Вплив антиретровірусної терапії на клінічний перебіг та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа

Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. яновського академії медичних наук України

УДК 616.24.-002.5-07-085:578.828.6.001.6

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Спеціальність 14.01.26 - Фтизіатрія

Вплив антиретровірусної терапії на клінічний перебіг та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ

Гутинська Людмила Володимирівна

Київ - 2009

Дисертаціяє рукописом

Робота виконана в Приватному вищому навчальному закладі “Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Мельник Василь Павлович, Приватний вищий навчальний заклад “Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”, завідувач кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Процюк Раду Георгійович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри фтизіатрії доктор медичних наук, професор М'ясніков Віктор Георгійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри фтизіатрії і пульмонології

Захист дисертації відбудеться «28» грудня 2009 р. о 11⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України» (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України» (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий « 26 » листопада 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. СНІД та туберкульоз стали найбільшими пандеміями інфекційних захворювань в світі. В країнах з 15-20 річним досвідом застосування антиретровірусної терапії (АРТ) зменшилась частота та тяжкість опортуністичних захворювань, у тому числі туберкульозу [Черенько С.О. і співавт., 2007, Фещенко Ю.І., 2008]. Проте, в країнах з високим рівнем захворюваності на туберкульоз, АРТ поки ще суттєво не вплинула на епідеміологічну ситуацію щодо туберкульозу, оскільки її призначають на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції, коли пацієнти вже мають туберкульоз. В Україні відсутні порівняльні дані щодо виживаності та прогнозу виліковування туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від проведення АРТ.

Призначення АРТ пов'язано із змінами перебігу та клінічною презентацією багатьох опортуністичних захворювань через відновлення функції імунної системи, а відтак її відповіді на специфічні збудники, що проявляється посиленою запальною реакцією. Цей феномен визначають як синдром реконституції імунітету (СРІ).

На сьогодні існують суперечливі дані щодо частоти та проявів синдрому реконституції імунітету - від високої (48-65 %) [N. Kumarasamy, 2004, M. Mйan, 2005, E. Pukenyte, 2007] до помірної (17-30 %) [S.A. Shelburne, 2005, S.D. Lawn, 2008, S.D. Lawn, 2008], від легких проявів з посиленням запальної реакції [S.D. Lawn, 2008], до тяжких летальних наслідків [M. Mйan, 2005].

У медичній літературі йде активна дискусія про те, у який момент слід ініціювати АРТ ВІЛ-інфікованим хворим на туберкульоз [The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART), 2008]. На сьогоднішній день у більшості країн, що розвиваються, АРТ починають при рівні CD4 клітин ?200 кл/мкл, а в розвинених - від 201 до 350 кл/мкл. Незважаючи на актуальність проблеми, за останні 10 років в Україні не було проведено жодного дослідження на цю тему.

Дискутабельним лишається питання наскільки вторинна хіміопрофілактика здатна попередити розвиток нових та повторних випадків туберкульозу, які виникають як СРІ. Визначення ефективності та оптимальної тривалості вторинної хіміопрофілактики туберкульозу під час проведення АРТ лишається пріоритетною науковою задачею.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи “Вивчити стан проблеми та обсяги проведення основних протитуберкульозних заходів в Україні й розробити шляхи їх організації в сучасних умовах”, № держреєстрації 0102U000842, яка виконувалась на кафедрі інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології Приватного вищого навчального закладу “Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ шляхом вивчення впливу антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих, встановлення оптимального періоду її призначення залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та фази проведення протитуберкульозної хіміотерапії, використання вторинної хіміопрофілактики для попередження повторних випадків туберкульозу на початку антиретровірусної терапії у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити безпосередні та віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, залежно від рівня CD4+ лімфоцитів, в яких не проводили антиретровірусну терапію.

2. Встановити вплив протитуберкульозної терапії на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від їх кількості під час діагностування туберкульозу.

3. Визначити вплив антиретровірусної терапії на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та періоду призначення антиретровірусних препаратів.

4. Дослідити імунологічну ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ.

5. Вивчити віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії та отримують антиретровірусну терапію.

6. Розробити методику вторинної хіміопрофілактики туберкульозу на початку антиретровірусної терапії та вивчити її ефективність у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії.

Об'єкт дослідження: вперше діагностована ко-інфекція туберкульоз/ВІЛ.

Предмет дослідження: безпосередні та віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, вплив протитуберкульозної терапії на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, вплив антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, кількість CD4+ лімфоцитів, частота та тяжкість синдрому реконституції імунітету, ефективність вторинної хіміопрофілактики туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ.

Методи дослідження: клінічні (огляд пацієнтів, анамнез, загальні аналізи крові, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, комп'ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення кислото-стійких бактерій (КСБ) методом мікроскопії й МБТ методом посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів); імунологічні (визначення кількості CD4+ лімфоцитів). Дані клінічного, мікробіологічного, рентгенологічного, імунологічного досліджень, показники ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Манна-Уітні [Лапач С.М., 2000].

Наукова новизна одержаних результатів

Встановлені безпосередні та віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в динаміці залежно від рівня CD4+ лімфоцитів, в яких не проводили антиретровірусну терапію; встановлено, що ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в 24,5 рази нижча, в порівнянні з ВІЛ-негативними пацієнтами, а смертність на протязі 2-х років становить 52,1 % у хворих з вираженим імунодефіцитом та 20,9 % - з помірним.

Визначений вплив протитуберкульозної терапії на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від їх кількості під час діагностування туберкульозу; встановлено, що підвищення числа CD4+ лімфоцитів після інтенсивної фази хіміотерапії є тимчасовим, після чого відбувається зменшення їх кількості на кінець основного курсу хіміотерапії, особливо швидко в осіб з вираженим імунодефіцитом на початку протитуберкульозної хіміотерапії.

Визначений вплив антиретровірусної терапії на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та періоду її призначення; встановлено, що у 12,5 % - 87,5 % хворих з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 кл/мкл на початку антиретровірусної терапії на фоні протитуберкульозного лікування або після його завершення у середньому через (5,7 ± 0,5) тижнів відбувається клініко-рентгенологічне погіршення перебігу туберкульозу або його рецидив та розвиток або рецидив інших опортуністичних захворювань, від чого помирає 25,0 % хворих. Антиретровірусна терапія значно підвищує ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, в яких рівень CD4+ лімфоцитів становить вище 50 кл/мкл, проте, не впливає на результати лікування хворих, у яких кількість CD4+ лімфоцитів 20 кл/мкл та менше.

Встановлено імунологічну ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ порівняно з хворими на ВІЛ-інфекцію без туберкульозу; АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ призводить до імунологічного покращання так само, як і у хворих на СНІД без туберкульозу, кількість CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ збільшується під дією антиретровірусної терапії протягом року в 2,7-6,9 рази залежно від їх вихідного рівня.

Визначені віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії та отримують АРТ. Під її впливом у віддалений період зменшилась кількість рецидивів туберкульозу з 25,0 % до 8,3 %, а летальних наслідків з 52,1 % до 7,7 %, збільшилась кількість вилікуваних від туберкульозу пацієнтів з 18,7 % до 86,1 %.

Розроблена методика вторинної хіміопрофілактики туберкульозу на початку АРТ та вивчена її ефективність у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ; встановлено, що під впливом вторинної хіміопрофілактики туберкульозу із застосуванням 2-х компонентного режиму, протягом 4 місяців частота рецидивів туберкульозу на початку антиретровірусної терапії у пацієнтів, які завершили основний курс хіміотерапії, знизилась в 8 разів.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі даних про динаміку числа CD4+ лімфоцитів та СРІ під час основного курсу хіміотерапії визначена тактика щодо призначення антиретровірусної терапії. Визначений оптимальний період призначення антиретровірусних препаратів щодо основного курсу хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, що знизило частоту та тяжкість СРІ на початку антиретровірусної терапії (після інтенсивної фази хіміотерапії на початку підтримуючої фази у хворих з вираженим імунодефіцитом і після основного курсу хіміотерапії при помірному імунодефіциті). Розроблена та впроваджена методика профілактики розвитку повторних випадків туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії, що полягає в застосуванні ізоніазиду та рифампіцину протягом 4 місяців від початку АРТ, що дозволила зменшити летальність на 7,7 % та зменшити кількість рецидивів туберкульозу в 8,0 разів.

Розроблені методи лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ впроваджені у Київській міській туберкульозній лікарні № 1, на кафедрі інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології Приватного вищого навчального закладу “Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”. Матеріали дисертації використовуються в лекціях та практичних заняттях по фтизіатрії у студентів Приватного вищого навчального закладу “Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить організація дослідження, його наукове обґрунтування, обстеження та лікування хворих, математичні, статистичні розрахунки та аналітична обробка отриманих результатів, виконання всього обсягу ретроспективних та клінічних досліджень щодо вивчення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, впливу АРТ на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих.

Наукові публікації виконувались у співавторстві із науковим керівником або співробітниками кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології Приватного вищого навчального закладу “Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”. Здобувачем виконувалась наступна робота: консультування, опитування хворих та контроль проведення їх обстеження за розробленим планом, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статей. Мельнику В.П. (науковому керівнику) та співробітникам кафедри належить консультативна допомога в ході виконання наукової роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на наукових конференціях молодих вчених (м. Київ, 2007-2008), науково-практичних конференціях Медичного інституту Української асоціації народної медицини (м. Київ, 2006-2008), XI конгресі світової федерації українських лікарських товариств (м. Полтава, 2006), ІІ з'їзді алергологів України (м. Одеса, 2006), міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених та викладачів (м. Суми, 2008), ІV з'їзді фтизіатрів та пульмонологів (м. Київ, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт: 4 статті, із них 3 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 самостійні) та 7 тез доповідей на науково-практичних конференціях та міжнародних конгресах та з'їздах.

Структура дисертації. Дисертація обсягом 156 сторінок друкованого тексту, ілюстрована 27 таблицями, 1 рисунком. Складається із вступу, шести розділів, обговорення та аналізу отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який нараховує 233 найменувань, із них 62 - кирилицею, 171 латиницею.

Основний зміст

Об'єкт та методи дослідження. Дослідження складалося з 5 фрагментів та включало 515 пацієнтів, з яких 245 були з ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ, 234 хворих на вперше діагностований туберкульоз без ВІЛ-інфекції (які лікувались в Київській міській туберкульозній лікарні № 1 в 2002-2008 роках) та 36 ВІЛ-інфікованих без туберкульозу (які спостерігались в Київському обласному центрі профілактики та боротьби з ВІЛ/СНІДом).

Вивчення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ, що завершили основний курс хіміотерапії, у яких не застосовували АРТ проводили при порівняльному аналізі ретроспективних даних 145 хворих 1 клінічної категорії з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ (1 та 2 основні групи) та 234 ВІЛ-негативних хворих з новими випадками туберкульозу (3 контрольна група). У пацієнтів 1 основної групи (81 особа) був виражений імунодефіцит (кількість CD4+ лімфоцитів ? 200 кл/мкл), у хворих 2 основної групи (64 особи) - помірний імунодефіцит (кількість CD4+ лімфоцитів > 200 кл/мкл).

Вплив протитуберкульозного лікування на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ вивчали у ретроспективному аналізі у тих же 145 хворих (1 та 2 основні групи) протягом основного курсу хіміотерапії.

Для вивчення впливу АРТ на перебіг туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та періоду її призначення виконували аналіз ретроспективних даних 48 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які отримували АРТ на фоні протитуберкульозного лікування або після завершення основного курсу хіміотерапії (група А).

Дослідження клінічної ефективності (за віддаленими результатами) антиретровірусної терапії виконували під час порівняльного аналізу цих же хворих з 48 пацієнтами на ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ, які не отримували АРТ (група Б, яка формувалася методом підбору пари до пацієнтів групи А за статтю, віком, ступенем імунодефіциту та характером туберкульозного процесу).

Імунологічну ефективність (за віддаленими результатами) антиретровірусної терапії вивчали шляхом порівняльного аналізу рівня CD4+ лімфоцитів у хворих групи А, і в якості контрольної групи методом підбору пари за віком, статтю та кількістю CD4+ лімфоцитів на початку проведення АРТ були підібрані пацієнти з ВІЛ-інфекцією без туберкульозу, які отримували таку ж саму схему АРТ - група В (36 осіб).

Ефективність вторинної хіміопрофілактики туберкульозу на початку АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ аналізували у порівняльному власному дослідженні, що включало 52 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, яким розпочали АРТ після завершення основного курсу хіміотерапії: група Г (26 осіб) - з призначенням вторинної профілактики туберкульозу протягом 4 місяців (ізоніазид 5 мг/кг + рифампіцин 10 мг/кг) і група Д (26 осіб) - без хіміопрофілактики туберкульозу.

Результати дослідження обчислювалися за допомогою програмних продуктів, які входять у пакет Microsoft Office Professional 2000 (Exel). Порівняння групових значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Манна-Уітні [Лапач С.М., 2000].

Результати досліджень та їх обговорення

Результати лікування хворих з новими випадками туберкульозу залежно від ВІЛ-статусу та вираженості імунодефіциту було оцінено в динаміці. Протягом 2-х місяців інтенсивної фази лікування клінічні симптоми зникли у більшості хворих основної (1 і 2) та контрольної (3) груп - відповідно у 55,6 %, 68,8 % та 72,7 % (p < 0,05). Повне розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін у легенях відбулося в 14,8 % хворих 1 групи, у 20,3 % - 2 групи та у 26,5 % - 3 групи. Позитивні зміни були відсутніми в 19,8 % та 7,8 % хворих основної групи та у 3,4 % хворих контрольної групи, (p < 0,05). Погіршення клінічного стану було в 4 (4,9 %) хворих 1 групи. Припинення бактеріовиділення досягли відповідно у 51,5 %, 63,9 %, (p < 0,05) та 64,8 % пацієнтів.

При вивченні результатів лікування хворих на туберкульоз на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості було встановлено, що ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ суттєво нижче порівняно з ВІЛ-негативними пацієнтами. У хворих 1 групи з вираженим імунодефіцитом зниження ефективності лікування відбувалося за усіма показниками - частотою зникнення клінічних симптомів (63,0 % проти 92,7 %, p < 0,05), припинення бактеріовиділення (60,6 % проти 90,3 %, p < 0,05), загоєння деструкцій (54,8 % проти 79,6 %, p < 0,05), повного розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін в легенях, рідини в плевральній порожнині, зменшення та ущільнення лімфатичних вузлів (55,6 % проти 87,2 %, p < 0,05), частотою клінічного погіршення (35,8 % проти 0 %, p < 0,05). Результати лікування хворих 2 групи з помірним імунодефіцитом відрізнялись від показників 3 групи за частотою зникнення клінічних симптомів (81,3 % проти 92,7 %, p < 0,05), припинення бактеріовиділення (77,8 % проти 90,3 %, p < 0,05), повного розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін в легенях, рідини в плевральній порожнині, зменшення та ущільнення лімфатичних вузлів (68,8 % проти 87,2 %, p < 0,05), частотою клінічного погіршення (15,6 % проти 0 %, p < 0,05). У хворих 1 групи з вираженим імунодефіцитом ефективність лікування була нижчою порівняно з пацієнтами 2 групи.

Віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ вдалося зібрати в 48 (59,3 %) пацієнтів 1 основної групи, у 43 (67,2 %) хворих 2 групи та у 183 (78,2 %) ВІЛ-негативних пацієнтів (3 група), вони суттєво залежали від рівня CD4+ лімфоцитів. В 1 групі хворих з відомими віддаленими результатами більше половини померли протягом 2 років - 52,1 %. Смерть хворих була обумовлена, як прогресуванням туберкульозу у 16 (64,0 %) хворих або рецидивом туберкульозу у 4 (16 %) хворих, так і за рахунок приєднання інших опортуністичних захворювань у 5 (20 %) хворих. У хворих 2 групи віддалені результати лікування були кращими, ніж у пацієнтів 1 групи, проте, суттєво нижчими порівняно з ВІЛ-негативними пацієнтами. Результати лікування відрізнялися по видужанню 18,7 % (1 гр.), 44,2 % (2 гр.) та 86,3 % (3 гр.); по рецидивах 25,0 %, 18,6 % та 8,2 % і по летальності 52,1 %, 20,9 % та 0,6 %, (p < 0,05).

При ретроспективному аналізі рівня CD4+ лімфоцитів протягом основного курсу хіміотерапії у хворих 1 групи з вираженим імунодефіцитом, їх середній рівень становив (86,1 ± 5,1) кл/мкл з коливаннями від 10 до 193 кл/мкл. У 49 (60,5 %) осіб кількість CD4+ лімфоцитів була меншою за 100 кл/мкл, у тому числі у 16 (19,8 %) - меншою за 50 кл/мкл. У хворих 2 групи середній рівень CD4+ лімфоцитів становив (295,0 ± 8,5) кл/мкл.

Після проведення інтенсивної фази хіміотерапії у хворих 1 групи рівень CD4+ лімфоцитів збільшився в 1,5 рази з (86,1 ± 5,1) кл/мкл до (130,1 ± 9,5) кл/мкл (p <0,05). У 28 пацієнтів (34,5 %) кількість CD4+ лімфоцитів підвищилась вище 200 кл/мкл. Проте, кількість пацієнтів, в яких число CD4+ лімфоцитів було нижчим за 100 кл/мкл, але більшим 50 кл/мкл, зменшилась в 1,4 рази - з 33 (40,7 %) до 23 (28,4 %) осіб. А кількість осіб, в яких число CD4+ лімфоцитів було нижчим за 50 кл/мкл зросла в 1,6 рази з 16 (19,8 %) до 25 (30,9 %) осіб. Це свідчить про те, що при глибокому імунодефіциті протитуберкульозна терапія не здатна призвести до суттєвого підвищення кількості CD4+ лімфоцитів.

По завершенню інтенсивної фази хіміотерапії у 49 (76,6 %) пацієнтів 2 групи відзначали збільшення кількості СD4+ лімфоцитів, у 12 (18,8 %) осіб їх рівень був без суттєвих змін, а у 3 (4,6 %) осіб - зменшився. Отже, в цілому після інтенсивної фази хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, кількість СD4+ лімфоцитів збільшується у переважної частини хворих або лишається без змін, якщо їх рівень перевищує 50 кл/мкл.

На кінець основного курсу хіміотерапії рівень СD4+ лімфоцитів знову змінився у хворих обох груп, проте, у протилежному напрямку. У хворих 1 групи кількість СD4+ лімфоцитів вірогідно зменшилась та набула вихідного значення - з (130,1 ± 9,5) кл/мкл до (87,2 ± 8,7) кл/мкл (p < 0,05), що не відрізнялось від показника на початку лікування (86,1 ± 5,1) кл/мкл (p > 0,05). У хворих 2 групи відбулося незначне зниження числа СD4+ лімфоцитів - з (345,9 ± 9,5) кл/мкл до (329,1 ± 9,8) кл/мкл. Проте, на відміну від пацієнтів 1 групи, кількість CD4+ лімфоцитів наприкінці лікування була вірогідно вищою, ніж на початку лікування - (295,0 ± 8,5) кл/мкл, (p < 0,05). Це свідчить про прогресування імуносупресії на фоні протитуберкульозної хіміотерапії у хворих з вираженим імунодефіцитом і її стабілізація при кількості СD4+ лімфоцитів > 200 кл/мкл. Отже позитивний ефект антимікобактеріальної терапії був тимчасовим, можливо, за рахунок ліквідації інтоксикації, а через декілька місяців імунодефіцит почав прогресувати за рахунок ВІЛ - інфекції у хворих з вираженим імунодефіцитом.

Згідно з “Клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію” антиретровірусну терапію у ВІЛ-інфікованих хворих на туберкульоз легень призначають після завершення основного курсу хіміотерапії (ОКХТ), якщо на початку протитуберкульозного лікування рівень CD4 клітин > 200/мкл. Проте, ефективність такої тактики невідома. Тому нами проведений рандомізований аналіз ретроспективних даних 48 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які отримували АРТ на фоні протитуберкульозного лікування або після завершення основного курсу хіміотерапії (група А), із яких: 20 хворих отримували АРТ в інтенсивній фазі хіміотерапії, 14 хворих в підтримуючий фазі лікування та 14 хворих після завершення ОКХТ. У половини хворих - у 27 (56,3 %) був значний імунодефіцит і кількість CD4+ лімфоцитів становила ? 50 кл/мкл. Після призначення АРТ у більшості хворих відзначали погіршання перебігу туберкульозу або його рецидив, що визначався як синдром реконституції імунітету - у 40 (83,3 %) з 48 пацієнтів, з яких 12 (25,0 %) померли від генералізації туберкульозного процесу та приєднання інших опортуністичних захворювань. СРІ ми спостерігали з 2 тижня початку АРТ до 3-х місяців її проведення, частіше - через 2-4 тижні, ніж в інші періоди. Середній термін становив (5,7 ± 0,5) тижнів. Причому чим нижчий рівень СD4+ лімфоцитів, тим раніше розпочинається СРІ. У групі пацієнтів, яким призначали АРТ з перших місяців від початку інтенсивної фази протитуберкульозної хіміотерапії, у 87,5 % випадків виникав СРІ і половина хворих померла. При призначенні АРТ в більш пізніх термінах, частота ускладнень була меншою (12,5 % - 33,3 %). Ми проаналізували усі випадки смерті під час проведення АРТ та визначили фактори, які могли ускладнювати перебіг туберкульозного процесу і знижувати ефективність протитуберкульозної хіміотерапії.

Померли внаслідок розвитку СРІ пацієнти з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів, переважно нижче 20 кл/мкл (91,7 %), наявними опортуністичніми захворюваннями та позалегеневими формами туберкульозу.

Також, нами було оцінено ефективність лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ у віддалений період, залежно від проведення АРТ. Дані представлені в табл. 1 (де група А - це хворі, які отримували АРТ, а група Б - які не отримували АРТ).

Таблиця 1 Вплив антиретровірусної терапії на ефективність лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ (через 12 місяців від початку протитуберкульозної хіміотерапії)

Примітка. * - показники в групі А і Б вірогідно відрізняються, p <0,05.

Дані табл. 1 свідчать про те, що АРТ дозволила в 4 рази підвищити ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ за показником зникнення клінічних проявів захворювання, в 2,8 рази - за показником загоєння деструкцій, в 2 рази - за показником припинення бактеріовиділення. антиретровірусна терапія ко-інфекція туберкульоз

Ми вивчили вплив туберкульозу та протитуберкульозної хіміотерапії на ефективність АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в ретроспективному дослідженні, в якому порівнювали рівень СD4+ лімфоцитів у хворих групи А та ВІЛ-інфікованих без туберкульозу (група В). Імунологічну ефективність вивчали тільки у пацієнтів, які вижили після початку АРТ. Всі пацієнти отримували режим першої лінії АРТ, що рекомендований для лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ - зидовудин (AZT) + ламівудин (ЗТС) + іфавіренц (EFV).

Під впливом АРТ у хворих групи А та В, у яких рівень CD4+ лімфоцитів був < 50 кл/мкл на початку терапії, кількість CD4+ лімфоцитів збільшується через 3 міс відповідно в 2,4 рази та в 2,6 рази, через 6 міс - відповідно в 3,5 рази та 3,7 рази, а через 12 міс - відповідно в 6,9 рази та 6,8 рази, проте їх рівень не перевищив 250 кл/мкл.

У хворих обох груп, в яких вихідний рівень CD4+ лімфоцитів становив 51-100 кл/мкл, під впливом АРТ, через перші 3 міс лікування кількість CD4+ лімфоцитів збільшується відповідно в 1,5 та в 1,6 рази, що вірогідно відрізняється від вихідних значень (p < 0,05) та не відрізняється між групами (p > 0,05). Через 6 міс кількість CD4+ лімфоцитів збільшилась відповідно в 2,7 та 2,8 рази, (p < 0,05), а через 12 міс - в 4 та 4,1 рази, (p < 0,05), і їх рівень перевищив 250 кл/мкл, проте не досяг рівня 350 кл/мкл. Збільшення кількості CD4+ лімфоцитів відбувалося не так інтенсивно, як при їх вихідному значенні менше 50 кл/мкл. Це пояснює більш часте виникнення синдрому реконституції імунітету та його більш тяжкий перебіг у пацієнтів з вкрай низьким рівнем CD4+ лімфоцитів (< 50 кл/мкл).

У хворих групи А та В, в яких вихідний рівень CD4+ лімфоцитів становив більше 100 кл/мкл, під впливом АРТ їх число також збільшувалось. Через перші 3 міс лікування кількість CD4+ лімфоцитів збільшується відповідно в 1,3 рази та в 1,2 рази, що вірогідно відрізняється від вихідних значень (p < 0,05) та не відрізняється між групами (p > 0,05). Через 6 міс - відповідно в 2 рази та 1,9 рази, (p < 0,05), а через 12 міс - в 2,7 рази в обох групах, (p< 0,05). У цих хворих АРТ сприяла підвищенню їх числа до рівня, що перевищив критичне значення 350 кл/мкл. Таким чином, ми доказали, що протитуберкульозні препарати суттєво не впливають на імунологічну ефективність АРТ.

Згідно сучасним рекомендаціям ВООЗ лікування хворих на туберкульоз із ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ проводять так само, як і без ВІЛ-інфекції за тривалістю та режимами хіміотерапії. Вторинна хіміопрофілактика туберкульозу не проводиться. Рецидиви лікують за фактом їх розвитку. Тому, важливою задачею нашого дослідження було вивчення необхідності та ефективності вторинної хіміопрофілактики туберкульозу щодо попередження рецидиву туберкульозу під час призначення АРТ в пацієнтів на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії.

Було проведено рандомізоване контрольоване дослідження, що включало 52 хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, яким розпочали АРТ після завершення основного курсу хіміотерапії. Основну групу Г становили пацієнти (26 осіб), яким призначали вторинну профілактику туберкульозу протягом 4 місяців (ізоніазид 5 мг/кг + рифампіцин 10 мг/кг), контрольну групу Д (26 осіб) становили пацієнти, яким під час АРТ хіміопрофілактику туберкульозу не проводили. Період проведення хіміопрофілактики туберкульозу визначався максимальним терміном розвитку синдрому реконституції імунітету у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ під час призначення АРТ, який становив 12 тижнів + 1 місяць для закріплення досягнутого результату.

У хворих обох груп був виражений імунодефіцит на початку АРТ, при цьому середня кількість CD4+ лімфоцитів була однаковою. Коливання кількості CD4+ лімфоцитів в групі Г становило 18 - 136 кл/мкл, в групі Д - 26-148 кл/мкл. В обох групах пацієнтам призначали однакову схему АРТ, яка включала 3 препарати 1 лінії AZT + ЗТС + EFV.

Нами встановлено, що вторинна хіміопрофілактика туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ під час призначення АРТ має високу ефективність та запобігає виникненню туберкульозу в більшості хворих, при цьому відсутні випадки летальних наслідків від рецидиву туберкульозу. Частота рецидивів туберкульозу під час проведення АРТ знизилась в 8,0 разів з 61,5 % до 7,7 %, а летальність на 7,7 %.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі сучасної фтизіатрії - підвищення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ шляхом визначення впливу антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих, встановлення оптимального періоду її призначення залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та фази проведення протитуберкульозної хіміотерапії, розробки методів профілактики повторних випадків туберкульозу на початку антиретровірусної терапії у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії, що дозволило на 7,7 % зменшити летальність хворих та в 8,0 разів - кількість рецидивів.

1. Ефективність основного курсу хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в 2-4,5 рази нижча в порівнянні з ВІЛ-негативними хворими і залежить від ступеня імунодефіциту. Віддалені результати лікування цих хворих також суттєво були гіршими по відношенню до ВІЛ-негативних, і залежали від ступеня імунодефіциту (по видужанню 18,7 % і 44,2 % до 86,3 %, по рецидивах - 25,0 % і 18,6 % до 8,2 %, по летальності - 52,1 % і 20,9 % до 0,6 %).

2. Протитуберкульозне лікування тимчасово підвищує кількість CD4+ лімфоцитів в інтенсивну фазу хіміотерапії, а в підтримуючу фазу вони повертаються до вихідного рівня при вираженому імунодефіциті і майже не змінюються при помірному. Тому призначення антиретровірусної терапії при вираженому імунодефіциті бажано розпочинати в підтримуючу фазу, а при помірному по завершенні основного курсу хіміотерапії.

3. Антиретровірусна терапія у 12,591,7 % випадків в середньому через (5,7 ± 0,5) тижнів призводить до виникнення синдрому реконституції імунітету. Частота, термін його виникнення та тяжкість перебігу залежать від кількості CD4+ лімфоцитів та терміну початку антиретровірусної терапії відносно основного курсу хіміотерапії.

4. Кількість CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ під дією антиретровірусної терапії зростає в 2,7 - 6,9 рази залежно від вихідного їх рівня. Чим нижчий рівень CD4+ лімфоцитів, тим скоріше зростає їх кількість, але частіше і тяжче перебігає синдром реконституції імунітету.

5. Антиретровірусна терапія суттєво підвищує ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в 4 рази - за показниками зникнення клінічних проявів, в 3 рази - за показником розсмоктування інфільтрації та вогнищевих змін в легенях, в 2,0 рази - по абактеріальності. У віддалений період зменшується частота рецидивів в 3 рази, а частота виліковуваних пацієнтів в 4,6 рази, зменшується летальність хворих.

6. Хіміопрофілактика туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, при призначенні антиретровірусної терапії, після завершення основного курсу хіміотерапії є необхідною і ефективною (кількість рецидивів туберкульозу зменшується в 8,0 разів, а летальність - на 7,7 %)

Практичні рекомендації.

Антиретровірусна терапія у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ є необхідною і повинна призначатись при помірному імунодефіциті по завершенню основного курсу хіміотерапії, а при вираженому по завершенню інтенсивної фази лікування туберкульозу.

Антиретровірусна терапія після завершення основного курсу хіміотерапії повинна розпочинатись і проводитись на фоні хіміопрофілактики 2 антимікобактеріальними препаратами (ізоніазид 5 мг/кг та рифампіцин 10 мг/кг). Термін хіміопрофілактики мусить бути не менше 4 місяців.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Мельник В.П. Ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / В.П. МельникЛ.В. Єфименко // Зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2006. - Вип. 15, кн. 2. - С. 381-388.

Автору належить збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті, Мельнику В.П. - консультативна допомога.

2. Єфименко Л.В. Антиретровірусна терапія у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Л.В. Єфименко // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2007. - Вип. 16, кн. 2. - С. 518-523.

3. Гутинська Л.В. Ефективність лікування при ко-інфекції ТБ/ВІЛ при використанні АРВТ / Л.В. Гутинська // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П. Л. Шупика.- 2008. Вип. 17, кн. 2 - C. 616-627.

4. Світлична Т.Г. Епідеміологічний нагляд та ефективність лікування хворих ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т.Г. Світлична Л.В. Єфименко // Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. НМУ ім. О. О. Богомольця “Актуальні проблеми туберкульозу у дітей та підлітків” Актуальні проблеми медицини та біології. - К., 2007. - № 1 (35). - С. 182-187.

Автору належить збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті, Світличній Т.Г. - консультативна допомога

5. Єфименко Л.В. Захворюваність, летальність та ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Л.В. Єфименко Т.Г. Світлична // XI конгрес світової федерації українських лікарських товариств. - Полтава, 2006. - С. 125-126.

Автору належить збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті, Світличній Т.Г. - консультативна допомога

6. Єфименко Л.В. Вивчення ефективності лікування хворих на туберкульоз при супутній ВІЛ - інфекції [Текст] / Л.В. Єфименко // ХІІІ наук. конф. студ. та молодих вчених Медичного інституту УАНМ. - К., 2006. - С. 106.

7. Єфименко Л.В. Безпечність та переносимість антиретровірусних препаратів у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Л.В. Єфименко // ІІ з'їзд алергологів України. - № 12. Одеса, 2006. - С. 101.

8. Єфименко Л.В. Використання антиретровірусних препаратів у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Л.В. Єфименко // ХІV наук. конф. студ. та молодих вчених Медичного інституту УАНМ. - К., 2007. - С. 38-39.

9. Гутинська, Л.В. Застосування антиретровірусної терапії у хворих на СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Л.В. Гутинська // Матеріали міжнар. наук.-практ. конф. студ., молодих вчених, лікарів та викладачів “Сучасні досягнення внутрішньої медицини”, “Сучасні досягнення в хірургії”, “Сучасні досягнення теоретичної та практичної медицини. - Суми, 2008. - С. 78.

10. Гутинська, Л.В. Застосування антиретровіруснаї терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульозу та СНІДу [Текст] / Л.В. Гутинська // ХV наук. конф. студ. та молодих вчених Медичного інституту УАНМ. - К., 2008. - С. 84.

11. Гутинська, Л.В. Ефективність антиретровірусної терапії при лікуванні хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ [Текст] / Л.В. Гутинська // Український пульмонологічний журнал. Матеріали 4 з'їзду фтизіатрів та пульмонологів України. - К., 2008. С. 111.

Анотація

Гутинська Л.В. Вплив антиретровірусної терапії на клінічний перебіг та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.26 фтизіатрія. ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, Київ, 2009.

Дисертацію присвячено актуальній задачі фтизіатрії підвищення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ шляхом визначення впливу антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих.

Встановлено оптимальний період призначення антиретровірусної терапії (АРТ) залежно від рівня СD4+ лімфоцитів та фази проведення протитуберкульозної хіміотерапії та розроблено методи хіміопрофілактики рецидивів туберкульозу на початку АРТ у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії, що дозволило на 7,7 % зменшити летальність хворих та в 8,0 разів знизити кількість рецидивів захворювання під час проведення АРТ у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії.

Ключові слова: ко-інфекція туберкульоз/ВІЛ, антиретровірусна терапія, CD4+ лімфоцити, синдром реконституції імунітету, ефективність лікування туберкульозу.

Abstract

Gutynska L. V. Influence of antiretroviral therapy on clinical course and results of treatment of patients with cо-infection tuberculosis/HIV. ? - Manuscript.

Dissertation on the receipt of scientific degree of candidate of medical sciences in specialty 14.01.26 ? phthisiology. ? State organization “National institute of phthisiology and pulmonology named by F. G. Yanovsky of Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2009.

Dissertation is devoted to current purpose of phthisiology? - increasing efficiency of treatment of patients with co-infection tuberculosis/HIV by defining effects of antiretroviral therapy on the clinical course and results of treatment of patients.

The optimum period of prescribing antiretroviral therapy (ART) depending on the level of CD4+ lymphocytes and stages of antituberculosis chemotherapy were set. Also the methods of chemoprevention of tuberculosis in the beginning of ART in patients who finished the basic course of chemotherapy were developed. It allowed to reduce patient's death by 7.7 % and to reduce in 8 times a number of disease recurrence during ART in patients who finished the basic course of chemotherapy.

Key words: tuberculosis/HIV co-infection, antiretroviral therapy, CD4+ lymphocytes, syndrome of immunity reconstruction, efficiency of tuberculosis treatment.

Аннотация

Гутинская Л.В. Влияние антиретровирусной терапии на клиническое течение и результаты лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.26 фтизиатрия. ГУ “Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского Академии медицинских наук Украины”, Киев, 2009.

Диссертация посвящена актуальной задаче фтизиатрии повышение эффективности лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ путем определения влияния антиретровирусной терапии (АРТ) на течение и результаты лечения больных.

Установлены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ в динамике в зависимости от уровня СD4+ лимфоцитов, у которых не проводили АРТ. Эффективность лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ в 2 - 4,5 раза ниже, чем у ВИЧ - отрицательных пациентов.

Определено влияние противотуберкулезной терапии на уровень СD4+ лимфоцитов у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ в зависимости от их количества во время диагностирования туберкулеза. Установлено, что повышения числа CD4+ лимфоцитов после интенсивной фазы химиотерапии есть временным, после чего происходит уменьшения их количества в конце основного курса химиотерапии, особенно быстро у лиц с выраженным иммунодефицитом в начале противотуберкулезной химиотерапии.

Определено влияние АРТ на течение туберкулеза и результаты лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ в зависимости от уровня СD4+ лимфоцитов и периода её назначения. Установлено, что у 83,3 % больных с количеством CD4+ лимфоцитов меньше 200 кл/мкл в начале АРТ на фоне противотуберкулезного лечения или после его окончания, в среднем через (5,7 ± 0,5) недель, происходит клинико-рентгенологическое ухудшение течения туберкулеза или его рецидив, а также развитие или рецидив других оппортунистических заболеваний, от чего умирает 25,0 % больных. АРТ значительно улучшает эффективность лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ, у которых уровень СD4+ лимфоцитов составляет выше 50 кл/мкл. Установлено иммунологическую эффективность АРТ у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ по сравнению с ВИЧ-инфицированными без туберкулеза. Антиретровирусная терапия у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ приводит к улучшению иммунного статуса, также как и у ВИЧ-инфицированных без туберкулеза, количество CD4+ лимфоцитов у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ увеличивается под действием антиретровирусной терапии на протяжении года в 2,7 - 6,9 раз в зависимости от их исходного уровня. Получены отдаленные результаты лечения больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ, которые завершили основной курс химиотерапии и получают АРТ. Под её влиянием в отдаленный период снизилось количество рецидивов туберкулеза с 25,0 % до 8,3 %, а летальные случаи с 52,1 % до 7,7 %, увеличилось количество излеченных от туберкулеза с 18,7 % до 86,1 %.

Разработана методика вторичной химиопрофилактики туберкулеза в начале АРТ и изучена её эффективность у больных ко-инфекцией туберкулез/ВИЧ. Проведенное исследование показало, что под влиянием химиопрофилактики с использованием 2-х компонентного режима на протяжении 4 месяцев, частота рецидивов туберкулеза в начале АРТ у пациентов завершивших основной курс химиотерапии снизилась с 61,5 % до 7,7 %, а летальность - на 7,7 %.

Ключевые слова: ко-инфекция туберкулез/ВИЧ, антиретровирусная терапия, CD4+ лимфоциты, синдром реконституции иммунитета, эффективность лечения туберкулеза.

Размещено на Allbest.ru