєструвались у 2,5 рази частіше, ніж серед хворих ІІ групи, а пароксизми МА (від 12 до 20 комплексів) серед хворих ІІ зустрічались в поодиноких випадках, виключно в денний період часу). Серед здорових осіб взагалі не виявлено подібних порушень серцевого ритму. Нами виявлено прямий кореляційний зв'язок між пальмітиновою ЖК (С16:0) та загальним рівнем НШЕ (r=0,64, Р<0,05), а також ПСВТ (r=0,51, Р<0,05). Зворотній зв'язок виявлено між цими показниками і IVRT: для НШЕ коефіцієнт кореляції становить -0,49 (Р<0,05), а для кількості пароксизмів СВПТ протягом доби - (-0,44, Р<0,05).

Шлуночкові порушення ритму переважають серед порушень ритму у хворих І та ІІ груп, особливо у І групі. В І групі загальна кількість вказаних порушень серцевого ритму за добу склала 320,6 ± 41,1 (13,2 ± 2,1) ес/год, в ІІ групі - 101,2 ± 25,8 (4,2 ± 1,3) ес/год. В той же час серед осіб ІІІ (здорові) групи кількість ШЕ за добу склала 28,8 ± 12,1 (1,2 ± 0,5) ес/год, що майже вдвічі менше, ніж кількість НШЕ.

Аналіз типів порушень серцевого ритму дозволив виявити деякі відмінності у хворих І та ІІ груп та здорових осіб. Такі види шлуночкових порушень серцевого ритму високих градацій за класифікацією Lown, як бі-, тригеменія, реєструвались у пацієнтів І та ІІ груп, а парні екстрасистоли - лише серед хворих І групи. Пароксизми нестійкої ВТ не реєструвались у хворих усіх груп. Епізоди бі-, тригеменії достовірно переважали в І групі в порівнянні з ІІ: (17,6 ± 2,9) проти (5,6 ± 2,3) за добу для бігеменії та (12,9 ± 2,4) проти (6,8 ± 3,1) за добу для тригеменії. В ІІІ групі вказані порушення ритму не зустрічаються.

В схему лікування хворих з МС входили дієтичні рекомендації, рекомендації щодо фізичної активності, лізиноприл в дозі 10 - 20 мг на добу, а також препарати метаболічної дії. Хворі були розподілені на три групи методом випадкової вибірки. Так, першу групу (І гр.) склали хворі, які отримували в якості метаболічної терапії триметазидин у дозі 35 мг двічі на добу. Хворим другої групи (ІІ гр.) було призначено мілдронат у дозі 500 мг двічі на добу. Хворим третьої групи (ІІІ гр.) призначали комбінацію метаболічних засобів: триметазидин по 35 мг двічі на добу та мілдронат у дозі 500 мг двічі на добу. Курс лікування становив 4 тижні.

Після лікування у хворих І групи встановлено відновлення співвідношення НЖК та ПНЖК в складі ліпідів мембран еритроцитів, а також збільшило частку арахідонової кислоти та зменшило пальмітинової та лінолевої кислот. Таким чином, призначення препарату триметазидин протягом місяця для лікування хворих з МС мало позитивний вплив на ЖК склад ліпідів мембран еритроцитів, нормалізуючи зміни ліпідного обміну.

У хворих ІІ групи після місячного лікування також виявлені певні зміни в жирнокислотному складі ліпідів мембран еритроцитів. У хворих цієї групи не виявлено достовірних змін у порівнянні з періодом до лікування. Таким чином, застосування мілдронату протягом 1 місяця не чинить суттєвого впливу на ЖК склад ліпідів мембран еритроцитів.

У хворих ІІІ групи встановлено достовірне зниження міристинової кислоти в 1,68 рази (P<0,05) та пальмітинової кислоти (P<0,05), що знизило відсотковий вклад НЖК в структурі ліпідів мембран еритроцитів у 1,3 раза. Також під дією комплексу збільшився вміст арахідонової та ейкозагексаєнової ЖК відповідно в 1,6 та 3,3 рази. Такі зміни підвищили рівень ненасиченості ЖК спектру переважно за рахунок ПНЖК, відсотковий вклад яких у структурі ліпідів мембран еритроцитів збільшився у 1,4 рази.

Таким чином, комбінація триметазидину та мілдронату нормалізує співвідношення насичених та ненасичених жирних кислот в структурі ліпідів мембран еритроцитів хворих з МС. Також відбувався перерозподіл в пулі НЖК: більш значно зменшувався рівень міристинової кислоти та збільшувався рівень пальмітинової. Структура ПНЖК також набувала певних змін: збільшувався рівень арахідонової та ейкозогексаєнової кислоти.

Після лікування у всіх групах хворих з МС спостерігалися покращення показників ДМАТ. У I групі хворих відбулося зниження максимальної середньодобової САТ та ДАТ на (10,4 ± 1,2)% (Р<0,05) та (9,5 ± 0,9)%. Відповідно, в II групі хворих - на (12 ± 2,2)% (Р<0,05) та (14,1 ± 1,7)% (р<0,05), а в III групі - на (15,1 ± 1,9)% (Р<0,05) та (14,1 ± 1,7)% (Р<0,05), відповідно.

Відбувалося зниження показника ІЧ гіпертензії для САТ та ДАТ: у IІІ підгрупі на (66,8 ± 1,6)% та (60,8 ± 1,4)% (Р<0,05), відповідно, в I та II підгрупах дещо менш виражене зниження - на (33,4 ± 2,2)% та (51,5 ± 2,3)% (Р<0,05) для САТ та на (42,4 ± 1,2)% та (51,6 ± 0,9)% (Р<0,05) для ДАТ.

Нормалізація ДІ для САТ та ДАТ за рахунок його зростання відбувалося в I підгрупі на (33,1 ± 1,1)% та (35,8 ± 1,4)% (Р<0,05), відповідно, в II групі - на (43,5 ± 0,9)% та (46,4 ± 1,)%, відповідно, в III групі - на (43,9 ± 1,4)% та (44,09 ± 1,1)%, відповідно. На цьому тлі покращувалися показники середньонічної ВАР САТ та ДАТ: в I групі - на (37,8 ± 0,4)% та (24,4 ± 0,4)% (Р<0,05), відповідно, в II групі - на (32,2 ± 0,8)% та (37,7 ± 0,9)% (Р<0,05), відповідно, в III групі - (37,7 ± 1,3)% та (20,7 ± 1,2)% (Р<0,05), відповідно.

Хворі усіх груп відмічали покращення загального самопочуття, відсутність болю у ділянці голови, нормалізацію сну.

Комбінація лізиноприлу та триметазидину протягом 1 місяця давало змогу поліпшити скорочувальну здатність серця на 26 % та зменшити КСІ на 11 %, що в цілому, не вплинуло на загальну насосну функцію ЛШ та ІММЛШ.

Комбінація лізиноприлу та мілдронату, яка призначалась протягом місяця, покращила скоротливу здатність міокарда ЛШ та зменшила КСІ, хоча це не вплинуло на загальну насосну функцію серця. Також відсутній вплив згаданої комбінації на гіпертрофію ЛШ.

Застосування комбінації триметазидин та мілдронат протягом місяця збільшило скоротливу здатність волокон міокарда на 50 % (P<0,05), що призвело до більш суттєвого зменшення КСІ (на 17,6 %, P<0,05). Завдяки значущому зменшенню КСІ достовірно збільшується ФВ та VCF на 9,3 % та 21,2 %, відповідно (P>0,05) у хворих ІІІ групи. ЧСС та ХОК змінилося на 5 % та на 20 %, відповідно (P>0,05). Під дією комбінації препаратів дещо зменшився ІММЛШ на 10,5 % (P<0,05), хоча зменшення товщини стінок ЛШ не набувало необхідної достовірності, а мають лише тенденцію. При цьому ВТС ЛШ не змінилось.

Після лікування у хворих відбулися зміни показників діастолічної функції серця, що приводить до появи у більшої частки хворих прогностично “позитивного” типу діастолічної дисфункції (гіпертрофічного - до 84,4 %), при цьому зменшилась частка прогностично негативних типів до 15,6 %. Але це характерно для хворих ІІ і ІІІ груп. У пацієнтів, які приймали фармакологічну комбінацію лізиноприл+триметазидин, подібних змін не отримано.

При порівнянні ефективності комбінацій препаратів можна сказати, що застосування мілдронату має більш суттєвий вплив на показники діастолічної функції серця, в порівнянні з триметазидином, хоча їх поєднане застосування достовірно краще поліпшує діастолічну функцію серця, ніж застосування лише одного триметазидину.

Всі три схеми, застосовані у хворих, достатньо ефективні відносно порушень серцевого ритму шлуночкового походження, а також усіх типів порушень серцевого ритму в нічний період часу. Застосування мілдронату більш ефективне в порівнянні з триметазидином за впливом на окремі типи порушень шлуночкового походження, таких як парні екстрасистоли, епізоди бі- та тригеменії. Комбіноване застосування обох засобів метаболічної дії дає додатковий суттєвий вплив на порушення серцевого ритму надшлуночкового походження. Особливо значущим є вплив комбінованої схеми на епізоди СВПТ та пароксизми миготливої аритмії. Цей вплив достовірний, в порівнянні з окремим застосуванням зазначених лікарських засобів, що свідчить про синергічну дію одночасного застосування триметазидину та мілдронату і може бути рекомендоване до використання у хворих з МС та порушеннями серцевого ритму пароксизмального характеру надшлуночкового походження.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі сучасної кардіології - на підставі комплексного вивчення показників жирнокислотного спектру ліпідів мембран еритроцитів у взаємозв'язку з показниками добового профілю артеріального тиску, порушень серцевого ритму та внутрішньосерцевої гемодинаміки оптимізувати лікування хворих з метаболічним синдромом при використанні препаратів метаболічної дії.

1. У хворих з МС виявлено зростання вмісту насичених жирних кислот за рахунок пальмітинової кислоти та зниження вмісту ненасичених жирних кислот. Встановлений прямий кореляційний зв'язок між суправентрикулярними порушеннями серцевого ритму та пальмітиновою кислотою (r=0,64, Р<0,05), а також зворотній між шлуночковими аритміями та арахідоновою (r= -0,51, Р<0,05) і ленолевою кислотами (r= -0,67, Р<0,05) у складі ліпідів мембран еритроцитів.

2. У 70,4 % хворих з МС виявлені порушення добового ритму: у 54,6 % - недостатнє нічне зниження рівня АТ, у 4,3 % - надлишкове зниження рівня АТ вночі, у 11,5 % хворих - більш високий рівень АТ вночі порівняно з денним періодом. У хворих з порушеним добовим ритмом АТ спостерігаються прогностично небезпечні зміни добового профілю АТ: підвищені значення середніх та максимальних величин АТ, ІЧ гіпертензії та варіабельності АТ.

3. У хворих з МС мають місце порушення систолічної функції, які проявляються зменшенням VCF та FS, а також діастолічної функції серця, яка проявляється збільшенням частоти реєстрації псевдонормального (до 20,2 %) та рестриктивного (до 11,6 %) типу дисфункції.

4. У хворих з МС зареєстровані часті порушення серцевого ритму, переважно шлуночкового походження (до 22,5 ± 3,7 екстрасистол за годину).
У 67 % хворих реєструвались парні шлуночкові екстрасистоли та поодинокі пароксизмальні порушення серцевого ритму надшлуночкового та шлуночкового походження.

5. Лікування хворих з МС протягом 4 тижнів з комплексним використанням антигіпертензивної медикаментозної терапії у поєднанні з триметазидином зумовили позитивні зміни таких показників, як жирнокислотний склад ліпідів мембран еритроцитів, порушення ритму шлуночкового походження (зменшились на 28,5 %).

6. Застосування мілдронату в терапії МС дає змогу підсилювати антигіпертензивну дію гіпотензивних засобів, зменшує інтенсивність порушень серцевого ритму, як шлуночкових (на 25 %), так і нічних надшлуночкових епізодів (на 43,8 %), поліпшує внутрішньосерцеву гемодинаміку.

7. Новий метод корекції порушень обміну ліпідів при МС, що складаеться з комбінації триметазидину та мілдронату протягом місяця, відновлює жирнокислотний спектр ліпідів мембран еритроцитів до рівня практично здорових осіб, що покращує показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та зменшує пароксизми миготливої аритмії на 72,1 % та суправентрикулярної тахікардії на 61,4 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих з МС у зв'язку з наявністю метаболічних та гемодинамічних порушень є обґрунтованим призначення препаратів метаболічної дії.

2. З метою об'єктивізації особливостей перебігу, ефективності лікування хворих з МС доцільним є використання добового моніторингу АТ, ЕКГ а також ехокардіографії як додаткових методів.

3. Додаткове призначення мілдронату підсилює антигіпертензивну дію основних засобів у хворих з МС.

4. Хворим з МС рекомендовано призначати комбінацію метаболічних засобів (триметазидину та мілдронату), зважаючи на їх нормалізуючу дію на ЖК спектр ліпідів мембран еритроцитів, позитивний вплив на внутрішньосерцеву гемодинаміку та електричну активність серця.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Порушення жирнокислотного спектру ліпідів мембран еритроцитів крові та їх медикаментозна корекція у хворих на метаболічний синдром / В. Г. Лизогуб, О. О. Артемчук, Т. С. Брюзгіна, С. М. Рамбурн, О. М. Бондарчук // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2009. - № 1. - С. 39-44. (Автор здійснив аналіз літературних джерел, прийняв участь в аналізі отриманих результатів та написанні статті).

2. Вплив триметазидину та мілдронату на показники добового моні торування артеріального тиску у хворих на метаболічний синдром / В. Г. Лизогуб, С. М. Рамбурн, О. М. Бондарчук, О. В. Долинна, Н. В. Алтуніна // Науковий вісник Національний медичний університет імені О. О. Богомольця. - 2009 (24). - № 3. - С. 101-107.

3. Particular features of systolic and diastolic functions in patients with metabolic syndrome / V. G. Lizogub, S. M. Rаmburn, O. O. Voloshyna, O. M. Bondarchuk // Лікарська справа. - 2009. - № 3-4. - С. 4-8. (Автор особисто здійснив аналіз літературних джерел, обстеження хворих, узагальнення отриманих даних, підготував статтю до друку).

4. Рамбурн С. М. Вивчення змін жирнокислотного складу ліпідів еритроцитів крові хворих з метаболічним синдромом / С. М. Рамбурн // Науковий вісник Національного медичного університету імені О. О. Богомольця. - 2009. - № 1 (22). - С. 84-86. (Автор особисто здійснив аналіз літературних джерел, обстеження хворих, узагальнення отриманих даних, підготував статтю до друку).

5. Пат. 39572 Україна, МПК 11 G 01 N 33/48. Спосіб оцінки ефективності лікування хворих з метаболічним синдромом / С. М. Рамбурн, В. Г. Лизогуб, Т. С. Брюзгіна, О. А. Волошина (Україна) ; заявник Національний медичний університет імені О. О. Богомольця.

АНОТАЦІЯ

Рамбурн С. М. Зміни показників жирнокислотного спектру, артеріального тиску, функціонального стану серця у хворих з метаболічним синдромом та їх медикаментозна корекція. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України. - Київ, 2009.

Дисертація присвячена питанням стану серцево-судинної системи та ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом, а також ефективності застосування препаратів метаболічної дії (триметазидину та мілдронату). Для хворих з МС характерний більш важкий перебіг АГ, який підтверджується більшими показниками “навантаження тиском” за добу та, особливо, вночі, та вищою варіабельністю артеріального тиску. Встановлено, що при МС при переважанні концентричної гіпертрофії серця значно частіше зустрічається ексцентрична гіпертрофія і не реєструється нормальна геометрія серця. Також, у таких хворих частіше реєструються прогностично проблемні типи порушень діастолічної функції серця: псевдонормальний та рестриктивний. Серед порушень серцевого ритму для МС характерні пароксизми суправентрикулярних порушень серцевого ритму: пароксизмальної тахікардії та миготливої аритмії. Жирнокислотний спектр ліпідів мембран еритроцитів хворих з метаболічним синдромом характеризується збільшенням насиченості та зменшенням ненасиченості за рахунок арахідонової, міристинової та докозагексаєнової кислот.

Триметазидин в комплексному лікуванні метаболічного синдрому сприяє поліпшенню насосної функції серця та змінює жирнокислотний склад ліпідів мембран еритроцитів: зменшує рівень лінолевої кислоти та значно підвищує рівень арахідонової кислоти. При цьому препарат не впливає на показники артеріального тиску. Включення мілдронату в комплексне лікування метаболічного синдрому не впливає на показники жирнокислотного складу мембран еритроцитів, поліпшує насосну функцію серця та підсилює гіпотензивний ефект лізиноприлу у хворих з метаболічним синдромом. Комбінація обох засобів нормалізує жирнокислотний спектр ліпідів мембран еритроцитів, зменшує надшлуночкові пароксизмальні порушення серцевого ритму, поліпшує насосну функцію серця та сприяє додатковому позитивному впливу на параметри добового моніторування артеріального тиску.

Ключові слова: метаболічний синдром, артеріальна гіпертензія, жирні кислоти, добове моніторування серцевого ритму, аритмія, триметазидин, мілдронат.

Рамбурн С. М. Изменения жирнокислотного спектра, артериального давления, функционального состояния сердца у больных с метаболическим синдромом и их медикаментозная коррекция. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет имени А. А. Богомольца МОЗ Украины. - Киев, 2009. Диссертация посвящена вопросам особенностей сердечно-сосудистой системы и липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом, а также применения препаратов метаболического действия (триметазидина и милдроната). Для больных с МС характерно более тяжелое течение АГ, которое подтверждается большими показателями “нагрузки давлением” за сутки и, особенно, ночью, а также большей вариабельностью АД. Установлено, что при МС преобладает концентрический тип гипертрофии миокарда, но часто встречается эксцентрический тип и совсем не регистрируется нормальная геометрия сердца. Также у больных с МС чаще диагностируются прогностически неблагоприятные типы диастолической дисфункции сердца: псевдонормальный и рестриктивный. Среди нарушений сердечного ритма для метаболического синдрома характерны суправентрикулярные пароксизмальные аритмии: пароксизмальная тахикардия и мерцательная аритмия. Жирнокислотный спектр липидов мембран эритроцитов характеризуется увеличением насыщенности и уменьшением ненасыщенности за счет линолевой, арахидоновой и декозагексаеновой кислот. Применение триметазидина в комплексном лечении метаболического синдрома способствует улучшению насосной функции сердца и изменяет жирнокислотный спектр липидов мембран эритроцитов, снижая уровень линолевой кислоты, значительно повышая уровень арахидоновой кислоты и не оказывает дополнительного эффекта на показатели артериального давления. Включение милдроната в комплексное лечение метаболического синдрома не влияет на показатели жирнокислотного спектра липидов мембран эритроцитов, улучшает насосную функцию сердца и усиливает гипотензивный эффект лизиноприла у больных с метаболическим синдромом. Комбинация обоих препаратов нормализует жирнокислотный спектр липидов мембран эритроцитов, уменьшает наджелудочковые пароксизмальные нарушения сердечного ритма, улучшает насосную функцию сердца и способствует дополнительному положительному влиянию на параметры суточного мониторирования артериального давления.

Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, жирные кислоты, суточное мониторирование артериального давления, аритмия, триметазидин, милдронат.

Ramburn S. M. Changes in indexes of fatty acids, blood pressure, functional condition of heart in patients with metabolic syndrome and its drug's correction. - Manuscript.

Thesis for the obtention of scientific degree “Candidate of Medical Sciences” P.h.D, speciality 14.01.11 - Cardiology. - O. O. Bogomolets National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine. - Kyiv, 2009.

Dissertation is dedicated to the specific concerns of the cardiovascular system and lipid exchange in patients with metabolic syndrome and also the efficient administration of drugs with metabolic action (Trimetazidine and Mildronat). For patients with metabolic syndrome, a more severe course of arterial hypertension is characteristic, which is confirmed by index of “load pressure” per day and particularly at night and also more variability of arterial pressure. It was set that in metabolic syndrome during prevalence of concentric cardiac hypertrophy significantly come across eccentric hypertrophy and no normal geometry of the heart is registered. Also in these patients more often prognostic problematic types of diastolic function of the heart: Pseudo-normal and restrictive types are registered. Among disturbance of cardiac rhythm in metabolic syndrome, supra-ventricular paroxysmal disturbances of cardiac rhythm is characteristic: paroxysmal tachycardia and arrhythmia. Fatty acid spectrum of lipids of membrane erythrocytes of patients with metabolic syndrome is characterized by increased saturated and decreased unsaturated due to arachidonic, linoleic and docosahexaenoic acid. The application of Trimetazidine in the complex treatment of metabolic syndrome leading to an improvement of the pumping function of the heart and changes fatty acid consistency of lipids erythrocytes membrane: decreases level of lenoleic acid and considerably increases level of arachidonic acid and have no additional effect on the indexes of arterial pressure. The inclusion of mildronat in the complex treatment of metabolic syndrome does not affect on the fatty acid indexes on erythrocytes membrane, improves the pumping function of the heart and improves the hypotensive effect of lisinopril in metabolic patients.

The combination of both drugs normalizes the fatty-acid range of erythrocytes membrane, decreases supraventricular paroxysmal disturbances of the cardiac rhythm, improves the pumping action function of the heart and leads to additional positive effects on the parameters of continuous monitoring of blood pressure.

Key words: Metabolic syndrome, arterial hypertension, fatty acids, continuous cardiac rhythm monitoring, arrhythmia, Trimetazidine, Mildronat.

Размещено на Allbest.ru