Молекулярно-біологічні принципи індивідуалізації лікування пацієнток молодого віку, хворих на рак молочної залози

Таким чином, у хворих молодого віку клінічний перебіг РМЗ обумовлений насамперед особливостями експресії молекулярно-біологічних маркерів апоптозу, проліферації, ангіогенезу, визначення яких дозволяє прогнозувати ступінь ризику прогресування РМЗ.

За результатами статистичного аналізу рівня експресії молекулярно-біологічних показників і впливу кожного з них на перебіг захворювання у хворих на РМЗ стадії Т1-2N0M0 віком до 35 років було розроблено додаткові до існуючих стандартів критерії для формування серед хворих на РМЗ стадії Т1-2N0M0 груп з низьким, проміжним і високим ризиком прогресування РМЗ (табл. 6).

Вплив ПХТ на ЗВ хворих на РМЗ молодого віку зі стадією T1-2N0M0. В основній групі було 137 хворих зі стадією РМЗ T1-2N0M0, з них 46 пацієнток відмовились від проведення ПХТ, 91 пройшли 4-8 курсів ПХТ за схемами CMF та AC. П'ятирічна ЗВ у підгрупі хворих, яким не проводилась ПХТ, склала 91,30 %, у підгрупі з ПХТ - 83,52 %. З метою аналізу ефективності ПХТ і впливу її на 5-річну ЗВ хворих основної групи було побудовано криві виживаності залежно від застосування ПХТ (мал. 8).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Мал. 8. Криві 5-річної загальної виживаності для пацієнток молодого віку зі стадією РМЗ T1-2N0M0 залежно від застосування ПХТ

Статистичний аналіз свідчить, що загальна виживаність у підгрупах статистично недостовірна (р=0,234). Таким чином, у пацієнток молодого віку зі стадією РМЗ T1-2N0M0 ПХТ істотно не впливала на загальну п'ятирічну виживаність. Враховуючи це, ми вважаємо, що пацієнткам, які входять у групу низького ризику прогресування захворювання, недоцільно застосовувати ПХТ. Також рекомендуємо врахувати те, що у хворих молодого віку частіше виявляється експресія маркерів VEGFR (15,7 %) і HER-1 (15,4 %), ніж у пацієнток старших за віком, що свідчить про більш широкі можливості застосування таргетної терапії в цій віковій групі. Для хворих, які належать до групи високого ризику прогресування РМЗ, вважаємо доцільним застосовувати комплексну терапію, у тому числі схеми ПХТ FAC або таксанів.

Запропонований алгоритм лікування хворих на РМЗ віком до 35 років з урахуванням молекулярно-біологічних показників наведено в табл. 7.

Таблиця 7

Алгоритм лікування хворих на РМЗ віком до 35 років зі стадією Т1-2N0M0 з урахуванням ризику прогресування захворювання на основі додаткових до існуючих стандартів молекулярно-біологічних маркерів пухлини

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і вирішення важливої наукової проблеми - підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози молодого віку, яке ґрунтується на урахуванні молекулярно-біологічних особливостей пухлини та прогнозуванні ризику прогресування захворювання.

1. Рак молочної залози у пацієнток молодого віку має різну, порівняно з хворими старшого віку, експресію в клітинах раку молекулярно-біологічних маркерів апоптозу, проліферації і ангіогенезу, що обумовлює різний ступінь ризику прогресування РМЗ та передбачає застосування різних схем лікування:

· з низьким ризиком - проведення оперативного лікування, гормональної терапії (при наявності експресії ЕР/ПР) та ад'ювантної променевої терапії (з урахуванням обсягу операції);

· з проміжним ризиком - додатково до оперативного, гормонального (при наявності експресії ЕР/ПР) і променевого лікування проведення також до 4 курсів ПХТ (CMF, AC/FAC);

· з високим ризиком - окрім оперативного, променевого, гормонального лікування (при наявності експресії ЕР/ПР), необхідно проведення більше 4 курсів ПХТ (FAC/таксанів) та таргетної терапії.

2. У хворих молодого віку рак молочної залози часто виявляється на ранніх стадіях: T1-2N0M0 - 53,9 %, T1-2N1M0 - 37,5 %, (95 % ДІ 47,79-59,96). Але у них визначаються у 2 рази частіше метастази в реґіонарних лімфатичних вузлах, ніж у пацієнток старших за віком (р=0,002), навіть якщо розмір пухлини не перевищує 2 см у діаметрі.

3. Показано, що у хворих молодого віку молекулярно-біологічні особливості пухлини мають значний вплив на формування більш агресивного клінічного перебігу захворювання, про що свідчить виживаність пацієнток: трирічна загальна виживаність становила 79,13 % (межа 95 % ДІ 73,72-83,68); п'ятирічна загальна виживаність - 73,23 % (межа 95 % ДІ 64,23-78,30), що на 11,47 % та 15,51 % (р<0,001) нижче, ніж у хворих старшого віку. П'ятирічна безрецидивна виживаність хворих молодого віку - 72,83 % (межа 95 % ДІ 67,05-77,93), що на 9,62 % нижче, ніж у хворих старшого віку (р= 0,002).

4. У хворих молодого віку у два рази частіше зустрічаються базальноподібний підваріант раку (р=0,001), у 2,63 раза частіше інвазія судин, що розташовані навколо пухлини (р=0,001), і низький ступінь диференціювання (G) пухлини (р=0,002), ніж у хворих на РМЗ старших за віком.

5. Виявлено, що рак молочної залози у хворих молодого віку характеризується високою експресією білків апоптозу (р53, р63, р21, Bag1, Mcl1), високим рівнем проліферації (Ki-67), гіперекспресією маркерів ангіогенезу VEGFR і епідермального фактора росту HER-1, що свідчить про значну роль цих факторів у перебігу захворювання. Експресія рецепторів естрогенів і прогестерону частіше була відсутня.

6. Порівнянням груп хворих віком до 35 років і старше виявлено статистично істотну різницю експресії в клітинах раку молочної залози таких маркерів: р53, р63 (р=0,0001), HER-1 (р=0,010), VEGFR (р=0,007), BRCA, СК5/6+ (p=0,0001), ЕР/ПР (р=0,0001). Не було виявлено статистично істотних відмінностей в експресії HER-2/neu, pS2 p21, MCL-1, Bag1 в пухлинах хворих досліджуваних груп.

7. У пацієнток молодого віку за відсутності експресії ЕР в пухлинах 5-річна загальна виживаність знижується в 1,84 раза, за відсутності експресії ПР - у 2,4 раза порівняно з хворими з експресією в пухлинах ЕР/ПР. За наявності експресії HER-2/neu (3+) в РМЗ 5-річна загальна виживаність знижується в 2,81 раза, експресії р53 (більш ніж 20 % клітин) - у 6,81 раза, експресії р63 (більш ніж 20 % клітин) - у 4,27 раза, експресії Ki-67+ (більш ніж 40 % клітин) - у 9,53 раза.

8. Доведено, що базальноподібний підваріант раку молочної залози, ступінь диференціювання (G3) пухлини, експресія білків ЕР, ПР, HЕR-2/neu, СК5/6, HЕR-1, Mcl1, VЕGFR, Кі-67 (позитивна реакція у більш ніж 40 % клітин), р53, р63 (позитивна реакція у більш ніж 20 % клітин) істотно впливають на перебіг раку молочної залози у хворих молодших 35 років.

9. У хворих молодого віку частіше зустрічаються мутації гена BRCA1 (185delAG, 5382insC) і гена BRCA2 (6174delT) - у 11,1 % (95 % ДІ 18,10-28,38), ніж у хворих старших 35 років - у 2,7 % випадків (95 % ДІ 18,10-28,38). У хворих на базальноподібний підваріант раку молочної залози незалежно від віку у 10,1 % (95 % ДІ 18,10-28,38) випадків відмічено мутації генів BRCA1/2, у той час як у хворих молодого віку з цим підваріантом раку молочної залози - у 25,0 % хворих. Доведено, що у пацієнток молодого віку з базальноподібним підваріантом раку молочної залози мутації генів BRCA1/2 не впливають на 5-річну загальну виживаність (р=0,783).

10. З урахуванням прогностичного значення кожного молекулярно-біологічного показника розроблено схему визначення клінічного перебігу раку молочної залози у хворих віком до 35 років з виділенням, крім групи проміжного і високого ризику, також групи з низьким ризиком прогресування захворювання. Запропоновано алгоритм лікування хворих цієї вікової групи, який полягає у виключенні ПХТ у хворих зі сприятливим клінічним перебігом та застосуванні індивідуалізованої комплексної терапії у хворих з несприятливим клінічним перебігом захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для підвищення ефективності лікування хворих на РМЗ віком до 35 років рекомендовано розподіляти їх на 3 прогностичні групи, для чого в існуючий стандарт діагностики, крім відомих маркерів ЕР, ПР, HER-2/neu, запропоновано внести такі маркери: СК5/6, Кі-67, р53, р63, HЕR-1, Mcl1, VЕGFR, мутації генів BRCA1/2, які суттєво впливають на клінічний перебіг захворювання.

2. Експресія Кі-67 (у 40 % клітин) та р53, р63 (у 20 % клітин) РМЗ хворих молодого віку свідчить про більш агресивний перебіг захворювання, у хворих з базальноподібним підваріантом РМЗ, що обумовлює доцільність виділення цих хворих в окрему групу

3. Рекомендовано хворих на рак молочної залози молодого віку відносити до груп:

· з низьким ступенем ризику прогресування захворювання пухлини з наступними показниками: ЕР+, ПР+, HЕR-2/neu-, Кі-67 позитивна реакція нижче 40 % клітин, р53, р63 позитивна реакція нижче 20 % клітин, HЕR-1-, Mcl1+, VЕGFR-;

· з проміжним ризиком: ЕР-, ПР-, HЕR-2/neu-, Кі-67 позитивна реакція нижче 40 % клітин, р53 і р63 позитивна реакція нижче 20 % клітин, HЕR-1-, Mcl1+, VЕGFR-, СК5/6-;

· з високим ступенем ризику: ЕР-, ПР-, HЕR-2/neu-/+, або СК5/6+, або експресія Кі-67 позитивна реакція вище 40 % клітин, або р53 і р63 позитивна реакція вище 20 % клітин, або HЕR-1+, Mcl1+, або VЕGFR+, або мутація BRCA1/2.

4. Запропоновано алгоритм лікування хворих на рак молочної залози віком до 35 років, що базується на визначенні ступеня ризику прогресування захворювання. Рекомендовано в лікуванні хворих з низьким ризиком обмежитися тільки хірургічним методом лікування або в поєднанні з променевою і гормональною терапією; проміжним ризиком - додатково призначати поліхіміотерапію за схемами CMF, AC/FAC; високим ризиком - обов'язкове застосування поліхіміотерапії за схемами FAC/таксанів і, за показаннями, таргетної терапії, до яких пухлини у хворих молодого віку більш чутливі, ніж у хворих старшого віку.

СПИСОК наукових праць, ОПУБЛІКОВАНИХ за темою дисертації

1. Алгоритмы современной онкологии / авт. кол. : И.Б. Щепотин, Г.В. Бондарь, В.Л. Ганул, Ю.В. Думанский, И.А. Клименко, А.Я. Яремчук, А.Ю. Попович, В.Д. Розуменко, Г.А. Вакуленко, В.Е. Чешук, Г.П. Олийниченко, Е.И. Слынько, А.В. Ганул, В.М. Григоренко, Л.М. Захарцева, О.В. Пономарева, В.Г. Бебешко, И.А. Крячок, А.В. Кравченко, А.С. Зотов, С.И. Миронюк, О.И. Сидорчук, В.В. Зайчук, О.Е. Лобанова, Ю.А. Тимовская. - К. : Книга плюс, 2006. - 301 с. (Автором опрацьована література і написано розділ з морфологічної діагностики пухлин.)

2. Онкологія : навч. вид. / авт. кол. : І.Б. Щепотін, В.Л. Ганул, І.О. Клименко, О.Я. Яремчук, В.Д. Розуменко, Г.О. Вакуленко, В.Є. Чешук, Г.П. Олійниченко, Є.І. Слинько, А.В. Ганул, В.М. Григоренко, Л.М. Захарцева, О.В. Пономарьова, О.В. Кравченко, С.І. Миронюк, О.І. Сидорчук, В.В. Зайчук, О.В. Лобанова. - К. : Книга плюс, 2006. - 496 с. (Автором опрацьована література і написано розділ з морфологічної діагностики пухлин.)

3. Захарцева Л.М. Иммуногистохимические методы исследования в морфологической диагностике / Л.М. Захарцева // Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - Вип. 2. - С. 29-31. (Автором проведене імуногістохімічне дослідження пухлин та підготовлено статтю до друку.)

4. Захарцева Л.М. Сучасні аспекти морфологічної діагностики раку молочної залози / Л.М. Захарцева // Галицький лікарський вісник. - 2003. - Т. 10, № 2. - С. 46-47.

5. Захарцева Л.М. Епідеміологічні та клінічні особливості раку молочної залози у хворих молодого віку / Л.М. Захарцева // Здоровье женщины. - 2010. - № 1 (47). - С. 257-261.

6. Захарцева Л.М. Прогностические морфологические и иммуногистохимические факторы рака молочной железы / Л.М. Захарцева, В.М. Дроздов // Злоякісні новоутворення : зб. наук. робіт. - К., 2002. - Вип. 2. - С. 63-70. (Автором проведене імуногістохімічне дослідження пухлин та підготовлено статтю до друку.)

7. Клименко С.В. Оценка мутационного статуса гена HER-2/neu в клетках рака молочной железы / С.В. Клименко, Л.М. Захарцева // Онкология. - 2007. - Т. 9, № 3. - С. 175-178. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

8. Захарцева Л.М. Диагностические аспекты таргетной терапии рака молочной железы: иммуногистохимические методы, FISH-метод / Л.М. Захарцева, С.В. Клименко // Специфічна імунотерапія в онкології. - К. : Здоров'я, 2008. - С. 338-345. (Автором проведене імуногістохімічне дослідження та підготовлено статтю до друку.)

9. Захарцева Л.М. Применение флуоресцентной гибридизации для оценки HER-2 статуса рака молочной железы / Л.М. Захарцева, С.В. Клименко // Світ медицини та біології. - 2008. - № 2. - С. 96-97. (Автором виконані й проаналізовані імуногістохімічні дослідження.)

10. Захарцева Л.М. Молекулярно-біологічні принципи індивідуалізації лікування хворих на рак грудної залози молодого віку / Л.М. Захарцева, О.Є. Лобанова // Клиническая онкология. - 2011. - № 2(2). - С. 78-80. (Автором виконано імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

11. Чешук В.Е. Изучение чувствительности эксплантатов рака молочной железы к химиопрепаратам / В.Е. Чешук, Л.М. Захарцева, Н.М. Бережная // Онкология. - 2002. - Т. 4, № 4. - С. 263-267. (Автором проведений відбір пацієнтів на дослідження, збір клінічної інформації, організація забору крові.)

12. Захарцева Л.М. Морфологическая диагностика рака молочной железы / Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук. - К. : Морион, 2007. - 72 с. (Автором зроблено аналіз літератури і написані усі розділи.)

13. Сравнительная молекулярно-биологическая характеристика рака молочной железы у пациенток 35 лет и младше и пациенток старше 35 лет / Л.М. Захарцева, О.Е. Лобанова, В.А. Кропельницкий, И.Б. Щепотин // Здоровье женщины. - 2009. - № 10 (46). - С. 178-181. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

14. Морфологічні особливості пухлин хворих на рак молочної залози / О.Є. Лобанова, Л.М. Захарцева, В.Є. Чешук, Г.П. Олійніченко, І.Б. Щепотін // Світ медицини та біології. - 2008. - № 2. - С. 43-45. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

15. Сучасні підходи до лікування хворих на рак грудної залози / І.Б. Щепотін, Л.М. Захарцева, О.Є. Лобанова, В.Є. Чешук // Наук. вісник Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. - 2006. - № 4. - С. 177-183. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку, підготовлено статтю.)

16. Дифференциальная диагностика злокачественных опухолей молочной железы, содержащих остеокласты / Л.М. Захарцева, О.Е. Лобанова, А.В. Григорук, В.Е. Чешук, И.Б. Щепотин // Онкология. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 262-264. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

17. Методи дослідження рецепторів естрогену і прогестерону в раках молочної залози / Л.М. Захарцева, Р.К. Тащієв, Г.П. Олійніченко, В.І. Петрухин, А.М. Нейман // Ліки України. - 2000. - № 6 (35). - С. 26-30. (Автором зроблено аналіз літератури і написано статтю.)

18. Рак молочной железы у больных молодого возраста (молекулярно-биологические аспекты) / Л.М. Захарцева, Н.Г. Горовенко, С.В. Подольская, О.Е. Лобанова, С.П. Довженко // Патология. - 2007. - Т. 4, № 2. - С. 21-23. (Автором проведено гістологічне і імуногістохімічне дослідження, статистичний аналіз результатів та написана стаття.)

19. Особливості цитологічної діагностики вузлової патології в молочній залозі у жінок в менопаузі / А.М. Нейман, Н.В. Собко, В.М. Дроздов, С.В. Мініна, Л.М. Захарцева // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998. - № 1. - С. 169-170. (Автором зроблено порівняльний аналіз гістологічного і цитологічного діагнозів.)

20. Клиническое значение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER-2/neu в клетках рака молочной железы / Г.П. Олийниченко, Л.М. Захарцева, В.М. Дроздов, А.М. Нейман, А.А. Катеринич, В.И. Петрухин // Онкология. - 2002. - Т. 4, № 1. - С. 33-36. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

21. Некоторые факторы риска развития рака молочной железы и прогноз течения заболевания / С.П. Довженко, Х. Расси, Л.М. Захарцева, С.В. Подольская, Д.В. Мясоедов, Н.Г. Горовенко // Врачеб. дело. - 2007. - № 7. - С. 80-82. (Автором проведений відбір пацієнтів на дослідження, збір клінічної інформації, організація забору крові.)

22. Факторы риска развития местных рецидивов инвазивного рака молочной железы / И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, В.В. Зайчук, Л.М. Захарцева, И.И. Любота, Р.В. Любота // Онкология. - 2010. - Т. 12, № 4 (46). - С. 347-350. (Автором проведено гістологічне та імуногістохімічне дослідження.)

23. Хірургічне лікування ранніх стадій раку молочної залози / В.Є. Чешук, В.М. Дроздов, А.М. Нейман, О.С. Зотов, Л.М. Захарцева, М.Ф. Анікусько, В.В. Зайчик, О.І. Сидорчук // Клінічна хірургія. - 2002. - № 11-12. - С. 104-107. (Автором проведено гістологічне та імуногістохімічне дослідження.)

24. Значение гистологического исследования края резекции ткани при органосохраняющих операциях по поводу рака молочной железы / Г.П. Олийниченко, Л.М. Захарцева, Н.Ф. Аникусько, Ю.А. Тимовская, В.Е. Чешук, О.Е. Лобанова, А.Г. Григорук, Е.А. Пекур // Онкология. - 2008. - Т. 10, № 4 (38). - С. 443-446. (Автором зроблено аналіз літератури і написано статтю.)

25. Breast cancer immunohistochemical features in young women with BRCA1/2 mutations / L.M. Zakhartseva, N.G. Gorovenko, S.V. Podolskaya, N.F. Anikusko, O.E. Lobanova, K.A. Pekur, V.A. Kropelnytskyi, O.V. Shurygina // Experim. оncology. - 2009. - № 3 (31). - P. 174-178. (Автором проведено імуногістохімічне дослідження і гістологічну діагностику раку.)

26. Оценка клинической эффективности применения надропарина кальция при хирургическом лечении рака молочной железы / А.Я. Яремчук, А.С. Зотов, В.Е. Чешук, Н.Ф. Аникусько, Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Кравченко, О.Е. Лобанова, О.И. Сидорчук // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, № 2. - С. 205-208. (Автором проведено гістологічне дослідження пухлин.)

27. Разработка подходов к выбору гормонотерапии при раке молочной железы / В.Е. Чешук, А.Я. Яремчук, Е.В. Ковальчук, Л.М. Захарцева В.М. Дроздов, С.И. Спивак, Ю.Д. Винничук, А.В. Козленко, Н.М. Бережная // Онкология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 99-102. (Автором зроблено аналіз літератури і написано статтю.)

28. Захарцева Л.М. Прогностические факторы рака молочной железы / Л.М. Захарцева // Перша Всеукраїнська науково-практична конференція з участю закордонних спеціалістів : тези доп. 5-6 лютого 2004 р. - К., 2004. - С. 35-38.

29. Захарцева Л.М. Рецепторы эстрогена и прогестерона в ткани рака молочной железы / Л.М. Захарцева // Підсумкова конференція РАТН з проблем раку молочної залози : матеріали, м. Київ, 9-11 листопада 1999 р. - К., 1999. - С. 49-52.

30. Клименко С.В. Определение гиперэкспрессии гена HER-2 у больных раком молочной железы: рекомендации для клинической диагностики / С.В. Клименко, Л.М. Захарцева // Актуальні питання діагностики та лікування хворих на гормонозалежні злоякісні новоутворення : матеріали наук.-практ. конф. 27-28 листопада 2008 р., м. Черкаси. - Опубл. : Здоровье женщины. - 2008. - № 3(36), ч. 2. - С. 92-94.

31. Захарцева Л.М. Современные аспекты диагностики амплификации гена HER-2 / Л.М. Захарцева, С.В. Клименко // Актуальні проблеми сучасної патоморфології : зб. матеріалів наук.-практ. конф. патологоанатомів України (18-19 травня 2010 р.). - Харків, 2010. - С. 53-56.

32. Захарцева Л.М. Определение прогностических факторов рака молочной железы / Л.М. Захарцева, В.М. Дроздов, А.М. Нейман // Онкологія - ХХI : тези доп. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, м. Київ, 9-10 жовтня 2003 р. - К., 2003. - С. 85-86.

33. Захарцева Л.М. Роль предсказательных факторов в тактике лечения больных ранним раком молочной железы (РРМЖ) / О.Е. Лобанова, Л.М. Захарцева, И.Б. Щепотин // V съезд онкологов и радиологов СНГ : материалы съезда. 14-16 мая 2008 г., Ташкент. - Ташкент, 2008. - С. 245-246.

34. Захарцева Л.М. Современные аспекты диагностики рака молочной железы. Прогностическое значение гистологических вариантов / Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, К.А. Пекур // Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи : матеріали Всеукраїн. наук-практ. конф., м. Чернівці, 21-22 травня 2007 року. - Чернівці, 2007. - С. 96-101.

35. Аналіз частоти мутацій в генах BRCA1/2 у осіб з раком молочної залози, які проживають в Україні / Н.Г. Горовенко, С.П. Довженко, С.В. Подольська, Л.М. Захарцева // Актуальні питання медичної генетики : матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю. - К., 2007. - С. 21-22.

36. Основные направления в лечении рака молочной железы / Л.М. Захарцева, Г.П. Олийниченко, В.М. Дроздов, С.С. Замятин // 1 съезд онкологов СНГ : тез. докл. - М., 1996. - С. 506-507.

37. Определение рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолевых клетках рака молочной железы / Л.М. Захарцева, Г.П. Олийниченко, В.М. Дроздов, А.М. Нейман // Діагностика та лікування раку молочної залози : тези доп., м. Одеса, 26-27 квітня 1999 р. - Одеса, 1999. - С. 13-14.

38. Рецепторы эстрогена, прогестерона и белок HER-2/neu в раках молочной железы молодых пациенток / Л.М. Захарцева, В.Е. Чешук, М.В. Дятел, О.Е. Лобанова // ХІ з'їзд онкологів України : матеріали з'їзду. 29 травня-02 червня 2006 р., Судак, АР Крим. - К., 2006. - С. 80.

39. An effect of basal-like molecular subtype of breast cancer and BRCA Ѕ mutations on patients survival depending on age / L.M. Zakhartseva, N.G. Gorovenko, O.E. Lobanova, V.A. Kropelnytskyi, I.В. Shchepotin // 7th European Breast Cancer Conference : abstr. book // EJC. - 2010. - V. 8, № 3. - P. 103.

40. Клініко-економічна ефективність імуногістохімічних досліджень рецепторів естрогену та прогестерону при раку молочної залози / Л.М. Захарцева, А.М. Нейман, В.М. Дроздов, І.В. Вельма, В.Є. Чешук // Онкологія - ХХI : тези доп. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, м. Київ, 9-10 жовтня 2003 р. - К., 2003. - С. 75-76.

41. Рецепторы эстрогена, прогестерона и HER-2/neu онкопротеин в клетках рака молочной железы и их прогностическое значение / Г.П. Олийниченко, Л.М. Захарцева, В.М. Дроздов, А.М. Нейман, А.А. Катеринич // Х з'їзд онкологів України : матеріали з'їзду (Крим, 10-12 жовтня 2001 р.). - К., 2001. - С. 196.

42. Risk factors for distant metastases after breast-conserving therapy in patients with breast cancer / L.M. Zakhartsva, V.E. Cheshunk, G.P. Oliynichenko, N.K. Anikousko, O.E. Lobanova // Breast pathology, Technology transfer in diagnostic pathology : 3rd central European meeting. 2008, Hungary. - Visegrad, 2008. - P. 164.

43. Some genetical and immunogystochemical markers of breast cancer in Ukrainian patients / N.G. Gorovenco, S.P. Djvgenco, S.V. Podolskaya, Z.I. Rossokha, L.M. Zakhartseva // Breast pathology, Technology transfer in diagnostic pathology : 3rd central European meeting. 2008, Hungary. - Visegrad, 2008. - P. 164.

44. Доцільність проведення біопсії пограничних лімфатичних вузлів для прогнозування метастатичного ураження аксилярного колектора у хворих на ранній рак грудної залози / І.Б. Щепотін, Г.П. Олійніченко, М.Ф. Анікусько, В.Є. Чешук, Л.М. Захарцева, О.В. Григорук // Методи доклінічної діагностики регіонарних лімфогенних метастазів : матеріали наук.-практ. конф., м. Тернопіль, 23-24 жовтня 2007 р. - Опубл. : Вісник наук. досліджень. - 2007. - № 4. - С. 2-4.

45. Інформативність тонкоголкової біопсії новоутворень молочної залози / Н.В. Собко, А.М. Нейман, В.М. Дроздов, Л.М. Захарцева, В.Н. Краснопольська, Г.В. Карданова // Цитологічна і клінічна діагностика пухлин грудної порожнини і молочної залози : матеріали наук.-практ. конф. (м. Київ, 20-21 квітня 2004 р.). - Опубл. : Злоякісні новоутворення : зб. наук. робіт. - К., 2004. - Вип. 8. - С. 63-65.

46. Клініко-морфологічна діагностика новоутворень молочної залози / А.М. Нейман, М.В. Дроздов, А.А. Катеринич, Н.В. Собко, С.В. Мініна, Г.Д. Мітурич, Л.М. Захарцева // Діагностика та лікування раку молочної залози : тези доп., м. Одеса, 26-27 квітня 1999 р. - Одеса, 1999. - С. 21-23.

47. Predictive value of p53 and HER-2/neu proteins in patients with breast cancer / V. Cheshuk, N. Bereznaya, L. Zakhartseva, V. Drozdov, O. Lobanova, L. Garmanchuk, V. Zaychuk, I. Shchepotin // Primery Therapy of Early Breast Cancer : 9th International Conference, St. Gallen : abstr. book. - Publ. : An associate Journal of the Australasian Society for Breast Disease, 2005. - Vol. 14, suppl. 1. - P. 24.

48. Индуктивная полихимиотерапия как первый этап лечения местно-распространенного рака молочной железы / А.Я. Яремчук, А.С. Зотов, В.М. Дроздов, В.Е. Чешук, Н.А. Ярова, А.А. Катеринич, А.М. Нейман, Л.М. Захарцева, М.Р. Скрыма, А.В. Кравченко, Т.В. Дехтяр, Н.П. Огородникова // Х з'їзд онкологів України : матеріали з'їзду (Крим, 10-12 жовтня 2001 р.). - К., 2001. - С. 211-212.

49. Деклараційний патент на корисну модель № 8829 Україна, МПК7 А 7 G 01N 33/48. Спосіб визначення показань до комплексного лікування хворих на рак молочної залози / Лобанова О.Є., Щепотін І.Б., Захарцева Л.М. ; Національний медичний університет імені О.О. Богомольця. - № u200502169 ; заявл. 10.03.2005 ; опубл. 15.08.2005. - Бюл. № 8.

АНОТАЦІЯ

Захарцева Л.М. Молекулярно-біологічні принципи індивідуалізації лікування пацієнток молодого віку хворих на рак молочної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Національний інститут раку, Київ, 2011.

Визначено, що у хворих на РМЗ молодого віку клінічний перебіг більш агресивний, що обумовлено молекулярно-біологічними особливостями: трирічна ЗВ на 11,47 %, а п'ятирічна на 15,51 % нижча у хворих молодого віку, ніж у хворих старшої вікової групи. Доведено, що в клітинах РМЗ хворих молодого віку відмічається високий рівень експресії білків апоптозу р53, р63, р21, Bag1, Mcl1, а також маркера проліферації Ki-67, ангіогенезу VEGFR, епідермального фактора росту HER-1.

Встановлено, що мутації 185delAG, 5382insC гена BRCA1 і 6174delT гена BRCA2 частіше зустрічаються у хворих молодого віку та у хворих з базальноподібним підваріантом раку - 11,1 % і 10,1 % випадків відповідно. Мутації цих генів виявлені тільки у 2,7 % випадків хворих старших 35 років. У хворих на базальноподібний підваріант РМЗ мутації генів BRCA1/2 не впливають на клінічний перебіг захворювання.

Доведено, що базальноподібний підваріант раку, ступінь диференціювання (G3) пухлини, експресія ЕР, ПР, HЕR-2/neu, СК5/6, HЕR-1, Mcl1, VEGFR, Кі-67 з експресією у 40 % клітин раку, р53, р63 з експресією у 20 % клітин раку істотно впливають на перебіг РМЗ у хворих віком до 35 років.

На основі вивчення молекулярно-біологічних показників РМЗ запропоновано схему визначення ступеня ризику прогресування РМЗ у хворих віком до 35 років.

До групи з низьким ступенем ризику віднесено хворих з наступними молекулярно-біологічними особливостями РМЗ: ЕР+, ПР+, HЕR-2/neu-, СК5/6-, Кі-67 нижче 40 % клітин раку, р53, р63 нижче 20 % клітин раку, HЕR-1-, Mcl1+, EVGFR-.

До групи з проміжним ступенем ризику - хворих з наступними показниками РМЗ: ЕР-, ПР-, HЕR-2/neu-, Кі-67 позитивна реакція нижче 40 % клітин, р53 і р63 позитивна реакція нижче 20 % клітин, HЕR-1-, Mcl1+, VЕGFR-, СК5/6-.

До групи з високим ступенем ризику - хворих з наступними показниками РМЗ: ЕР-, ПР-, HЕR-2/neu-/+, СК5/6+, експресія Кі-67 вище 40 % клітин раку, р53, р63 вище 20 % клітин раку, HЕR-1+, Mcl1+, EVGFR+.

Для підвищення показників виживаності і зменшення ускладнень після лікування запропоновано алгоритм лікування хворих на РМЗ віком до 35 років, яка базується на визначенні ступеня ризику прогресування раку.

Ключові слова: рак молочної залози, молекулярно-біологічні показники, індивідуалізація лікування, пацієнтки молодого віку.

АННОТАЦИЯ

Захарцева Л.М. Молекулярно-биологические принципы индивидуализации лечения пациенток молодого возраста больных раком молочной железы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Национальный институт рака, Киев, 2011.

На основе определения молекулярно-биологических особенностей опухоли проведено теоретическое обобщение и предложено новое решение научной проблемы по оптимизации тактики лечения больных РМЖ молодого возраста. Получены приоритетные данные об особенностях клинического течения, фенотипических характеристиках опухолевых клеток, разработан алгоритм лечения больных РМЖ молодого возраста.

Определено, что у больных молодого возраста РМЖ имет более агрессивное клиническое течение: трехлетняя общая выживаемость на 11,47 %, а пятилетняя общая выживаемость на 15,51 % ниже у больных молодого возраста, чем у больных старшей возрастной группы.

Доказано, что в клетках РМЖ больных молодого возраста отмечается высокая экспрессия белков апоптоза р53, р63, р21, Bag1, Mcl1, а также маркера пролиферации Ki-67, ангиогенеза VEGFR и эпидермального фактора роста HER-1.

В опухоли у больных до 35 лет чаще выявляется экспрессия маркеров: р53, Р63, HER-1, VEGFR, BRCA, СК5/6+, а рецепторы стероидных гормонов чаще являются отрицательными.

Установлено, что мутации (185delAG, 5382insC) гена BRCA1 и (6174delT) гена BRCA2 чаще встречаются у больных молодого возраста - в 11,1 % случаев и в 10,1 % случаев у больных с базальноподобным подвариантом рака. У больных в возрасте старше 35 лет мутации этих генов выявлены только в 2,7 % случаев. РМЖ у больных с мутациями имеет более агрессивное течение, но у пациенток с базальноподобным подвариантом рака влияния мутации на клиническое течение не отмечено.

Доказано, что базальноподобный подвариант рака, степень гистологической дифференцировки (G3), экспрессия ЕР, ПР, HЕR-2/neu, СК5/6, HЕR-1, Mcl1, VEGFR, Кі-67 с экспрессией в 40 % клеток рака, р53, р63 с экспрессией в 20 % клеток рака оказывают влияние на клиническое течения РМЖ у больных моложе 35 лет.

На основе изучения молекулярно-биологических показателей РМЖ предложен алгоритм определения степени риска прогрессирования РМЖ у больных до 35 лет: в группу с низкой степенью риска отнесены больные со следующим фенотипом опухоли: ЭР+, ПР+, HЕR-2/neu-, СК5/6-, Кі-67 (меньше 40 % клеток рака), р53, р63 (меньше 20 % клеток рака) , HЕR-1-, Mcl1+, VEGFR-; в группу с высокой степенью риска - больные со следующими показателями РМЖ: ЭР-, ПР-, HЕR-2/neu-/+, СК5/6+, экспрессия Кі-67 (большее 40 % клеток рака), р53, р63 (больше 20 % клеток рака), HЕR-1+, Mcl1+, EVGFR+.

Для повышения показателей выживаемости и уменьшения осложнений после лечения предложен алгоритм лечения больных РМЖ в возрасте до 35 лет, который базируется на определении степени риска прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: рак молочной железы, молекулярно-биологические показатели, индивидуализация лечения, пациентки молодого возраста.

SUMMARY

Zakhartseva L.M. Molecular-biological principles of individualized treatment of young patients with breast cancer. - Manuscript.

Thesis for the Degree of Doctor of Medicine in the specialty 14.01.07 - Oncology. - National Cancer Institute, Kiev, 2011.

It was determined that young patients with breast cancer were characterized by the more aggressive clinical course. Their three-years overall survival was by 11,47 % and a five-year overall survival was by 15,51 % lower than in older patients.

It was proved that the breast cancer cells in young patients demonstrated the high expression of apoptosis proteins such as p53, p63, p21, Bag1, Mcl1, the proliferation marker Ki-67, angiogenesis receptor VEGFR, and epidermal growth factor HER-1.

It was found that mutations in BRCA1 gene (185delAG, 5382insC) and in BRCA2 gene (6174delT) are common in young patients and observed i 11,1 % of cases in the whole population, and in 10,1 % of cases with basal-like variant of cancer. In the patients aged above 35, mutations in these genes were found only in 2,7 % of cases.

It was shown that in basal-like variant of cancer the degree of histological differentiation (G3), immunohistochemical indicators of ER, PR, HER-2/neu, CK5/6, HER-1, Mcl1, VEGFR, Ki-67 (expression in 40 % of cancer cells), p53, p63 rating (with expression in 20 % of cancer cells) impacted statistically significant the course of breast cancer in patients younger than 35.

On the basis of the study of molecular parameters of breast cancer. The scheme of the risk progression assessment in breast cancer patients younger than 35 was proposed. The low-risk group includes patients with breast cancer characterized by the following parameters: ER+, PR+, HER-2/neu-, CK5/6-, Ki-67 below 40 % of cancer cells, p53, p63 below 20 % of cancer cells, HER-1-, Mcl1+, VEGFR-. The group at high risk includes the patients with breast cancer characterized by the following parameters: ER-, PR-, HER-2/neu-/+, CK5/6+, Ki-67 expression above 40 % of cancer cells, p53, p63 above 20 % cancer cells, HER-1+, Mcl1+, VEGFR+. To improve the overall survival and to reduce the rate of complications after treatment, the pathogenic strategy of treatment was proposed for the patients with breast cancer aged before 35 years, based on the determination of the cancer progression risk.

Key words: breast cancer, molecular-biological parameters, individualized treatment, young patients.

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів

АС-ПЛР - алель-специфічна полімеразна ланцюгова реакція

БРВ - безрецидивна виживаність

ВР - відносний ризик критичної події в основній групі порівняно з контрольною

ВШ - відношення шансів настання критичної події. Це оцінка відносного ризику і дозволяє оцінити вплив того чи того показника на виживаність

ГТ - гормонотерапія

ДІ - довірчий інтервал, у дослідженні він складає 95 %, що означає - генеральний показник з 95 % вірогідністю знаходиться в межах цього інтервалу

EР - рецептор естрогену

ЗВ - загальна виживаність

КК - коефіцієнт контингенції - межа тісноти зв'язку двох категоріальних змінних

ПР - рецептор прогестерону

ПТ - променева терапія

ПХТ - поліхіміотерапія

РМЗ - рак молочної залози

Размещено на Allbest.ru