Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа

Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського

Академії медичних наук України

УДК 616.24-002.5-036.13-085:615.37.001.5

14.01.26 - фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Ефективність антимікобактеріальної хіміотерапії із застосуванням ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень

Василенко Сергій Павлович

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України"

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Черенько Світлана Олександрівна, ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України", провідний науковий співробітник відділення фтизіатрії

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Мельник Василь Павлович, Приватний вищий навчальний заклад "Київський медичний університет Української асоціації народної медицини", завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології

- доктор медичних наук, професор М'ясніков Віктор Георгійович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор кафедри фтизіатрії і пульмонології

Захист дисертації відбудеться " 4 " липня 2011 р. 11.00 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України" (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України" (м. Київ, вул. М. Амосова, 10)

Автореферат розісланий " 2 " червня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

Анотації

Василенко С.П. Ефективність антимікобактеріальної хіміотерапії із застосуванням ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.26 - фтизіатрія. - ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних України", Київ, 2011.

Дисертацію присвячено актуальній задачі фтизіатрії - підвищенню ефективності лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень шляхом застосування ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів в індивідуалізованих схемах хіміотерапії. В контрольованому рандомізованому дослідженні було вивчено ефективність ін'єкційних форм ПАСКу, етамбутолу, левофлоксацину та їх поєднання в 240 хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, розрахована вартість такого лікування. Установлено, що включення будь-якого з перерахованих препаратів в режим інтенсивної фази хіміотерапії дозволяє підвищити ефективність лікування за термінами зникнення клінічних симптомів та припинення бактеріовиділення. Застосування сполучення цих препаратів в ін'єкційній формі дозволяє більш суттєво підвищити ефективність лікування за рахунок збільшення частоти та прискорення темпів припинення бактеріовиділення відповідно на 28 % та 33 % та заощадити при цьому 4543,9 грн. на лікуванні одного хворого.

Ключові слова: мультирезистентний туберкульоз, ін'єкційні форми ПАСКу, етамбутолу, левофлоксацину, ефективність лікування.

Vasilenko S.P. Efficacy of antimycobacterial chemotherapy with injectable forms of antituberculosis drugs in patients with mulidrug resistant tuberculosis.-Manuscript.

Thesis for conferring the scientific degree of candidate of medical science on specialty 14.01.26 - phthysiology. - State organization "National Institute of phthysiology and pulmonology named after F.G. Yanovsky of Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, 2011.

The dissertation deals with the current task of phthysiology - improvement of efficacy of treatment of patients with multidrug resistant tuberculosis with injectable forms of antituberculosis drugs in individual regimens of chemotherapy. In randomized controlled research including 240 patient were studied the efficacy of injectable forms of PAS, etambutol, levofoxacin and their combination, expected cost of such treatment. It was established that including any of these drugs in the regimen of intensive phase of chemotherapy allows to promote efficiency of treatment after the terms of disappearance of clinical symptoms and smear conversion. Application of combination of these drugs in an injection form allows more substantially to promote efficiency of treatment due to the increase of frequency and acceleration of rates of smear accordingly on 28 % and 33 % and to save 4543,9 Uah on treatment per patients.

Key words: multidrug resistant tuberculosis, injectable forms of PAS, etambutol, levofloxacin, efficacy of treatment.

Василенко С.П. Эффективность антимикобактериальной химиотерапии с применением инъекционных форм противотуберкулезных препаратов у больных с мультирезистентным туберкулезом легких. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.01.26 - фтизиатрия. - ГУ "Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского Академии медицинских наук Украины", Киев, 2011.

Диссертация посвящена актуальной задаче фтизиатрии - повышению эффективности лечения больных мультирезистентным туберкулезом легких путем применения инъекционных форм противотуберкулезных препаратов в индивидуализированных схемах химиотерапии. В контролируемом рандомизированном исследовании была изучена эффективность и переносимость инъекционных форм ПАСКа, етамбутола, левофлоксацина и их сочетания у 240 больных мультирезистентным туберкулезом легких, рассчитана стоимость такого лечения в течение интенсивной фазы химиотерапии.

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности и переносимости инфузионных форм отдельных противотуберкулезных препаратов (етамбутола, ПАСКа, левофлоксацина) и их комбинации в комплексном лечении больных мультирезистентным туберкулезом легких. Установлено, что включение любого из перечисленных препаратов в режим интенсивной фазы химиотерапии позволяет повысить эффективность лечения по частоте и срокам исчезновения клинических симптомов и прекращения бактериовыделения, что позволяет сократить время пребывания в стационаре в среднем на 21-24 дня.

Установлено, что включение внутривенной формы ПАСКа в режим химиотерапии повышает эффективность лечения за счет ускорения темпов прекращения бактеривыделения и исчезновения клинических симптомов заболевания соответственно на 14,4 % та 18,2 %. Прекращения бактеривыделения достигают у 73,3 % больных в среднем за (4,8 ± 0,5) мес. В конце интенсивной фазы химиотерапии не достигли существенных изменений состояния у 4,3 % больных, тогда как при применении пероральной формы этого препарата отсутствие положительной динамики регистрировали у 26,7 % пациентов. Повышение эффективности лечения произошло из-за улучшения переносимости ПАСКа при его внутривенном назначении за счет уменьшения частоты и выраженности тяжелых диспепсических побочных реакций на 75 %. Тяжелые побочные реакции, которые требовали отмены препарата или существенного снижения его дозы (с 12 г до 8-6 г), возникали у 6,7 % пациентов при внутривенном применении ПАСКа и у 26,7 % пациентов при его пероральном использовании. При пероральном приеме ПАСКа у 23,3 % больных необходимо было уменьшать суточную дозу препарата до 8-6 г для преодоления выраженной тошноты, рвоты и диареи.

Внутривенное применение этамбутола в среднетерапевтических дозах (15 мг/кг) в комплексном лечении больных с мультирезистентным туберкулезом повышает эффективность лечения за счет уменьшения сроков исчезновения клинических симптомов заболевания и прекращения бактериовыделения на 19,1 %, что позволяет выписывать пациентов из стационара на амбулаторное лечение на 24 дня раньше. Прекращения бактеривыделения через 6 мес лечения достигают у 63,9 % пациентов за (3,4 0,2) мес. Инъекционный способ введения этамбутола не влияет на переносимость комплексной химиотерапии. Частота побочных реакций была одинаковой как при внутривенном, так и при пероральном способе применения этого препарата и составляет 30,5 % и 33,3 % преимущественно за счет желудочно-кишечных побочных реакций. Специфические для препарата побочные реакции со стороны органа зрения не возникали.

Внутривенное применение левофлоксацина в комплексном лечении больных мультирезистнтным туберкулезом повышает эффективность лечения за счет уменьшения сроков исчезновения клинических симптомов заболевания и прекращения бактериовыделения соответственно на 18,0 % та 12,8 % (на 21 день). Прекращения бактеиовыделения достигают у 66,7 % больных за (3,4 0,2) мес. Инъекционный способ введения левофлоксацина не влияет на переносимость комплексной химиотерапии. Частота побочных реакций была одинаковой как при внутривенном, так и при пероральном способе применения этого препарата и составляет 30,0 % та 36,0 % преимущественно за счет желудочно-кишечных побочных реакцій от комплексной химиотерапии.

Применение сочетания ПАСКа, этамбутола, лефофлоксацина в инъекционной форме в режимах интенсивной фазы химиотерапии позволяет более существенно повысить эффективность лечения больных мультирезистентным туберкулезом, чем при использовании отдельных препаратов как за частотой и сроками прекращения бактериовыделения, так и за частотой заживления каверн и рассасывания инфильтративных и очаговых изменений в легких.

Применение комбинации инъекционных форм етамбутола, ПАСКа, левофлоксацина во время интенсивной фазы химиотерапии позволяет достичь прекращения бактериовыделения у 83,3 % больных в среднем при (3,7 0,2) мес, что на 28,0 % больше и на 33 % скорее (33 дня), чем при обычном способе применения этих препаратов, и сэкономить 4543,9 грн. на лечении одного больного. Интенсификация режима химиотерапии за счет инъекционного введения этих препаратов позволяет достичь полного рассасывания инфильтративных и очаговых изменений в легких и заживления каверн на конец интенсивной фазы химиотерапии у 40,0 % и 36,7 % больных, что соответственно в 4 и 2,7 раза больше, чем при пероральном приеме этой комбинации.

Инъекционные формы этамбутола, ПАСКа, левофлоксацина при их совместном применении в индивидуализируемых режимах химиотерапии имеют удовлетворительную переносимость и вызывают преимущественно легкие побочные реакции в 23,3 % случаях. Применение комбинации внутривенных форм противотуберкулезных препаратов в интенсивную фазу химиотерапии позволяет уменьшить частоту развития желудочно-кишечных реакций у больных в 2 раза, в том числе с тяжелыми проявлениями, которые требуют отмены препарата, в 4 раза.

Ключевые слова: мультирезистентный туберкулез, инъекционные формы ПАСКа, этамбутола, левофлоксацина, эффективность лечения.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Актуальною проблемою в Україні є поширення мультирезистентного туберкульозу (МРТБ). Частота первинної мультирезистентності МБТ коливається від 5,8 % до 16 %, вторинної - 30-55 % [Фещенко Ю.І., 2010]. Проте, дані про частоту медикаментозної резистентності МБТ в різних регіонах України обмежені через відсутність відповідного епідеміологічного моніторингу. Регіональні дані про частоту та вид медикаментозної резистентності МБТ потрібні для планування централізованих закупівель протитуберкульозних препаратів (ПТП) та діагностичних тестів, що потребує проведення таких досліджень.

Лікування хворих на МРТБ є складною проблемою через обмежений спектр ПТП, високу вартість препаратів ІІ ряду, їх незадовільну переносимість та дворічний термін лікування [Черенько, 2010]. Тривале стаціонарне лікування споживає фінансові ресурси та сприяє розповсюдженню внутрішньолікарняних форм захворювання.

Одним із шляхів підвищення ефективності лікування хворих на МРТБ є інтенсифікація режимів хіміотерапії (ХТ) за рахунок збільшення кількості препаратів та їх дозування [Бялик Й.Б. та співав., 2009 ]. Проте, така інтенсифікація має обмеження щодо безпечності. Іншим методом інтенсифікації режимів ХТ є застосування ін'єкційних форм ліків. Парентеральні інфузії забезпечують точне дозування, швидкий ефект з утворенням максимальних концентрацій препарату в крові, що посилює його проникнення в тканини [Фещенко Ю.І., 2009]. Проте, згідно міжнародних стандартів основний шлях введення ПТП при лікуванні хворих на МРТБ пероральний, а ін'єкційний шлях їх введення рекомендований лише для аміноглікозидів. Експерти ВООЗ вважають що внутрішньовенні інфузії значно підвищують вартість лікування і тому їх використання є економічно недоцільним. Однак ці висновки є суто теоретичними і не підтверджені контрольованими дослідженнями щодо вартості-ефективності такого лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідної роботи ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України" "Вивчити причини та частоту розвитку мультирезистентного туберкульозу легень у хворих з новими, хронічними випадками і рецидивами захворювання та розробити ефективні схеми лікування (№ держреєстрації 0107U001208).

Мета дослідження - підвищити ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень шляхом застосування ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів в індивідуалізованих схемах хіміотерапії.

Задачі дослідження. 1. Вивчити частоту первинної медикаментозної резистентності у хворих на вперше діагностований туберкульоз в Хмельницькій області в динаміці років (2003, 2007, 2009).

2. Вивчити поширеність та профіль мультирезистентності МБТ у раніше лікованих хворих з новими та хронічними випадками туберкульозу та рецидивами захворювання в Хмельницькій області.

3. Вивчити ефективність та переносимість ін'єкційної форми ПАСК в індивідуалізованих схемах хіміотерапії хворих на мультирезистентний туберкульоз легень.

4. Вивчити ефективність та переносимість ін'єкційної форми етамбутолу в індивідуалізованих схемах хіміотерапії при лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз.

5. Вивчити ефективність та переносимість ін'єкційної форми левофлоксацину в індивідуалізованих схемах хіміотерапії хворих на мультирезистентний туберкульоз легень.

6. Вивчити ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень із застосуванням сполучення ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів в індивідуалізованих схемах хіміотерапії.

7. Дослідити переносимість сполучення ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів при їх тривалому застосуванні під час інтенсивної фази хіміотерапії в індивідуалізованих схемах лікування у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень.

8. Визначити вартість-ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень із застосуванням сполучення ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів під час інтенсивної фази хіміотерапії в індивідуалізованих схемах лікування.

Об'єкт дослідження: мультирезистентний туберкульоз легень.

Предмет дослідження: частота та профіль медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу до протитуберкульозних препаратів, ефективність та переносимість індивідуалізованих режимів хіміотерапії, що включають ін'єкційні форми протитуберкульозних препаратів - етамбутол, ПАСК, левофлоксацин, вартість-ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз із застосуванням поєднання ін'єкційних форм протитуберкульозних препаратів.

Методи дослідження: клінічні, рентгенологічні, мікробіологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено частоту та профіль первинної та вторинної медикаментозної резистентності МБТ до ПТП І та ІІ ряду в динаміці років в Хмельницькій області (2003, 2007, 2009). Установлено, що частота первинної мультирезистентності МБТ за 8 років збільшилась в 13,7 раза і в 2009 році становила 11,0 %. Частота первинної резистентності з будь-яких комбінацій до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину становила відповідно 20,0 %, 16,5 %, 20,0 %. В Хмельницькій області встановлений високий рівень вторинної резистентності МБТ до основних ПТП у хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз та рецидиви захворювання - до ізоніазиду відповідно 70,6 % та 60,0 %; до рифампіцину - відповідно 73,4 % та 60,6 %; до стрептоміцину відповідно 68,9 % та 56,8 %.

Вперше порівняно ефективність та переносимість окремих ПТП ІІ ряду (етамбутолу, ПАСК, левофлоксацину) із сполученням цих препаратів при їх застосуванні в формі внутрішньовенних інфузій в комплексному лікуванні хворих на МРТБ. Установлено, що включення будь-якого з перерахованих препаратів в режим інтенсивної фази ХТ при лікуванні хворих на МРТБ, сприяє підвищенню ефективності лікування за частотою та термінами зникнення клінічних симптомів та припинення бактеріовиділення, що дозволяє скоротити терміни перебування в стаціонарі в середньому на 21-24 дні.

Вперше визначено, що застосування сполучення цих препаратів в ін'єкційній формі в режимах інтенсивної фази ХТ дозволяє більш суттєво підвищити ефективність лікування хворих на МРТБ, ніж окремих препаратів як за частотою та термінами припинення бактеріовиділення, так і за частотою загоєння каверн і розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін у легенях.

Вперше встановлено, що застосування комбінації внутрішньовенних форм ПТП дозволяє зменшити частоту розвитку серйозних побічних реакцій на 39,3 %, та в 2 рази - терміни переривання лікування при їх виникненні. Доведено, що підвищення ефективності лікування відбувається на фоні покращення переносимості ХТ в інтенсивну фазу.

Вперше розрахована вартість-ефективність лікування хворих на МРТБ при застосуванні сполучення внутрішньовенних форм етамбутолу, ПАСК, левофлоксацину. Доведено, що підвищення ефективності лікування за рахунок інтенсифікації режиму ХТ та скорочення перебування хворих в умовах стаціонару дозволяє заощадити 4543,9 грн. на лікуванні одного хворого.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дані про частоту медикаментозної резистентності у різних контингентів хворих на туберкульоз в Хмельницькій області дозволять формувати групи ризику щодо МРТБ для раціонального використання тестів медикаментозної чутливості на рідкому поживному середовищі за допомогою аналізатора автоматичного мікробіологічного, та здійснювати ефективне планування централізованих закупівель ПТП І та ІІ ряду. Удосконалена схема лікування хворих на МРТБ шляхом застосуванням ін'єкційних форм етамбутолу, ПАСК, левофлоксацину під час інтенсивної фази ХТ дозволила вірогідно підвищити ефективність лікування за частотою та термінами припинення бактеріовиділення - відповідно на 28,0 % та 33 %. Основні результати роботи впроваджені в Хмельницькому обласному протитуберкульозному диспансері, в ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України".

Особистий внесок здобувача. Пошукач проаналізував наукову літературу за темою дисертації, визначив актуальні напрямки досліджень, сформулював мету та завдання наукової роботи, особисто проводив відбір хворих. Автором складена комп'ютерна база клінічного матеріалу, проведене його статистичне опрацювання, інтерпретація одержаних результатів, їх зіставлення з літературними даними. Дисертант самостійно написав усі розділи дисертації, сформулював та узгодив із науковим керівником висновки й практичні рекомендації. Наукові публікації виконувались у співавторстві з співробітниками ДУ "Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України", Хмельницького обласного протитуберкульозного диспансеру. У наукових працях, опублікованих зі співавторами, самостійно зібрано матеріал, зроблено узагальнення та сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичній конференції "Імунологічні аспекти в клініці внутрішньої медицини та фтизіатрії" (Тернопіль, 2008), на ІІІ з`їзді пульмонологів та фтизіатрів України (Київ, 2003), на IV з`їзді пульмонологів та фтизіатрів України (Київ, 2008), на обласній науково-практичній конференції (с. Міньковці, Хмельницької області, 2010), на Національній науково-практичній конференції з питань ВІЛ-інфекції/СНІДу (Київ, 2010).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць, з них 4 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 2 самостійні), опубліковані 3 тези доповідей на науково-практичній конференції та з'їздах.

Структура дисертації. Дисертація обсягом 158 сторінок, ілюстрована 29 таблицями. Складається із вступу, п'яти розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який нараховує 261 найменування, 119 кирилицею та 142 латиницею.

Основний зміст роботи

Об'єкт та методи дослідження. Дослідження складалося з наступних 2 фрагментів:

1. Встановлення частоти та профілю первинної медикаментозної резистентності МБТ серед хворих на вперше діагностований туберкульоз легень (ВДТБЛ), встановлення вторинної резистентності МБТ серед різних категорій раніше лікованих хворих (нові та хронічні випадки, рецидиви захворювання) в Хмельницькій області, яке проводилось як рандомізоване ретроспективне. Рандомізація здійснювалась шляхом включення всіх пацієнтів з бактеріальними формами туберкульозу, що виявлені протягом одного року, яким виконували тест медикаментозної чутливості (ТМЧ) та отримали результат. У дослідження увійшло 954 хворих, які були виявлені у 2003, 2007 та 2009 роках - відповідно 237, 490 та 227 пацієнтів. Вивчення частоти вторинної резистентності серед різних категорій раніше лікованих хворих проводилось в рандомізованому дослідженні, яке включало 406 хворих на ВДТБЛ та рецидиви туберкульозу (РТБ), які поступили в Хмельницький обласний протитуберкульозний диспансер протягом 2006-2008 років для повторного лікування.

2. Вивчення ефективності ін'єкційних форм ПТП в комплексному лікуванні хворих на МРТБ - етамбутолу, левофлоксацину, ПАСК та поєднання цих ін'єкційних препаратів. Дотримуючись критеріїв включення/виключення пацієнтів у дослідження, було відібрано усього 240 осіб. Дослідження проводилось як рандомізоване контрольоване проспективне. Хворі були поділені на 2 групи: основну (120 осіб) та групу порівняння (120 осіб). У хворих основної групи застосовували ін'єкційні форми ПТП в комплексному лікуванні хворих на МРТБ (етамбутол, левофлоксацин, ПАСК) у хворих групи порівняння - пероральні форми цих препаратів (по 30 осіб). Рандомізація здійснювалась шляхом підбору пар в підгрупи з однаковими формами МРТБ за характером бактеріовиділення та профілем медикаментозної резистентності МБТ, давністю, поширеністю туберкульозного процесу та характером деструктивних змін у легенях. В обох групах були переважно пацієнти з невдачею 1 курсу лікування та РТБ з коливаннями відповідно від 35,0 % до 36,7 % та від 35,8 % до 39,2 %. Кількість хворих з невдачею першого курсу хіміотерапії та РТБ була однаковою в групах та становила відповідно 35,0 % та 39,2 % (p > 0,05) та 36,7 % та 35,8 % (p > 0,05). В групах пацієнтів переважали особи молодого віку від 20 до 40 років (відповідно 74,2 % та 80,8 %), чоловічої статі (відповідно 74,2 % та 79,2 %). Дисемінована та фіброзно-кавернозна форма туберкульозу була у 72 (60,0 %) хворих основної групи та у 81 (67,5 %) хворих групи порівняння, p > 0,05. У решти 48 (40,0 %) та 39 (32,5 %) хворих була інфільтративна форма туберкульозу, p > 0,05. У всіх пацієнтів був деструктивний процес із наявністю бактеріовиділення.

Дані результатів дослідження оброблялися за допомогою ліцензійного програмного продукту Microsoft Excel, який входить у пакет Microsoft Office Professional 2000, ліценція Russian Academic OPEN No Level № 17016297. Оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Mанна-Уїтні [Лапач С.М, 2000].

Результати досліджень та їх обговорення. Частота і структура первинної медикаментозної резистентності МБТ до ПТП І ряду за даними лабораторії 3 рівня з мікробіологічної діагностики туберкульозу, наведені в табл.1.

Таблиця 1. Частота та вид первинної медикаментозної резистентності МБТ в Хмельницькій області в динаміці

Рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ в 1,5 раз збільшився через 4 роки у 2007 році та становив 25,7 %, що вірогідно відрізнялось від частоти первинної резистентності в 2003 році. В 2009 році відмічалось подальше збільшення показника поширеності первинної медикаментозної резистентності МБТ на 11,4 % порівняно з 2007 роком, хоча значення показників вірогідно не відрізняється - відповідно 29,9 % проти 25,7 %, p > 0,05. В 2007 році структура первинної медикаментозної резистентності МБТ суттєво змінюється - рівень монорезистентності та полірезистентності вірогідно не змінився, проте, частота мультирезистентності збільшилась в 11,3 раза і становила - 9,1 %. У динаміці років (2003, 2007, 2009) рівень резистентності МБТ збільшується до усіх основних препаратів: до ізоніазиду - відповідно 8,9 %, 16,5 %, 20,0 %; до рифампіцину - відповідно 6,8 %, 15,1 %, 16,5 %; до стрептоміцину - відповідно 9,7 %, 16,5 %, 20,0 %; до етамбутолу - відповідно 0,4 %, 3,5 % та 3,5 %.

У хворих, які раніше лікувались, визначається висока частота резистентності МБТ - 77,3 %, у тому числі мультирезистентність - у 59,1 %.

Таблиця 2. Результати тесту медикаментозної чутливості у раніше лікованих хворих

Найвищий рівень резистентності МБТ визначали у хворих з невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії. Найнижчий рівень резистентності МБТ серед контингенту раніше лікованих хворих визначали в групі пацієнтів з перерваним лікуванням за рахунок мультирезистентності. У хворих з РТБ рівень резистентності МБТ, також переважно за рахунок мультирезистентності, був суттєво нижчим, ніж у пацієнтів з невдачею першого та повторного курсу ХТ, проте, суттєво вищим, ніж у хворих з перерваним лікуванням. Профіль медикаментозної чутливості МБТ до ПТП І ряду у хворих на ВДТБЛ раніше лікований та РТБ наведено в табл. 3.

Таблиця 3. Профіль медикаментозної чутливості МБТ до ПТП І ряду у раніше лікованих хворих

В кожній групі раніше лікованих пацієнтів визначали найвищий рівень резистентності МБТ до основних ПТП - ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину. У хворих з невдачею першого та повторного курсу ХТ рівень резистентності до цих препаратів був майже удвічі вищим, ніж у пацієнтів з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання (p < 0,05). Рівень резистентності МБТ до етамбутолу і піразинаміду в усіх групах хворих був відносно невисоким і вірогідно не відрізнявся (p > 0,05). У пацієнтів з невдачею першого курсу ХТ, перерваним лікуванням та РТБ визначали відносно невисокий рівень резистентності МБТ до канаміцину та етіонаміду (p > 0,05). У пацієнтів з невдачею повторного курсу ХТ рівень резистентності МБТ до цих препаратів суттєво вищий, ніж у пацієнтів, з невдачею першого курсу ХТ, що значно обмежує використання цих препаратів для хворих 4 категорії (p < 0,05). Резистентність МБТ до фторхінолонів та ПАСК у раніше лікованих хворих невисока і становить відповідно - 3,4 % та 0,9 % (p > 0,05).

Ін'єкційні форми ПТП були застосовані у хворих основної групи протягом інтенсивної фази ХТ. Ефективність комплексної ХТ, що включала внутрішньовенну форму застосування ПАСК, у хворих на МРТБ через 6 міс інтенсивної фази наведено в табл. 4.

Таблиця 4. Ефективність комплексної ХТ, що включала внутрішньовенну форму застосування ПАСК, у хворих на МРТБ через 6 місяців інтенсивної фази

Застосування ПАСК у внутрішньовенній формі призвело до вірогідного прискорення темпів припинення бактеріовиділення, що дозволило скоротити стаціонарний етап лікування майже на 1 місяць (27 діб).

Переносимість режимів інтенсивної фази ХТ на фоні застосування ПАСК у формі внутрішньовенних інфузій була кращою, ніж у хворих, які приймали кишково-розчинні гранули перорально - побічні реакції реєстрували відповідно у 8 (26,7 %) та 9 (30,0 %) хворих (p > 0,05), у тому числі з тяжкими проявами - відповідно у 2 (6,7 %) та 8 (26,7 %) хворих, p < 0,05. У хворих основної групи в 2 випадках були гепатотоксичні реакції від комплексної ХТ. Серед 8 хворих контрольної групи тяжкі побічні реакції проявлялися у 1 пацієнта у вигляді гепатотоксичних реакцій та у 7 пацієнтів у вигляді вираженої нудоти, блювоти та/або діареї після прийому ПАСК. В 6 випадках диспепсичні прояви вдалося зменшити за рахунок зменшення добової дози ПАСК з 12 до 8 г. У одного хворого препарат був відмінений через блювоту, що не усувалась шляхом зменшення дози. Отже, зниження дози ПАСК при пероральному застосуванні відбулося у 6 хворих (20,0 %) та у одного пацієнта препарат відмінили.

Ефективність комплексної хіміотерапії, що включала внутрішньовенну форму застосування етамбутолу у хворих на МРТБ через 6 місяців інтенсивної фази ХТ наведено в табл. 5.

Таблиця 5. Ефективність комплексної ХТ, що включала внутрішньовенну форму етамбутолу, у хворих на МРТБ через 6 міс інтенсивної фази ХТ

За частотою зникнення клінічних симптомів та припинення бактеріовиділення не отримано вірогідної міжгрупової різниці. Проте, терміни зникнення клінічних симптомів та припинення бактеріовиділення у хворих основної групи були вірогідно коротшими, ніж в контрольній. Аналогічні дані отримані за результатами загоєння каверн та зникнення інфільтративних та вогнищевих змін в легенях. В основній групі зникнення інфільтративних та вогнищевих змін в легенях спостерігалось у 9 (25,0 %) хворих, загоєння каверн - у 11 (30,6 %) хворих, тоді як в контрольній групі - відповідно у 7 (19,5 %), та 8 (22,2 %) хворих, що на 5,5 % та 8,4 % менше (p > 0,05). Побічні реакції в результаті застосування ПТП в інтенсивну фазу ХТ виникли у 11 (30,5 %) хворих основної групи проти 12 (33,3 %) хворих контрольної групи (p>0,05). Специфічних для етамбутолу побічних реакцій з боку органу зору не було в жодному випадку.

Результати ефективності лікування хворих основної та контрольної груп із використанням ін'єкційної форми левофлоксацину через 6 місяців інтенсивної фази хіміотерапії представлені в табл. 6.

Таблиця 6. Ефективність комплексної ХТ, що включала внутрішньовенну форму левофлоксацину, у хворих на МРТБ через 6 місяців інтенсивної фази

Застосування левофлоксацину у внутрішньовенній формі призвело до вірогідного прискорення темпів припинення бактеріовиділення, що дозволило скоротити стаціонарний етап лікування на 27 днів. Така ж сама тенденція простежується за частотою та термінами зникнення клінічних проявів хвороби - клінічні симптоми зникли відповідно у 70,0 % та 66,7 % хворих (p > 0,05) за (4,8 ± 0,3) міс та (5,5± 0,2) міс, що у середньому на 21 день менше. Частота побічних реакцій однакова як при внутрішньовенному, так і при пероральному способі застосування цього препарату та складала 30,0 % і 36,0 % (p > 0,05).

Ефективність комбінації ін'єкційних форм ПТП в індивідуалізованих схемах ХТ при лікуванні хворих на МРТБ в інтенсивну фазу наведено в табл. 7.

Таблиця 7. Ефективність комбінації ін'єкційних форм ПТП в індивідуалізованих схемах ХТ при лікуванні хворих на МРТБ в інтенсивну фазу

Вірогідна відмінність в ефективності лікування протягом інтенсивної фази ХТ досягнута за частотою припинення бактеріовиділення, розсмоктування інфільтративних і вогнищевих змін в легенях та загоєнням каверн, p <0,05. В табл. 8 наведено термін зникнення клінічних симптомів та припинення бактеріовиділення у хворих на МРТБ при застосуванні комбінації ін'єкційних форм ПТП через 6 місяців інтенсивної фази ХТ.

Таблиця 8. Термін зникнення клінічних симптомів та припинення бактеріовиділення у хворих на МРТБ через 6 місяців інтенсивної фази ХТ

Середній термін припинення бактеріовиділення був на 1,1 міс коротшим.

Вартість одного режиму хіміотерапії з ін'єкційними формами етамбутолу, ПАСКу, левофлоксацину становить 122,67 грн., а пероральних - 56,73 грн. Вартість 1 ліжко-дня в протитуберкульозному диспансері третинного рівня складає 276,6 грн. Виходячи з вартості ліжко-дня, вартість однієї доби лікування в стаціонарі під час інтенсивної фази з ін'єкційними формами цих ПТП становить 399,27 грн., пероральними - 333,3 грн., що на 16,6 % більше. Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих основної групи становлять 111 діб, а у хворих контрольної групи - 144 діб. Вартість стаціонарного лікування хворих, в яких припинилось бактеріовиділення (відповідно у 25 хворих за 111 діб та у 18 хворих за 144 діб) під час інтенсивної фази з ін'єкційними формами цих ПТП становить 1 107974,2 грн., пероральними - 863913,6 грн. Вартість лікування неефективно лікованих хворих (відповідно 5 хворих протягом 180 діб та 12 хворих протягом 180 діб) із ін'єкційними формами цих ПТП становить 339552 грн., пероральними - 719928,0 грн., що на 380376 грн. (52,9 %) дешевше.

Загальна вартість лікування 30 хворих під час інтенсивної фази (ефективно та неефективно лікованих) з ін'єкційними формами цих ПТП становила 1447526,2 грн., пероральними - 1583841,6, що на 136315,4 грн. менше. Відповідно загальна вартість лікування 1 хворого під час інтенсивної фази (ефективно та неефективно лікованих) з ін'єкційними формами цих ПТП становила 48250,8 грн., пероральними - 52394,5 грн., що на 4543,9 грн. (8,7 %) менше.

Висновки

мультирезистентний туберкульоз хіміотерапії лікування

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної фтизіатрії - підвищення ефективності лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень шляхом застосування поєднання етамбутолу, ПАСК, левофлоксацину в ін'єкційних формах в індивідуалізованих схемах хіміотерапії під час інтенсивної фази лікування, що дозволило підвищити частоту та прискорити терміни припинення бактеріовиділення відповідно на 28 % та 33 % у порівнянні зі звичайним способом застосування цих препаратів та заощадити при цьому 4543,9 грн. на лікуванні кожного хворого.

1. У Хмельницькій області визначається високий рівень первинної резистентності мікобактерій туберкульозу до протитуберкульозних препаратів І ряду, у тому числі мультирезистентності, з тенденцією до збільшення показників у динаміці - відповідно 16,8 % та 0,8 % серед нових випадків захворювання в 2003 р., 25,7 % та 9,2 % - в 2007 р., 29,0 % та 10,9 % - в 2009 р. Найчастіше відзначається резистентність до ізоніазиду, рифампіцину та стрептоміцину з тенденцією до збільшення показника в динаміці. В 2009 році частота первинної резистентності до будь-яких комбінацій ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину становила відповідно 20,0 %, 16,5 %, 20,0 %. Рівень резистентності до етамбутолу вірогідно збільшився в 2007 році - до 3,5 %, проте все ж лишається невисоким порівняно з частотою первинної резистентності до інших препаратів І ряду.

2. У хворих, які раніше лікувались, визначається висока частота вторинної резистентності мікобактерій туберкульозу - 77,3 %, у тому числі мультирезистентність - у 59,1 %. Серед цього контингенту частота мультирезистентності мікобактерій туберкульозу в різних групах хворих неоднакова: з невдачею 1 курсу хіміотерапії - 90,5 %, невдачею повторного курсу хіміотерапії - 91,9 %, перерваним лікуванням - 39,1 %, рецидивами захворювання - 38,1 %. Рівень вторинної резистентності мікобактерій туберкульозу до етамбутолу та піразинаміду в усіх групах раніше лікованих хворих є відносно невисокий з коливаннями для етамбутолу від 17,6 % у хворих на вперше діагностований туберкульоз до 24,4 % у хворих з невдачею повторного курсу хіміотерапії (p > 0,05), для піразинаміду - відповідно від 21,0 % до 27,0 % (p > 0,05). Найнижчий рівень вторинної медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу визначають до ПАСК - з коливаннями відповідно від 0,9 % до 5,4 % .

3. Включення внутрішньовенної форми ПАСК в режим хіміотерапії хворим на мультирезистентний туберкульоз в інтенсивну фазу хіміотерапії підвищує ефективність лікування за рахунок прискорення темпів припинення бактеріовиділення та зникнення клінічних симптомів захворювання відповідно на 14,4 % та 18,2 %. На кінець інтенсивної фази хіміотерапії при внурішньовенному застосуванні ПАСК не досягли суттєвих позитивних зрушень у 4,3 % хворих на відміну від 26,7 % пацієнтів, котрі приймали препарат усередину. Підвищення ефективності лікування відбувається за рахунок кращої переносимості внутрішньовенного методу застосування препарату, ніж перорального, при якому у 23,3 % хворих необхідно зменшувати його дозу для подолання диспепсичних побічних реакцій у вигляді вираженої нудоти, блювоти та діареї.

4. Внутрішньовенне застосування етамбутолу у загальнотерапевтичних дозах (25 мг/кг) в комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз в інтенсивну фазу хіміотерапії підвищує ефективність їх лікування за рахунок скорочення терміну припинення бактеріовиділення та зникнення клінічних проявів захворювання на 19,1 %, що скорочує термін стаціонарного лікування на 24 доби. Ін'єкційний спосіб введення етамбутолу не впливає на переносимість комплексної протитуберкульозної терапії.

5. Внутрішньовенне застосування левофлоксацину в комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз в інтенсивну фазу хіміотерапії є безпечним та підвищує ефективність лікування таких хворих за рахунок скорочення терміну припинення бактеріовиділення та зникнення клінічних проявів захворювання відповідно на 18,0 % та 12,8 % (на 21 добу), та не впливає на переносимість комплексної протитуберкульозної терапії. Частота побічних реакцій однакова як при внутрішньовенному, так і при пероральному способі застосування цього препарату та складає 30,0 % та 36,0 % відповідно переважно за рахунок шлунково-кишкових побічних реакцій.

6. Застосування комбінації ін'єкційних форм етамбутолу, ПАСК, левофлоксацину під час інтенсивної фази хіміотерапії хворих на мультирезистентний туберкульоз легень дозволяє досягти припинення бактеріовиділення у 83,3 % хворих у середньому за (3,7 0,2) міс, що на 28,0 % більше та на 33 % скоріше (33 доби) та заощадити 4543,9 грн. на лікуванні кожного хворого. Інтенсифікація режиму хіміотерапії за рахунок ін'єкційного ведення цих препаратів дозволяє досягти повного розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін в легенях та загоєння каверн на кінець інтенсивної фази хіміотерапії у 40,0 % та 36,7 % хворих, що відповідно в 4 та 2,7 раза більше, ніж при їх пероральному прийомі.

7. Ін'єкційні форми етамбутолу, ПАСК, левофлоксацину, що застосовуються разом в індивідуалізованих режимах хіміотерапії у хворих на мультирезистентний туберкульоз, мають задовільну переносимість і викликають переважно легкі побічні реакції (у 23,3 %) випадках, що дозволяє зменшити частоту розвитку шлунково-кишкових реакцій в 2 рази, у тому числі з тяжкими проявами в 4 рази.

Практичні рекомендації:

1. У хворих Хмельницької області 1 та 2 клінічної категорії слід використовувати швидкі методи визначення медикаментозної резистентності (BACTEC MGIT 960), враховуючи високий рівень первинної та вторинної медикаментозної резистентності до основних ПТП І ряду.

2. При розрахунках у потребі в протитуберкульозних препаратах І ряду для хворих 1 клінічної категорії Хмельницької області слід зменшувати потребу в замовленні на ізоніазид та стрептоміцин на 20,0 %, на рифампіцин на 16,0 % від загальної кількості цих препаратів, що розраховані на кількість хворих в клінічних категоріях, через первинну медикаментозну резистентність МБТ.

3. Хворим на туберкульоз легень з невдачею першого курсу хіміотерапії не слід застосовувати стандартні режими для 2 клінічної категорії, які включають ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин через високу частоту вторинної резистентності МБТ до цих препаратів.

4. Хворим на мультирезистентний туберкульоз слід застосовувати внутрішньовенні форми протитуберкульозних препаратів - етамбутолу ПАСКу, левофлоксацину протягом 2-3 міс інтенсивної фази хіміотерапії з подальшим переходом не пероральні форми цих препаратів.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Василенко, С.П. Переносимість інтенсивної хіміотерапії у хворих на мультирезистентний туберкульоз при застосуванні ін'єкційних та пероральних форм протитуберкульозних препаратів [Текст] / С.П. Василенко, М.В. Погребна // Збірн. наук. праць співроб. НМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2010. - Вип. 19., кн.3. - С.741-745.

2. Василенко, С.П. Частота медикаментозної резистентності МБТ у раніше лікованих хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання в Хмельницькій області [Текст] / С.П. Василенко // Інфекційні хвороби. - 2010. - № 2. - С.60-66.

3. Василенко, С.П. Ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз із застосуванням внутрішньовенної форми натрієвої солі парааміносаліцилової кислоти у режимах інтенсивної фази хіміотерапії [Текст] / С.П. Василенко // Збірн. наук. праць співроб. НМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2010. - Вип. 19., кн. 2. - С.257-263.

4. Ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень із застосуванням етамбутолу внутрішньовенно у режимах інтенсивної фази хіміотерапії [Текст] / С.О. Черенько, Н.А. Литвиненко, С.П. Василенко, М.В. Погребна // - Укр. пульмонол. журн. - 2010. - № 3. - С. 33-35.

5. Василенко, С.П. Первинна медикаментозна стійкість мікобактерій туберкульозу та її вплив на ефективність лікування туберкульозу легень [Текст] / С.П. Василенко, М.О. Білик, С.Д. Василенко // Матеріали IІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України. - Укр. пульмонол. журн. - 2003. - № 2. - С. 133.

6. Білик, М.О. Поширеність первинної резистентності мікобактерій туберкульозу в Хмельницькій області [Текст] / Білик, М.О., Василенко С.П., Василенко С.Д. // Матеріали IV з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України-Укр. пульмонол. журн. - 2008. - Додаток. - С. 88.

7. Василенко С.П. Профіль медикаментозної чутливості МБТ у хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень та рецидиви захворювання [Текст] / С.П. Василенко // Тези за матеріалами VI українсько-польської конференції "Актуальні аспекти захворювань легень: патофізіологія, діагностика, лікування". - Тернопіль, 2009. - С. 22-23.

Размещено на Allbest.ru