Клініко-імунологічні особливості перебігу гострих коронарних синдромів і диференційована оцінка ефективності та безпеки антитромбінової терапії

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Незважаючи на значні досягнення в розкритті механізмів розвитку атеросклерозу та атеротромбозу, гострий інфаркт міокарда (ГІМ) і його ускладнення залишаються найбільш вагомими факторами смертності й втрати працездатності в економічно розвинутих країнах. На цей час смертність від гострих коронарних синдромів (ГКС) становить до 2/3 смертності від ІХС, досягає 9 осіб на 1000 усіх хворих з ГКС (EHS, ACS II, 2004). Своєчасна діагностика та патогенетично обгрунтована терапія - найбільш реальний шлях до зниження ризику розвитку ускладнень і збільшення виживаності хворих з ГКС. Класичний підхід до діагностики інфаркту міокарда ґрунтується на оцінці клінічних проявів захворювання, кардіоспецифічних біохімічних маркерів і аналізі ЕКГ [Armstrong E. et al., 2006, Ballantyne C.M. et al., 2005]. На фоні досить достатньо вивчених тромботичних механізмів, специфічної й неспецифічної клітинної імунної відповіді, залишаються практично невивченими процеси протеолізу матриксу. У нестабільних бляшках переважають процеси його деградації [Libby P., 2001], що призводять до ендотеліальної дисфункції та загибелі гладком'язових клітин і подальшого розвитку ГКС [Lijnen H.R., 2001]. Деградація (протеоліз) компонентів екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ) і періцелюлярного матриксу (ПЦМ) поряд з підвищенням рівня проапоптотичних сигналів є одним із ключових патогенетичних ланок дестабілізації ІХС. Проведені наприкінці 70-х та 80-х років інтенсивні дослідження загального рівня білка ЕЦМ фібронектину (ФН) у плазмі крові хворих з атеросклерозом, ГКС довели чутливість цього показника, але низьку специфічність і неможливість прогнозування ускладнень [Муминов Т.А., 1985]. Оскільки процес запалення обов'язково супроводжується активацією протеолітичних систем і утворенням окремих білкових фрагментів ФН, що мають додаткові патогенетично значущі властивості [Magnusson M., 1998], нові клінічні перспективи відкриває вивчення процесів деградації ФН. Відомо, що утворення фрагментів ФН не тільки відображає стан процесів протеолізу, але його фрагменти безпосередньо впливають на метаболичні процеси в сполучній тканині АБ, міокарда й судин через взаємодію з інтегриновими й іншими рецепторами. Таким чином, зміни, що відбуваються в ЕЦМ і ПЦМ, відображають спрямованість і інтенсивність як гострого тромботичного процесу так і характер наступних репаративних змін, що визначає розвиток ускладнень ГКС, інфаркту міокарда і виживаність хворих.

Відомо про позитивний, на відміну від нефракціонованного гепарину(НФГ), вплив низькомолекулярних гепаринів на локальні й системні концентрації маркерів запалення (фібриноген, фактор фон Вілебранда, С-реактивний протеїн), що корелює з більш сприятливим перебігом ГКС [Deepa PR, Varalakshmi P., 2006]. Проте вплив антитромбінових препаратів на протеоліз, як один із основних компонентів імуно-запальних реакцій є цілком невідомим.

Виходячи з вищевикладеного, процеси протеолізу є одною з ключових ланок взаємозв'язку тромботичних, запальних і імунних процесів у патогенезі ГКС, а вивчення їхніх особливостей є актуальним у поліпшенні індивідуального прогнозу пацієнта та основою для поглибленного вивчення ефективності ряду засобів базисної терапії ГІМ.

Мета роботи: оптимізація ведення хворих з гострими коронарними синдромами шляхом розробки додаткових клініко-імунологічних критеріїв оцінки зв'язку активності тромботичних, запальних процесів із процесами деградації ФН та диференційована оцінка ефективності та безпеки різних видів антитромбінової терапії в лікуванні та профілактиці ускладнень ГІМ.

Завдання дослідження:

Розробити нові додаткові критерії прогнозування тромботичних і геморагічних ускладнень антитромбінової терапії, а також погіршення СН після ГКС.

Співставити характер і динаміку деградації плазменного ФН й кількісного вмісту циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) із клінічним перебігом і розвитком тромботичних, геморагічних і загальних ускладнень ГІМ.

Вивчити вплив різних видів антитромбінової терапії на активність тромботичних і запальних процесів: фрагментацію плазменного ФН, рівень ЦІК, вміст інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), імуноглобулінів класу G (Ig G), рівень продукції супероксид-аніону(СОА) фагоцитами.

Співставити динаміку показників ліпідного обміну, структурного й функціонального стану міокарда із процесами протеолізу в сполучній тканині та розвитком тромботичних, геморагічних та інших ускладнень ГКС у гострому періоді та протягом року.

1. Клінічна характеристика хворих і методи дослідження

Для вирішення поставлених задач обстежено 64 хворих на ГКС зі стійкою елевацією сегмента ST з наступним формуванням гострого інфаркту міокарда із зубцем Q (Q-ІМ), які надходили у перші 6 годин від початку захворювання. Серед них 51 чоловіків (79,7%) та 13 жінок (20,3%). Середній вік пацієнтів склав 57,5 ± 1,4 роки. Всім хворим була проведена тромболітична терапія. Антитромбінова терапія проводилася з використанням нефракціонованого гепарину (НФГ) (53,1%), або еноксапарину (46,9%). Також пацієнти одержували стандартну антиішемічну терапію, що включала аспірин (96%), тієнопіридінові препарати (34,5%), в-блокатори (92%), статини (67,2%%), інгібітори АПФ (84%), нітрати (85,9%).

Хворі були розділені на 4 групи залежно від наявності й виду ускладнень ГІМ або їхньої відсутності. При сполученні ускладнень, пацієнтів відносили в групу по виду ускладнення, що мало найбільш значущий вплив на прогноз захворювання й лікувальну тактику. Виходячи із цілей дослідження, такими вважали тромботичні та геморагічні ускладнення. Хворі з Q-ІМ розподілялися в одну із груп за характером першого з виниклих ускладнень. Також пацієнти були розділені на 2 групи залежно від наявності в анамнезі артеріальної гіпертензії, на 2 групи залежно від характеру післяінфарктного ремоделювання та на 2 групи залежно від виду отриманої антитромбінової терапії. Пацієнти виділених груп були співставні за статтю, віком, іншими відомими основними факторами ризику та характеру, інтенсивністю проведеної антиішемічної та антитромботичної терапії. У якості контрольної обстежена група здорових донорів (n=14) порівняного віку, як основного предиктору ступеня активності протеолітичних процесів.

Комплексна клінічна оцінка хворих проводилася на основі вивчення скарг, анамнезу та фізикального обстеження. Інструментальна діагностика здійснювалася в стаціонарі та амбулаторно на базі Клінічного Об'єднання Швидкої Медичної Допомоги м. Дніпропетровська.

Первинний огляд, інструментальне та лабораторне обстеження пацієнтів проводилося в перші 6 годин від початку захворювання при надходженні в стаціонар. Повторне лабораторне обстеження проводили через 8 днів (закінчення антитромбінової терапії) і через 21±4 дні (в середньому закінчення госпітального періоду) від початку ГІМ. Подальше спостереження із плановим амбулаторним візитом пацієнтів здійснювалося протягом 1 року після ГІМ.

З інструментальних методів дослідження використовувалася стандартна 12-канальна ЕКГ і ЕХО-КГ із доплеркардіографією.

З лабораторних даних в динаміці оцінювали показники ліпідограми (ЗХС, ХС-ЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ і ТГ), показники імунограми (рівні продукції супероксид аніона в нейтрофільній та моноцитарній популяціях (за Park,1967), рівні імуноглобуліну G (за Манчині, 1965), циркулюючих імунних комплексів (методом преципітації), інтерлейкіну-6 (методом ІФА). Дослідження процесів протеолізу здійснювалося шляхом вивчення динаміки деградації фрагментів ФН (метод імуноблота з використанням кролячих антитіл до ФН плазми крові людини (DACO, Данія) і кон'югованих з пероксидазою хріну антикролячих антитіл (BioRad, США)) та зміни активності ММП - проММП, ММП-2, ММП-9 (методом желатин-ензимографії) при надходженні хворих у стаціонар, на 8-й день, на 21-й день і через 1 рік.

Для визначення ЗХС, ХС-ЛПВЩ, ТГ використовувалися біохімічні набори Human (Німеччина). Рівень ХС-ЛПНЩ розраховувався за формулою Фрідевальда. Для визначення ІЛ-6 використовувався набір реактивів HyCult biotechnology (Нідерланди).

Статистична обробка даних виконана за допомогою пакету програм «Videodensitometr Sorbfil Version 1.8.», «Статистика 6.0»,«Prophet 5.0». Дані представлені у вигляді середніх безперервних величин з нормальним розподілом і частот. Вірогідність розходжень середніх величин оцінювали за допомогою непарного Т-тесту, а частот - за допомогою критерію чІ Пирсона, з використанням таблиць частот 2Х2. Зв'язок попередніх факторів ризику з можливою появою прогностично значущих ФФН оцінювався в моделі логістичної регресії. Статистично значущими вважали розходження при значеннях двостороннього р < 0.05.

2. Результати дослідження, їх аналіз та обговорення

Характер деградації ФН достовірно якісно змінювався в госпітальному періоді Q-ІМ і додатково незалежно визначав особливості клінічного перебігу захворювання. У дебюті захворювання про це свідчили ріст ФФН 20-35 кДа (p = 0.006), 100-110 кДа (p = 0.0007), 180-190 кДа (p = 0.0005), поява відсутніх у нормі ФФН 120 кДа (p = 0.0019) і 130-140 кДа (p <0.00001) і розходження в ступені деградації ФН у порівнянні з нормою і протягом госпітального періоду та протягом 1 року спостереження, що виражалися в рості вмісту низькомолекулярних ФФН.

Зазначені зміни відображають високу активність протеазних систем організму, обумовлену локальним і системним гострим запальним процесом, руйнуванням атеросклеротичної бляшки, активацією ММП. Можливо також мають значення активація хімази та триптази тучних клітин і тенденція до посилення міжклітинної адгезії та стабілізації тромбів, утворення вторинних мікроциркуляторних тромбів [Cuervo A.M., et. al., 1998]. Відсутність нормалізації спектрів ФФН через рік після ГІМ, що виражалося у відсутності відновлення вмісту (p=0,009 з нормою) субодиниць нативного ФФН навіть через 1 рік спостереження (p>0,05 у порівнянні з 1-ою добою), свідчить про те, що навіть у відносно стабільній фазі ішемічної хвороби зберігається постійна прозапальна та прокоагулянтна активність плазми крові, що сприяє виникненню повторних несприятливих кардіальних подій.

При оцінці процесів деградації ФН у виділених клінічних групах у хворих з наступними геморагічними ускладненнями вже в 1-у добу повністю зникли субодиниці нативного ФН (p=0,032 з нормою), а також відзначено (p = 0,05) зростання низькомолекулярних ФФН (до 19 кДа).

Деградація ФН у хворих, що мали згодом тромботичні ускладнення, в 1-у добу захворювання не мала відмінностей від хворих з неускладненим перебігом ГІМ, а до моменту закінчення антитромбінової терапії (8-а доба) вірогідно відрізнялася за вмістом ФФН 90-95 кДа (p=0.0057). Відомо, що дані ФФН утворюються в результаті протеолізу молекули ФН плазміном [Gonzalez-Gronow M., et al., 1993]. Активність даної протеїнази може побічно свідчити про активацію калікреїнового «мосту» між зовнішнім і внутрішнім механізмами гемостазу. Прекалікреїн, активований ХІІа фактором, що перетворює плазміноген у плазмін, також різко прискорює активацію фактора VІІ й взаємодію між факторами XІІ та ХІ [Баркаган З.С., Момот А.П., 2001]. Відсутність розходжень у частоті наявності ФФН 90-95 кДа зі здоровими, ймовірно, пояснюється активністю в нормі зовнішнього механізму активації плазміногена, переважною активністю тканинного ендотеліального плазміногенового активатора [Bachmann F., 2001]. Таким чином, виявлення ФФН ММ 90-95 кДа може побічно свідчити про збереження високого прокоагулянтного потенціалу, незважаючи на проведену антитромбінову терапію.

Особливості фрагментації ФН на 21-у добу (рис.3) виражалися в закономірній присутності ФФН 100-110 кДа в групі пацієнтів із тромботичними ускладненнями. Дані особливості нами розцінені як важливе клінічне підтвердження диференційованого прогностичного впливу процесів апоптозу та некрозу на виживаність пацієнтів і розвиток післяінфарктних ускладнень. Цей фрагмент, за даними J. Trial et al, 2004, є негативним критичним сигналом апоптоза кардіомиоцитів, тобто попереджає його (апоптозу) активацію. Раніше, до одержання теоретичних даних А.А.Мойбенко, В.С. Нагибіним [2007], пригнічування апоптоза вважалося однозначно позитивним. Зараз, на підставі даних патофізіологів і наших клінічних даних [Дзяк Г.В. з співавторами, 2007], можливе підтвердження, що подавлення апоптоза в умовах критичної ішемії може призвести до зростання обсягу подальшого некрозу кардіоміоцитів.

У хворих з геморагічними ускладненнями, поряд зі зникненням достовірних розходжень за змістом субодиниць нативного ФН зберігався максимальний рівень вмісту низькомолекулярних ФФН на відміну від норми й неускладненого перебігу, тобто продовжували підсилюватися процеси катаболізму ФН. Збереження низькомолекулярних ФФН (рис.2) було також асоційоване з уповільненою ЕКГ- динамікою рубцювання ІМ у цій групі пацієнтів, переважно з патологічним ексцентричним типом післяінфарктного ремоделювання ЛШ. Група хворих із загальними ускладненнями при надходженні й у ранній госпітальний період у цілому вірогідно не відрізнялася в спектрі ФФН від неускладненого перебігу, але, на відміну від останніх, тут зберігалися достовірні відмінності від норми за рівнем вмісту низькомолекулярних ФФН. До закінчення госпітального періоду ( 21-а доба) ця група хворих достовірно відрізнялась від групи неускладненого перебігу за вмістом ФФН 100-110 кДа. Виявлення низькомолекулярних ФФН у сполученні з виявленням ФФН 100-110 кДа може відображувати виразну металопротеіназну активність хімази тучних клітин [Trial J., 1990], що у свою чергу індукує апоптоз у гладком'язових клітках судин, а це супроводжується й мінімальним рівнем ФФН 100-110 кДа до року спостереження. Ці процеси сприяють нестабільності атеросклеротичної бляшки, погіршенню мікроциркуляторної перфузії тканин за рахунок консолідації мікротромбів [Woessner J.F., 1991]. Однак дані припущення вимагають подальшого вивчення рівня активності металопротеіназ у цих хворих.

Відсутність ФФН 220 кДа в 1-у добу (чутливість - 100% , специфічність - 64%) й поява ФФН із ММ<19 кДа на 8-у добу (чутливість - 67% , специфічність - 83%) прогнозували розвиток геморагічних ускладнень антитромбінової і фібринолітичної терапії Q-ІМ. Виявлення ФФН 90 кДа на 8-у добу (чутливість - 100%, специфічність - 76.9%) прогнозувало розвиток тромботичних ускладнень раннього госпітального періоду Q-ІМ, а виявлення ФФН 100-110 кДа на 21-у добу (чутливість - 75% , специфічність - 93%) прогнозувало розвиток тромботичних ускладнень пізнього госпітального та післягоспітального періоду. Відсутність ФФН 220 кДа у пацієнтів з геморагічними ускладненнями й поява ФФН 90-95 кДа у пацієнтів із тромботичними ускладненнями на 8-у добу асоціювалась з підвищеною цитотоксичною продукцією СОА в обох лейкоцитарних популяціях.

Характер фрагментації ФН у пацієнтів з Q-ІМ міокарда та наявністю артеріальної гіпертензії (АГ) в анамнезі якісно відрізнявся від фрагментації ФН здорових і пацієнтів з Q-Інфарктом міокарда й відсутністю АГ в анамнезі.

У пацієнтів з АГ відмічена вища частота виявлення ФФН 90-95 кДа на 8-у добу, що сполучалася з підвищеним ризиком виникнення тромботичних ускладнень у госпітальному періоді.

У хворих з Q-ІМ з патологічним ексцентричним ремоделюванням лівого шлуночка (РЛШ) (критерієм діагностики ексцентричного післяінфарктного ремоделювання серця (по наявності й виразності дилятації лівого шлуночка) було наступне збільшення кінцевого діастолічного об'єму (КДО) ? 8% у порівнянні з первинними визначеннями КДО [PREAMI, 2000] у госпітальному періоді, в 1-у добу захворювання відзначалася тенденція до росту ФФН ММ < 15 кДа (р=0.09), 20-35 кДа (р=0.07), достовірна різниця в появі ФФН 15-19 кДа, 40-49 кДа (р=0.01), відображуючи рівень глибини протеолізу, а також тромбогенний потенціал у вигляді вірогідно більш частої появи «адгезивних» ФФН ММ 160-175 кДа (р=0.03) і ФФН ММ 200 кДа (р=0.04), 220 кДа (р=0.04). Це може сприяти консолідації і стабілізації мікротромбів, що веде до погіршення тканинної перфузії міокарда і порушенню репарації ушкоджених тканин. Протягом післяінфарктного періоду, з 8-ої доби, на 21-у добу й до 1-го року спостереження дані розбіжності з неускладненим перебігом захворювання (поява ФФН 15-19 кДа, 40-49 кДа, ФФН ММ 160-175, ФФН ММ 200 кДа, 220 кДа) втрачалися.

Наприкінці року спостереження достовірних розходжень у спектрах ФФН даних груп пацієнтів не спостерігалося. У той же час не відзначалося нормалізації фрагментації ФН у жодній із груп. Таким чином, участь протеолітичних процесів у формуванні патологічного післяінфарктного ремоделювання, підтверджено характером фрагментації ФН. Воно визначається ступенем виразності активності протеолітичних процесів, починаючи вже з першої доби ІМ, що вносять вклад до інтенсивності колагенолізу (поява ФФН ММ 40-49 кДа, що мають власну протеолітичну желатиназну активність) і трансформацію ресинтезу колагену I типу в патологічний колаген IV типу (властиво для ФФН ММ <19 кДа, що впливають на синтетичну активність фібробластів) у післяінфарктному рубці, що формується [Horowitz JC, 2008], виявленні ФФН 200 кДа, що відображають металопротеіназну активність, а також беруть участь у мікротромбогенезі (ФФН 200 кДа, 220 кДа) за рахунок власних адгезивних властивостей. Наступний характер деградації ФФН в обох групах пацієнтів мав подібний характер, відмінний від спектрів здорових донорів, що свідчить про збереження активності протеолітичних процесів, відображаючи їхню подальшу участь у патологічному ремоделюванні сполучної тканини.

При аналізі особливостей протеолізу в групах пацієнтів з різної антитромбіновою терапією відзначалося наступне. В 1-у добу характер фрагментації ФН вірогідно не відрізнявся між групами й визначав порівнянність досліджуваних груп: відзначалось зростання ФФН 20-35 кДа (p < 0,02), 100-110 кДа (p<0.02), 180-190 кДа (p <0.001), поява відсутніх у нормі ФФН 120 кДа (p < 0.002) і 130-140 кДа (p <0.00001). Також відмічалося значне зниження частоти виявлення (p<0.02) ФФН із ММ 220 кДа, що є субодиницями нативного ФН плазми крові. На 8-у добу (закінчення антитромбінової терапії) у хворих обох груп продовжувала зберігатися висока протеазна активність, що виражалася у відсутності відновлення рівня субодиниці нативного ФН (p<0,004 з нормою, p>0,05 між групами й у порівнянні з 1-ю добою). Однак у групі НФГ у порівнянні зі здоровими й групою еноксапарину зберігалася більше висока частота виявлення ФФН ММ <15 кДа (p=0.04), що відображує більше виразний ступінь деградації ФН, високий ступінь протеазної активності й неспецифічного запалення. Клінічна значимість знайдених розходжень полягає в тому, що, незважаючи на відсутність достовірних розходжень у частоті кровотеч (через мале число спостережень), більший ступінь деградації ФН, як нами встановлено раніше [Дзяк Г.В. з співавторами, 2007], з високим ступенем чутливості (100%) і специфічності (64%) відображує можливість виникнення кровотеч. До кінця госпітального періоду, на 21-у добу, зберігалася тенденція до більше частого виявлення проапоптотичного ФФН 100-110 кДа в групі НФГ у порівнянні із групою еноксапарину та, сягаючи вірогідності, в порівнянні зі здоровими (р=0,04).

Слід зазначити, що в групі еноксапарину в динаміці частота утворення ФФН 100-110 кДа зменшувалася (р=0.04 з 1-ою добою). Ці зміни в спектрах фрагментації ФН були асоційовані з неускладненим клінічним перебігом захворювання у 88,5% (група еноксапарину) проти 75,8% (група НФГ) протягом усього пеіоду спостереження. Також у групі НФГ зберігалася (р>0.05) у динаміці більш глибока в порівнянні зі здоровими фрагментація ФН, за рахунок підвищеного рівня ФФН ММ<15 кДа (р=0.03) і низьким рівнем нативної субодиниці 220 кДа (р=0.008).

Аналіз активності металопротеїназ (проММП -9, ММП-9, ММП-2) свідчив про коливання активності ММП у широких межах, залежав від важкості стану пацієнта, його загального ризику (АГ, поширеність, локалізація вогнища некрозу) і не залежав від виду проведеної антитромбиновой терапії.

Особливості динаміки ІЛ-6 полягали у збереженні стабільно високої сироваткової концентрації ІЛ-6 протягом госпітального періоду ІМ. Зокрема в 1-у добу - 115±14.1пг/мл (15xВРН) в групі неускладненого перебігу та 93.3±17.9 пг/ мл (12xВРН) в групі пацієнтів з наступними тромботичними ускладненнями (р<0.0001 з нормою (7,5±2,1 пг/мл) для обох груп). На 21-й день у групі неускладненого перебігу рівень ІЛ-6 становив 63.8±14.6 пг/мл (9xВРН), а в групі тромботичних ускладнень 131.6±21.6 пг/мл (18xВРН) (р<0.001 з нормою в обох групах), що було асоційовано з підвищеним визначенням ФФН 90-95 кДа на 8-й день, тобто із зростанням протромбогенного потенціалу.

У загальної групі пацієнтів з Q-ІМ при надходженні відзначалася перевага цитотоксичних типів продукції СОА як у нейтрофільній так і в моноцитарній, популяціях.

В групах хворих ГІМ у сполученні з АГ і без АГ в анамнезі, а також пацієнтів з наступним післяінфарктним ексцентричним ремодулюванням виявлені загальні тенденції, що відображувалися в перевазі цитотоксичних активаційних і переактиваційних типів фагоцитарної продукції СОА, з наступною її повільною нормалізацією до закінчення періоду спостереження.

При розгляді особливостей змін продукції СОА (рис.9) в групах пацієнтів з різною антитромбіновою терапією в госпітальному періоді відзначалися подібні зміни, характерні для загальної групи пацієнтів з ГІМ, однак у післяінфарктному періоді терапія еноксапарином асоціювалася з нормалізацією продукції СОА в моноцитарній популяції на відміну від терапії НФГ, що, ймовірно, обумовлено більше вираженими протизапальними властивостями еноксапарину.

Аналіз зміни рівня в плазмі крові Ig класу G і рівнів ЦІК для всіх клінічних груп мав подібні тенденції та виражався в достовірному зниженні рівня в плазмі крові як Ig G, так і ЦІК, що, ймовірно, обумовлено переактивацією механізмів гострофазової гуморальної імунної відповіді.

Висновки

тромботичний ліпідний коронарний

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове рішення актуального наукового завдання кардіології - поліпшення індивідуального прогнозування перебігу гострого інфаркту міокарда із зубцем Q і підвищення ефективності та безпечності антитромбінової терапії на підставі поглибленого вивчення процесів протеолізу сполучної тканини та імунної відповіді залежно від клінічного перебігу захворювання та розвитку ускладнень.

1. Характер деградації фібронектину, вірогідно, якісно змінюється в госпітальному періоді інфаркту міокарда з зубцем Q і додатково незалежно визначає особливості клінічного перебігу захворювання і є пов'язаним з наявністю попередніх факторів ризику, зокрема артеріальної гіпертензії. Збереження високої частоти вмісту фрагментів фібронектину 100-110 кДа (p=0.0047 з неускладненим перебігом, чутливість - 75.0%, специфічність - 93.0 %) у хворих як з тромботичними, так із геморагічними ускладненнями свідчить про однотипність протеолітичних реакцій у фазу розрішення синдрому дисимінованого внутрішньосудинного згортання при гострому інфаркті міокарда.

2. Поява фрагментів фібронектину із молекулярною масою 90-95 кДа на 8-у добу гострого інфаркту міокарда з зубцем Q, вірогідно, частіше у хворих з попередньою артеріальною гіпертензією, є незалежним додатковим прогностичним фактором ризику розвитку тромботичних ускладнень раннього госпітального періоду (p=0.0057 з неускладненим перебігом, чутливість - 100%, специфічність - 76.9%).

3. Відсутність фрагментів фібронектину молекулярною масою 220 кДа в 1-шу добу (p=0.0058, чутливість - 100.0%, специфічність - 64.0 %) і поява фрагментів фібронектину із молекулярною масою <19 кДа на 8-у добу (p = 0,014, чутливість - 67.2%, специфічність - 83.1%) є чутливим і специфічним методом прогнозування геморагічних ускладнень антитромбінової і фібринолітичної терапії гострого інфаркту міокарда із зубцем Q.

4. Відсутність фрагментів фібронектину молекулярною масою 220 кДа у пацієнтів з геморагічними ускладненнями та поява фрагментів фібронектину молекулярною масою 90-95 кДа у пацієнтів із тромботичними ускладненнями на 8-у добу асоційована з підвищеною цитотоксичною продукцією супероксид аніону в обох лейкоцитарних популяціях.

5. Розвиток пізніх тромботичних ускладнень гострого інфаркту міокарда із зубцем Q є пов'язаним з тенденцією до збереження підвищеної (12xВРН - 18xВРН) сироваткової концентрації інтерлейкіну-6 протягом госпітального (21 день) періоду гострого інфаркту міокарда із чутливістю - 75%, специфічністю - 68% і асоційовано із протромбогенним типом деградації фібронектину .

6. У всіх пацієнтів з гострим інфарктом міокарда із зубцем Q відзначається активація гуморальної ланки імунної відповіді, що полягає у вірогідному зниженні в порівнянні з нормою рівня циркулюючих імунних комплексів і відсутності росту імуноглобулінів класу G плазми крові протягом усього періоду спостереження, що свідчить про можливу фіксацію імуноглобулін G-містящих циркулюючих імунних комплексів у мікросудинному руслі.

7. У хворих з гострим інфарктом міокарда із зубцем Q і наступним ексцентричним типом післяінфарктного ремодулювання вже в першу добу захворювання відзначається достовірно більш часта поява фрагментів фібронектину, що мають протеолітичну активність - 15-19 кДа (р=0,02 з неускладненим перебігом, чутливість - 18.8%, специфічність - 100.0%), 40-49 кДа (р=0,01 з неускладненим перебігом, чутливість - 93.8%, специфічність - 57.1%), а також високомолекулярних адгезивних фрагментів фібронектину, що призводять до консолідації та стабілізації мікротромбів - 160-175 кДа (р=0,03 з неускладненим перебігом, чутливість - 100.0%, специфічність - 25.0%), 200 кДа (р=0.03 з неускладненим перебігом, чутливість - 75.0%, специфічність - 57.1%), 220 кДа (р=0.03 з неускладненим перебігом, чутливість - 81.3%, специфічність - 50.0%).

8. На тлі терапії еноксапарином до 21-ої доби відбувається нормалізація спектра фрагментів фібронектину за рахунок підвищення рівня нативної субодиниці 220 кДа та зменшення рівня фрагментів фібронектину молекулярною масою <15 кДа, що свідчить про зниження активності протеолізу в групі еноксапарину, а нормалізація вмісту фрагментів фібронектину 100-110 кДа до 8-ої доби свідчить про зниження активності гострої запальної відповіді, що підтверджується й нормалізацією продукції супероксид аніону в моноцитарній популяції в післяінфарктному періоді на відміну від терапії нефракціонованим гепарином.

9. Під час терапії нефракціонованим гепарином, в порівнянні з терапією еноксапарином, зберігається підвищений вміст низькомолекулярних фрагментів фібронектину, які є, вірогідно, пов'язаними з підвищеним ризиком геморагічних ускладнень у госпітальному періоді.

Практичні рекомендації.

1. Для уточнення індивідуальної оцінки безпечності антитромбінової і фібринолітичної терапії рекомендується додатково оцінювати спектр фрагментів фібронектину під час надходження до стаціонару для визначення відсутності нативної субодиниці фібронектину молекулярною масою 220 кДа.

2. З метою раннього прогнозування характеру післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка рекомендується додатково визначати спектри фрагментів фібронектину з виявленням фрагментів фібронектину молекулярною масою <19 кДа, 40-49 кДа, 160-175 кДа, 200 кДа та 220 кДа.

3. Для оцінки ефективності проведеної антитромбінової терапії та ризику розвитку тромботичних ускладнень інфаркту міокарда із зубцем Q, рекомендовано під час її запланованого закінчення визначати характер фрагментації фібронектину на предмет виявлення фрагментів фібронектину молекулярною масою 90-95 кДа та 100-110 кДа.

4. Застосування еноксапарину протягом 8-ми діб в стандартному режимі в порівнянні із нефракціонованим гепарином має ранні переваги за рахунок збільшення антитромботичного ефекту терапії та зниження частоти наступного патологічного ексцентричного післяінфарктного ремоделювання внаслідок додаткового сприятливого впливу на процеси протеолізу та запалення.

Література

1. Иванов А.П., Коваль Е.А., Шевцова А.И. Особенности фрагментации фибронектина, как дополнительный прогностический фактор тромботических и геморрагических осложнений у больных с инфарктом миокарда с зубцом Q // Матеріали Міжнародного форуму «Кардіологія вчора, сьогодні, завтра» м. Київ, 17-19 травня, 2006 р. - Український кардіологічний журнал - Спеціальний випуск 2006 р. - С. 59-61.

2. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Иванов А.П., Шевцова А.И.Тип деградации фибронектина как новый дополнительный фактор риска тромботических и геморрагических осложнений острого инфаркта миокарда с зубцом Q// Серце і судини. №1 (17) 2007 р. - С. 39-51.

3. Иванов А.П. Прогностическая значимость деградации фибронектина у больных с инфарктом миокарда с зубцом Q и сопутствующей артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. №3/2008 р. С. 25-31.

4. Г.Б. Пелешенко, О.А.Коваль, А.П. Іванов, А.І.Шевцова. Зміна ступеня деградації фібронектину при гострому Q-інфаркті міокарда та під дією антитромботичних препаратів // Медична хімія -Т.6, №3, 2004 рік. - С. 48-50.

5. Alla Shevtsova, Elena Koval', Andrey Ivanov, Natalya Stecleneva, Anna Peleshenko. Dynamics of fibronectin fragmentation in patient with myocardial infarction: diagnostical and prognostical value // Annales universitatis Mariae Curie-Sklodowska Lublin-Polonia. Vol. XIX, №2,28, sectio DDD 2006. - P.187-190.

Размещено на Allbest.ru