Экология "современного мозга"

Размещено на http://www.allbest.ru/

Экология «современного мозга»

ВВЕДЕНИЕ

От внутриутробного периода до зрелости мозг человека живет и развивается, повинуясь двум воспитующим началам: заложенной в его гены предопределенности и постоянному воздействию окружающей среды. Это влияние современной среды сопровождает мозг человека в течение всей его жизни.

Современная цивилизация оказывает огромное непосредственное давление на высшую нервную деятельность человека. В перечне таких воздействий: психоэмоциональные нагрузки в форме стрессов, экстремальных ситуаций, необходимости оперативно решать ответственные задачи; непрерывно увеличивающиеся информационные и интеллектуальные нагрузки; физические травмы мозга и их последствия; “засоренность” среды обитания (воздуха, воды, пищи) ксенобиотиками; влияние наркотиков и алкоголя, приводящих к формированию токсической энцефалопатии с интеллектуальными и соматическими нарушениями; возрастающее влияние электромагнитных воздействий.

Большие успехи медицины приводят парадоксальным образом к тому, что одной из трудно решаемых проблем современности оказывается постоянный рост народонаселения на планете. Резко увеличивается процент возрастной популяции на планете. По данным ООН в 2001 году число людей старше 60 лет составляло 570 миллионов человек; к 2025 году эта цифра вырастет вдвое. Соответственно растет число “возрастных” патологий, среди которых особое место занимают патологии центральной нервной системы. Число больных деменцией (общего типа) составляет в США более 4 миллионов человек; к 2050 году эта цифра прогнозируется в 14 миллионов. Затраты общества на лечение социально значимых “возрастных” заболеваний мозга составляют в США от 50 до 100 миллиардов долларов в год.

В ряду других ведущих патологий “современного мозга” - ишемические энцефалопатии, деменциальные расстройства, физические травмы головного и спинного мозга, психосомати-ческие расстройства, обусловленные экстремальными воздействиями, детская невро- и психопатология и другие. Пожилое население США, составляя 13% от общей популяции, потребляет ежегодно до 30 % всех выписываемых врачами лекарств. В Великобритании эти цифры составляют, соответственно, 18 и 45 %%. В этом перечне - препараты седативного и психотропного действия, сердечно-сосудистые, антионкогенные и другие, которые, однако, наряду с высокой терапевтической активностью, оказываются причиной значительного числа побочных эффектов в отношении центральных функций больного.

История открытия и внедрения церебролизина как медицинского препарата.

В списке современных ноотропных препаратов ЦЕРЕБРОЛИЗИН занимает важное место, благодаря своей высокой эффективности, чрезвычайно низкому числу побочных проявлений, растущему числу успешных применений при заболеваниях центральной нервной системы. У этого препарата хорошая клиническая история и высокая обоснованность, подтвержденная современными экспериментальными исследованиями.

Церебролизин является основным и наиболее успешным «детищем» австрийской фирмы «EBEWE Pharma». Основанная в 1934 году как завод лекарств, фирма «EBEWE Pharma» располагает одной из самых совершенных технологий производства медицинских препаратов. Ее продукция, применяемая в неврологии, кардиологии, онкологии, гастроэнтерологии, отвечает современным требованиям «хорошего медицинского продукта» (GMP), согласно требованиям ВОЗ.

Церебролизин: история открытия, внедрения, клинического опыта.

1954-56 гг. Первые публикации о клиническом применении гидролизатов из мозга при нарколепсии и гипергликемической коме.

1975 - Фармакологические исследования биодоступности (GLP). Первые клинические испытания препарата «Церебролизин». Нейропротективные свойства.

1990 - Доказан нейротрофический эффект ЦР: масштабные испытания в клиниках Австрии, Германии, Японии, России. Эффективность при ишемических и деменциальных заболеваниях мозга.

1995 - 2002 гг. Прорыв в изучении молекулярных механизмов действия ЦР. Рандомизированные плацебо-контролируемые испытания в клинике. Расширение спектра клинического применения ЦР.

История Церебролизина (ТАБЛ. 1) начинается с открытия Герхарда Харрера, который, работая в университете Инсбрука, обнаружил, что вещества, образующиеся при ферментативном гидролизе тканей мозга, могут оказывать стимулирующее действие на нервные клетки и регулировать вегетативные расстройства. После технологической разработки лекарственного средства 1 августа 1954 года препарат Церебролизин был впервые зарегистрирован в Австрии. Г.Харрер, позднее профессор Зальцбургского университета и Председатель общества неврологов и психиатров Австрийской республики, внес большой вклад в дальнейшее успешное продвижение ЦР в клиническую практику.

Первые клинические публикации по применению ЦР относятся к 1954-55 годам, когда был обнаружен пробуждающий эффект препарата у больных в состоянии гипогликемической комы (Hetzel, 1954;1955). В серии из 45 исследований у половины пациентов пробуждение наступало непосредственно после введения ЦР; оценка параметров электроэнцефалограммы показала исчезновение характерных для гипогликемии патологических изменений.

Тогда же было опубликовано наблюдение о положительном влиянии «аминокислотной смеси» при Petit mal и нарколепсических случаях (Lenz H, 1954). В последующие годы увеличивается число клинических публикаций об использовании ЦР при лечении психических расстройств различной природы (Radmay, 1957; Reca et al. 1960; Wagner, 1971), цереброваскулярных расстройствах (Krammer, 1959), хронических травмах мозга (Wenzel E, 1976) и церебральном атеросклерозе (Sutterlin, 1977). Было установлено, что ЦР усиливает эффект трициклических антидепрессантов (Bohme K, 1975). Растет число клинических случаев лечения ЦР-ном психических нарушений, связанных со стрессом или деменцией (Wanderka, 1975; Wagner, 1971).

Накопленный к этому времени опыт разнообразного использования церебролизина был суммирован на Московском Симпозиуме в 1975 году. Впервые были обнародованы данные о терапии амиотрофического бокового склероза (Завалишин И.А.), церебральных расстройств новорожденных (Quandt J. & Walter L.; Маркова Е.Д. и др.), детской психопатологии (Schmid F.), неврологических расстройств, связанных с нарушениями мозгового кровообращения (Лебедева Н.М. и др.).

Открытие в пятидесятых годах ростового фактора нервов (см. Levi-Montalcini R., 1987) и последующий интерес к экспериментальному изучению нейротрофинов послужили поводом для зарождения идеи нейротрофической терапии и объяснения терапевтического механизма ЦР. В 1973 году Sommer H. & Quandt J. в электронно-микроскопических исследованиях на мозге молодых крыс показали, что ЦР способствует активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке кортикальных структур головного мозга. В экспериментах Lindner G. et al. (1975) было доказано стимулирующее действие ЦР на рост нейронов узелкового ганглия, аналогичное действию ростового фактора нервов. Важность этих наблюдений становится очевидной после работ Wenzel E. et al. (1977), подтвердивших in vivo, что введение ЦР новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличивая число синаптических контактов в нервной ткани. Эти результаты экспериментальных работ послужили основой для понимания нейротрофической роли ЦР при использовании его в терапии большого спектра неврологических расстройств. Более поздние исследования Ono T. et al (1988;1992) показали, что вводимый здоровым добровольцам ЦР сохраняется в крови в количестве, достаточном для стимулирования нейрогенеза при внесении образцов этой крови в культуру. Было установлено, что фармакологический эффект, напоминающий действие ростового фактора нервов, мог сохраняться на протяжении 24 часов после введения ЦР.

В последующие годы работа ведется в трех направлениях.

Доклинические исследования, в которых обосновываются нейротрофические свойства ЦР и его способность влиять на когнитивные функции у животных.

Расширяется спектр применения ЦР в клинике. В этом списке не только проведение рандомизированных, слепых, плацебо-контролируемых исследований на пациентах с различными видами деменциальной патологии и ишемическим инсультом, но и попытка применения ЦР при других формах неврологических и психических заболеваний. В частности, в случаях экстрапирамидных расстройств мозга, последствиях черепно-мозговой травмы, множественных церебральных дисфункциях у детей.

На новом уровне осуществляются поиски клеточных и молекулярных механизмов действия ЦР. Помимо традиционных экспериментов на животных, проводятся исследования на культурах нейрональных и глиальных клеток, на моделях трансгенных животных, используется техника иммуноферментного анализа и генной экспрессии. В этих работах конкретизируются механизмы нейротрофического и нейропротективного действия ЦР, устанавливается профиль его специфической активности.

Современный этап изучения ЦР рассматривает основные механизмы его нейротрофической и нейропротективной активности. Его действие основано на защите и компенсации функций клеток мозга, стимуляции образования новых нейрональных связей и метаболического обеспечения работы мозга в целом. Современные представления связывают основной механизм молекулярного действия церебролизина с предупреждением апоптоза - “программируемой” смерти нервных клеток (О.А.Гомазков, 2003). Этим обеспечивается уникальная терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических и психиатрических заболеваний.

Присутствующие в составе церебролизина нейропептиды и нейротрофические факторы имеют большой выбор «мишеней», через которые осуществляется коррекция нейроапоптоза на различных стадиях патологического процесса. Эти представления приобретают в настоящее время все больше экспериментальных и клинических доказательств.

Большой объем информации о ЦР находит свое отражение в многочисленных научных и клинических публикациях, на конгрессах и симпозиумах, а также специальных конференциях, посвященных ЦР.

За период 1998-2003 гг. церебролизином было пролечено 6 миллионов 200 тысяч пациентов. Фирма “EBEWE Pharma” продолжает работать в направлении улучшения качества препарата и получения новых форм его апликации.

1. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

церебролизин ишемический травма мозг

Церебролизин впервые был зарегистрирован в Австрии. Сегодня он используется в клинической практике более чем 30-ти стран мира (ТАБЛ.2). За эти десятилетия «клиническая история» ЦР значительно обогатилась полновесными публикациями с изложением использования и эффективности препарата при обширном спектре неврологических и психиатрических заболеваний. К настоящему времени опубликованы результаты около 100 клинических испытаний ЦР, в ходе которых было обследовано и пролечено Церебролизином более 6000 пациентов.

Клинические исследования ЦР, проводимые в различных странах, включали как результаты клинических испытаний, так и данные повседневной врачебной практики. Проводимые в течение продолжительного периода времени они не всегда изначально отвечали требованиям современного клинического исследования (GCP). Начиная с 1985 года, в объединенных клинических центрах Австрии, Германии, Канады, Китая проводятся рандомизированные, слепые, плацебо-контролируемые испытания, которые позволяют объективно судить об эффективности ЦР при лечении больных, страдающих деменцией, перенесших острый ишемический инсульт, травму головного мозга. Суммарное представление этих данных приведено ниже. В соответствии с современными требованиями доказательной медицины проведены исследования ЦР в России (Верещагин и др., 2002).

Табл. 1. Церебролизин (cerebrolysin) зарегистрирован и используется в клинической практике следующих государств

2. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА. КОНЦЕПЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

На основании клинического и экспериментального опыта лечения различных форм неврологических расстройств вычленяются основные звенья, которые включают:

(а) вазоактивную терапию, обеспечивающую функционально необходимый метаболизм в тканях мозга;

(б) компенсаторную (заместительную) терапию, направленную на ликвидацию нейротрансмиттерного дефицита в поврежденных структурах мозга;

(в) нейропротективную терапию, направленную на поддержание жизнеспособности нейронов и их пластичности.

Соответственно, достаточно велик перечень основных лекарственных средств, используемых в соответствии с тактикой лечения конкретного заболевания. Современные подходы терапии деменциальной патологии в широком понимании включают, в первую очередь, торможение активности ацетилхолинэстеразы и поддержание необходимого медиаторного контроля работы нервной клетки. Значительное применение получили средства ограничения синтеза, дислокации и агрегации бета- амилоидных пептидов в нейрональной ткани, а также использование антиоксидантной терапии (ингибиторы циклооксигеназы и витамин Е) для коррекции оксидантного стресса (Grundman et al. 1998).

Начиная с 70-х годов ХХ-го столетия, утверждается новое представление о терапевтическом потенциале нейротрофических полипептидов и создании на их основе эффективных лечебных препаратов нового уровня. Выявление трофического действия Ростового фактора нервов (NGF) послужило основанием для изучения его роли в терапии деменций Альцгеймеровского типа. Экспериментальные исследования, продолженные затем в ограниченной форме в клинике, показали, что i.c.v. инфузии NGF предотвращали атрофию холинергических нейронов после аксотомии или снижали ассоциированные с возрастом нарушения когнитивной функции животных. Испытания на пациентах выявили некоторый позитивный эффект ICV аппликации нейротрофического фактора. Однако побочное его действие оказалось лимитирующим аргументом такой терапии (Jonhagen et al. 1998). И все же эти исследования заложили основу идеи о возможности применения нейротрофических полипептидов для лечения нейродегенеративных расстройств.

Ростовые факторы относятся к физиологически значимым полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом мозге нейротрофическим ростовым факторам принадлежит особая роль в защите и репарации нейрональных структур при ишемических и травматических повреждениях. Это положение базируется на информации о специфическом регионарном синтезе ростовых и нейротрофических факторов в мозге, доставкой по аксонам в соседние регионы и колокализации сопряженных с их эффектами рецепторов.

Клинические данные последнего десятилетия выявили несколько звеньев нейродегенеративного процесса, сопутствующих развитию болезни Альцгеймера и других форм деменциальной патологии. При этом оказывается важным дополнение клинических наблюдений разнообразными экспериментальными исследованиями, в первую очередь, данными молекулярных и клеточных работ.

Открытие и продолжающиеся интенсивные исследования нейротрофических ростовых факторов побудили к развитию новой стратегии "пептидергической, или нейротрофной" терапии сосудистых и дегенеративных патологий мозга.

Церебролизин "EBEWE Pharma"(Австрия) представляет собой естественно сбалансированную смесь пептидов и аминокислот. Получаемый из мозга свиней путем специализированной ферментативной обработки препарат включает около 15 % пептидов с низким молекулярным весом (до 10 тыс. дальтон) и набор основных аминокислот. Эти олигопептиды проявляют действие, сходное с эффектами нейротрофических факторов. Принято считать, что, благодаря уникальному природному набору активных субстанций, ЦР воздействует на различные «мишени» нейрональных структур и, соответственно, корригирует различные звенья патологического процесса в мозге. В результате сложного взаимодействия комплекса факторов, входящих в состав ЦР, с нейрональными структурами может быть достигнута нейротрофическая стимуляция различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы. ЦР был испытан на группе здоровых добровольцев, подвергнутых гипервентиляции (в качестве премодели ишемии мозга). Дозы от 10 до 50 мл препарата, вводимые в течение 10 дней, вызывали изменения ЭЭГ и показателей кратковременной памяти, однако эти изменения не были существенны для здоровья испытуемых. Большие дозы ЦР вызывали некоторое понижение артериального давления (Funke et al. 1998). Исследования, проведенные на здоровых людях с однократным использованием пероральной формы ЦР, выявили усиление альфа - и некоторое снижение дельта - активности ЭЭГ, а также улучшение показателей памяти, идентифицируемые по шкале ADAS-cog. Максимальные эффекты обнаруживались в интервале 1-6 часов после приема 30 мл ЦР (Alvarez et al. 2000). Более ранние исследования на здоровых добровольцах с препаратом церебролизина FPF 1070 были выполнены японскими клиницистами при однократном и многократном его введении (Ono et al. 1992).

3. Церебролизин и деменциальные расстройства различной этиологии

Современная неврология понимает под сосудистой деменцией гетерогенное по основным клиническим, морфологическим и биохимическим характеристикам состояние, которое включает нарушения лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных зон мозга и приводит к нарушениям мнестической и других когнитивных сфер, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление (Дамулин, 2002).

Серия клинических исследований на больных с деменцией различной этиологии, проведенных в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого опыта в клиниках Германии и Австрии, показала, что внутривенные инфузии 15-ти пациентам ЦР в дозе 30 мл/сутки (курс 28 дней) приводили к заметному улучшению в сравнении с группами больных, получавших декстран-40 или физиологический раствор. Улучшение проявлялось в снижении частоты жалоб на головную боль, головокружение и забывчивость; отмечалось улучшение концентрации внимания. Лечение ЦР приводило к статистически значимому повышению показателей SCAG в более чем половине пунктов, тогда как при введении контрольных растворов такого улучшения не наблюдалось (ТАБЛ. 7). На основании оценок критерия Gottfries повысилась адаптация к условиям повседневного обитания, способность к передвижению; уменьшалась выраженность депрессии. В данном исследовании не было отмечено случаев побочного действия ЦР и его переносимость больными в целом была определена как хорошая (Suchnek-Froelich, Windisch, 1986, 1987). Таким образом, была продемонстрирована высокая эффективность ЦР, которая соответствовала улучшению характеристик клинического статуса, когнитивных оценок и данных электрофизиологии.

В группе больных, включавшей 40 пациентов обоего пола, страдавших первичной дегенеративной деменцией (33%) и сосудистой деменцией (66%), было проведено лечение церебролизином в виде ежедневных инфузий в дозе 20 мл/сутки (Kofler et al. 1989). Протоколом было предусмотрено введение ЦР в комплексе с витаминами группы В, повторенного в контрольной группе. Лечение проводилось в течение 10 дней. Анализ по шкале SCAG и рейтинговая гериатрическая оценка Плучик выявили значительное улучшение когнитивных показателей; данные собственной оценки пациентами своего состояния также обнаружили статистически значимое улучшение. В ходе исследования ни в группе ЦР, ни в группе плацебо не были выявлены нежелательные побочные эффекты. Испытание показало вполне удовлетворительный терапевтический эффект ЦР, слагаемый из оценок независимых показателей: улучшения клинической симптоматики, когнитивных характеристик и электрофизиологических параметров. Недостатком исследования явилось относительно небольшое число испытуемых, особенно если учесть, что больные страдали деменцией различного происхождения. Кроме того, срок терапии ЦР также был невелик. Тем не менее, была продемонстрирована достаточно быстрая реализация эффектов ЦР в совпадающих оценках исследования.

Изучение эффективности ЦР при циркуляторной энцефалопатии и васкулярной деменции было в различные годы проведено в России, Австрии, Китае, Норвегии, (Tschucurova, Pletneva, 1975; Petersen et al. 1979; Жовнир и др. 1991; Xiao et al. 2000). Терапия ЦР-ном была апробирована на пациентах (128 человек) с циркуляторными энцефалопатическими расстройствами, связанными с атеросклеротическими изменениями сосудов мозга. Препарат вызывал существенное улучшение показателей реологии крови (Ищенко, Островская, 2000).

Рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования Верещагина и др., (2001) (42 пациента) продемонстрировали значительную эффективность ЦР при внутривенной инфузии 15 мл/сутки в течение 28 дней. Неврологический диагноз обозначался как дисциркуляторная и/или атеросклеротическая энцефалопатия. Эффективность лечения оценивалась: (1) по динамике субъективных клинических симптомов, (2) по заключительной субъективной оценке эффективности лечения (врачом и пациентом), (3) по результатам нейропсихологического исследования, (4) по результатам нейрофизиологического исследования. Последующие наблюдения, продолжавшиеся около двух лет (повторный курс с одногодичным интервалом), выявили стабильное улучшение субъективного статуса, повышение продуктивности памяти, функции внимания, абстрактного и практического мышления на протяжении, по меньшей мере, 12 месяцев после завершения лечения. Этим наблюдениям соответствовали клинические и нейрофизиологические параметры когнитивного компонента вызванных потенциалов мозга.

На базе проводимого в нескольких клиниках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования группа S.Xiao (Китай) изучала эффективность ЦР при лечении больных сосудистой деменцией. Испытание включало в целом 147 пациентов (102 мужчины и 45 женщин) в возрасте 55-58 лет. Оценки их состояния соответствовали стадиям 3-5 и параметры шкалы MMSE находились в диапазоне от 15 до 25. Сосудистая деменция инструментально подтверждалась данными компьютерной томографии или ЯМР. Лечение продолжительностью четыре недели (по 5 инъекционных дней) в дозе ЦР 30 мл/сутки выявило существенные и специфические улучшения когнитивных показателей. Первичными параметрами эффективности являлись средние изменения по шкале MMSE и показатели шкалы общего клинического впечатления (CGI). Вторичные параметры эффективности определялись данными клинической симптоматики, которые были документированы с помощью шкалы SCAG, а также по данным когнитивных характеристик на основании теста «прокладывания пути» (ZVP). К числу других параметров вторичной эффективности относились изменения различных видов повседневной жизни, оцениваемые по шкале возрастной активности Nuremberg'a.

Четырехнедельная терапия привела к улучшению оценок шкалы MMSE до 1,2 (против 1,7 для плацебо). Ни в одной из групп не отмечалось тяжелых побочных событий; возникавшие случаи неотложного лечения (5 пациентов в группе ЦР и 8 в группе плацебо) не имели непосредственного отношения к проводимой терапии. Исследование, организованное в соответствии с требованиями «надлежащей клинической практики" (GCP), имело полную документацию, данные регулярного мониторинга и сведения о том, что пациенты прошли необходимое обучение. К недостаткам данной работы относятся: кратковременный курс терапии и отсутствие отслеживания результатов при проспективном наблюдении. В целом испытание продемонстрировало эффективность ЦР при лечении сосудистой деменции (Xiao et al. 1998; 2000).

Эффективность ЦР подтверждена при терапии мультиинфарктной формы сосудистой деменции (Верещагин и др. 1991). В испытание были включены 60 пациентов в возрасте 50-65 лет. Диагноз ставился на основании клинических и психометрических исследований и наличия множественных корковых инфарктов, определяемых с помощью краниальной компьютерной томографии. Больным вводился ЦР в общей дозе 15 мл, разделенной на утреннюю и вечернюю порции. Больные группы плацебо получали физиологический раствор. В исследование не включали пациентов с явлениями нарушения церебральной гемодинамики или страдавших другими формами деменции. Лечение ЦР в течение 28 дней показало существенное улучшение альфа- и бета ритмов ЭЭГ. Психологические тесты выявили статистически значимое улучшение теста Арнольда-Кольмана (абстрактное мышление и память), а также улучшение времени реакции на простые и сложные стимулы. Согласно шкале общего клинического впечатления (CGI) эффективность оценивалась как «очень хорошая» или «хорошая». Также высоко оценивалась переносимость препарата.

Значительно более подробное изучение терапевтической эффективности ЦР было проведено на пациентах с деменцией Альцгеймеровского типа. Эти работы, проводившиеся в Германии, Австрии, России, Китае, Корее, Румынии, Канаде, включали большие массивы испытуемых и были выполнены по правилам рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний.

Группа E.Ruether, начиная с 1992 года, провела испытания в общей сложности на 479 пациентах, страдавших сенильной деменцией Альцгеймеровского типа различной степени тяжести. Изначальные исследования (Ruether et al. 1992; 1994) включали 120 пациентов с первичной дегенеративной деменцией Альцгеймеровского типа, диагноз которым ставился по критериям DSM-III-R и относился по шкале общего ухудшения к стадиям 3 или 4. Оценки по шкале MMSE находились в пределах 16-25. Диагноз патологии Альцгеймера подтверждали с помощью краниальной компьютерной томографии, и проведение такого исследования считалось обязательным. Больные получали на протяжении 28 дней в/в инфузии по 30 мл ЦР в сутки; плацебо - физиологический раствор. Было установлено, что терапевтический эффект, оцениваемый сразу после курса лечения, проявлялся в виде существенного, статистически значимого улучшения оценки шкалы SCAG и увеличения скорости прокладывания пути. У 61% отмечено значительное, а у 38,3 % умеренное улучшение статуса по шкале общего клинического впечатления. В группе плацебо незначительное улучшение клинического статуса было у 20 % больных и состояние 60 % пациентов не изменилось. Спланированная в соответствии с правилами «хорошего клинического исследования» (GCP) работа явилась показательным примером проведения испытания препарата. Полная документация, регулярный мониторинг и проверка качества исследования осуществлялись независимой компанией. В результате было с определенностью доказано, что терапия ЦР приводит к статистически значимому улучшению клинического статуса у больных с первичной дегенеративной деменцией Альцгеймеровского типа.

Табл. 2. Эффективность церебролизина при лечени и ишемического инсульта. клинические испытания

Через шесть месяцев пациенты этой группы были подвергнуты повторному испытанию.

В течение этого срока одна треть пациентов получала терапию традиционными лекарственными препаратами для лечения деменции, две трети больных такого лечения не получали. Отмечено, что в течение полугода после окончания терапии ЦР у 14 % больных наблюдалось существенное улучшение статуса CGI, у 18,4% - незначительное улучшение.

Ухудшение состояния было отмечено у 49 % больных по сравнению с оценками активного периода терапии ЦР. В группе плацебо улучшение через 6 месяцев сохранялось у 1,9 % больных и незначительное улучшение у 21,2 %.

Последующие исследования геттингенской группы Е.Ruether, проводившиеся по заказу фирмы EBEWE, были осуществлены на пациентах с различными формами болезни Альцгеймера. В программу были включены 149 пациентов с мягкой и умеренной формами заболевания, 76 из которых получали ЦР в/в в дозе 30 мл/сутки в течение 4-х недель. Терапия была повторена через 2 месяца. По данным общего клинического впечатления и сравнительной оценки эффективности терапии по шкале ADAS-cog (Alzheimer's Disease Scale-cognitive subpart) отмечены существенные улучшения показателей в сравнении с плацебо (Ruether et al. 2001). Далее работа была продолжена на 109 пациентах с умеренной и тяжелой формами болезни Альцгеймера в рамках двойного слепого, плацебо-контролируемого изучения. Больные получали в течение 28 дней в/в инфузии ЦР в дозе 30 мл/сутки. По показателям общего клинического впечатления и ADAS-cog при ежемесячном тестировании выявлено в конечной форме увеличение показателей CGI на 65% (против 24,5% для плацебо) и в 4,1 раза по шкале ADAS-cog. Повторный курс терапии ЦР, проведенный через 8 недель после окончания первого 28-дневного курса, показал высокую поддерживающую эффективность ЦР, существенно отличавшуюся от показателей в группе плацебо (Ruether et al. 2002).

Сходные двойные слепые, плацебо-контролируемые испытания были проведены группой S.Xiao (1998) в Китае на 157 пациентах с болезнью Альцгеймера, которые также в течение 28 дней получали ЦР по 30 мл/сутки. По аналогичной схеме выполнялось многоцентровое исследование корейских клиницистов (Bae et al. 2000) на 53 пациентах обоего пола с умеренной формой болезни Альцгеймера. В этой работе было установлено существенное улучшение показателей ADAS-cog (82%), общего клинического впечатления и гериатрической шкалы CGIS/С (62%), шкалы ментального статуса MMSE /Mini-Mental State Examination/ (44%) против, соответственно, 31,6%, 22% и 17% в группе плацебо (19 испытуемых). Не было выявлено ни одного случая исключения больного из исследования. Авторы подчеркивают высокую эффективность и биобезопасность ЦР как средства терапии патологии Альцгеймера.

В 1999 году в Канаде проведены исследования при участии 14 групп под общим руководством M.Panisset. 192 пациента с болезнью Альцгеймера в легкой и умеренной форме были тщательно отобраны для проведения испытания. ЦР вводился, как и в других случаях, в/венно в дозе 30 мл/сутки в течение 5 последовательных дней на протяжении 4 недель. Это исследование отличалось по своим результатам от вышеописанных испытаний тем, что были тщательно проанализированы частота и характер побочных реакций, как в период введения препарата, так и на протяжении двух месяцев после окончания курса. Число побочных реакций в группах ЦР и плацебо было сходным (соответственно, 63 и 73 %%); всего зарегистрировано 33 случая тяжелых негативных реакций. Анализ показал, однако, что эти результаты связаны скорее с сопутствующими клиническими явлениями, не имевшими прямого отношения к терапии ЦР.

Испытания, проведенные в Румынии (при участии фирмы “EBEWE Pharma”), предусматривали 6-недельный курс терапии ЦР-ном 60 пациентов с болезнью Альцгеймера (30 мл/сутки, режим пятидневки) с последующим наблюдением до 18-й недели. Особенность терапии в группе заключалась в раннем начале лечения заболевания. Исследование показало значительное улучшение показателей общего клинического впечатления, эффективности терапии по шкале ADAS-cog и оценки деменциальной нетрудоспособности (Disability Assessment for Dementia). Эффект ЦР сохранялся после прекращения курса терапии в течение, по меньшей мере, еще 12 недель (Muresanu et al. 2002).

Комплексное нейропсихологическое исследование лечения ЦР-ном, в сочетании с ингибитором ацетилхолинэстеразы амиридином, было проведено в Научном Центре психического здоровья РАМН в Москве (Гаврилова и др. 2002). Для 49 больных критерии включения в группу составляли: диагноз деменции Альцгеймеровского типа по DSM-IY, клинический диагноз “вероятной” болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA; диагноз болезни Альцгеймера по МБК-10; соответствие “мягкой” или “умеренной” деменции по шкале CDR и другие критерии. Больные получали амиридин в суточной дозе 80 мг в течение 10 недель (1-я группа) и курс из 20 капельных инфузий ЦР в дозе 20-30 мл/сутки, который предшествовал аналогичной терапии амиридином (2-я группа). Результаты сравнения групп ЦР+амиридин и амиридин, проанализированные по показателям шкалы общего клинического впечатления, эффективности терапии по шкале ADAS-cog и шкалы эффективности IADL, позволили заключить, что предварительная курсовая терапия ЦР-ном достоверно повышает общую эффективность лечения по сравнению с монотерапией амиридином. Увеличение качества терапевтического эффекта амиридина после предварительного применения ЦР было наиболее отчетливым при умеренной деменции и менее выраженным при мягкой деменции. Таким образом, предварительная терапия церебролизином в комплексе патогенетического лечения болезни Альцгеймера может существенно повысить эффективность холинэргической терапии.

Совокупность представленных данных по терапии ЦР-ном различных форм деменциальной патологии позволяет сделать следующие

ВЫВОДЫ

Церебролизин, помимо симптоматического эффекта, обладает специфическим нейротерапевтическим действием, которое достоверно документируется клиническими, нейропсихологическими и электрофизиологическими критериями. Терапевтический эффект доказывается как комплекс оценок общего клинического впечатления, характеристик когнитивных возможностей, активности повседневной жизни, снижении уровня нарушений поведения и других показателей.

Процент больных с положительной реакцией на лечение ЦР-ном колеблется в диапазоне 60-80%%, в зависимости от используемых методов анализа результатов и категории отбора больных.

Использованные схемы лечения демонстрируют эффективность терапии ЦР-ном при однократном или повторяющихся курсах, а также констатируют сохранение позитивного эффекта в течение достаточно длительного времени после окончания введения ЦР. Существенно, что подобный долговременный постэффект не может быть достигнут ни с одним из используемых в настоящее время средств лечения деменций.

Продемонстрирована возможность использования ЦР в схеме комплексной терапии с другими ноотропными средствами (ингибитор ацетилхолинэстеразы); ЦР существенно потенцировал их лечебное действие.

Большой объем клинических исследований терапии деменций, проводимых в различных странах мира с использованием современных требований рандомизированного, плацебо- контролируемого, двойного слепого анализа, свидетельствует о высокой достоверности полученных результатов. К настоящему времени исследования такого рода проведены на 2500 пациентов с деменцией различного происхождения. Эти данные демонстративно иллюстрируют высокую эффективность ЦР как современного средства терапии деменциальных расстройств различного генеза.

4. церебролизин и терапия ишемического инсульта

Ишемический инсульт представляет наиболее тяжелую форму ишемической патологии головного мозга и служит одной из главных причин стойкой картины нетрудоспособности населения. Первые месяцы заболевания оказываются особенно значимыми для формирования остаточного неврологического дефекта, уровня его функциональной компенсации и адаптации больного к этим явлениям. На 3-4 неделях ишемического инсульта на первое место выходят репаративные процессы в мозге, что указывает на особую целесообразность применения в этот период нейротрофической терапии, способствующей восстановлению высших психических функций и социально-бытовой реабилитации больных (А.Б.Гехт, 2002).

Исследования двух последних десятилетий позволили определить ряд базисных посылок, важных для нейропротективной терапии ишемического инсульта. По выражению В.И.Скворцовой, речь идет о “предуготовленности вещества мозга к формированию очагового повреждения, отсроченности необратимых изменений от момента острого нарушения мозгового кровообращения и появления первых симптомов заболевания”. Важным является установление факта, что в период первых часов “удара” центральный “точечный” инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью, зоной, так называемой пенумбры (“полутени”), в которой в значительной степени еще сохраняется энергетический метаболизм и наличествуют лишь функциональные, но не структурные изменения нейрональной ткани. “Область ишемической полутени может быть спасена восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств.

Именно пенумбра является главной мишенью терапии инсульта в первые часы и дни заболевания” (В.И.Скворцова, 2004).

Эти представления соответствуют современному пониманию патохимических механизмов развития инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии. Последовательность развивающихся процессов включает: (а) энергетический дефицит в клетках мозга, занимающий первые минуты и первую половину суток заболевания; (б) глутаматное отравление клеток (экзайтотоксичность), резкое увеличение уровня Са++ в нейронах пораженных участков и лактатный ацидоз (максимальное развитие к концу первых суток и вплоть до 3-7 дней заболевания); (в) окислительный стресс, развивающийся к 4-му часу и максимальный в период 1-3 сутки; (г) дисбаланс цитокинов, ведущий к развитию локальных воспалительных процессов и, соответственно, клеточно-органных нарушений (от 3-го часа до 7-х суток ишемии мозга).

Соответственно этой динамике строится терапевтическая стратегия в остром и последующем периодах ишемического инсульта:

· Реперфузионная терапия (антикоагулянты, тромболитики) - от первых минут до 3-6-го часов заболевания.

· Первичная нейропротекция (антагонисты глутамата и Са++) - вплоть до 6-7 суток.

· Вторичная нейропротекция, использующая ингибиторы провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул, антиоксиданты и ингибиторы окислительного стресса. Важной частью этого периода лечения является применение нейротрофической терапии - от первых часов развития случая до 7-го, 10-го и последующих дней восстановительной фазы.

· Стадия усиления репаративных процессов, когда используются препараты гамма- аминомасляной кислоты и нейротрофическая терапия: от начала вторых суток заболевания и в течение недель и месяцев (в повторных курсах).

Терапевтические свойства ЦР, как эффективного нейротрофического препарата, были использованы при лечении ишемического инсульта. В клинических исследованиях, проведенных в разные годы в Австрии, Германии, России, Венгрии, Польше и других странах, приняло участие более одной тысячи больных. Ряд этих работ включал рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические испытания, выполняемые в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (GCP).

Первичный опыт терапии ишемического инсульта предусматривал применение с 5-7 дней заболевания суточных доз ЦР 1-2 мл. В 80-90-х годах тактика лечения была усилена введением суточных доз ЦР более 5-10 мл/сутки, назначаемых в пределах «терапевтического окна» (2-6 часы от начала заболевания).

Первые полновесные клинические публикации относятся к 1994 году, в которых описывается опыт изучения эффектов ЦР в остром и реабилитационном периодах полушарного ишемического инсульта (Е.И.Гусев и др. 1994). В исследование было включено 60 пациентов с острым ишемическим инсультом, половина из которых получала ЦР на ранней стадии заболевания в дневной дозе от 10 до 30 мл в течение 20 дней. Вторая группа была контрольной. Исследования неврологического статуса и церебральных функций свидетельствовали о положительном эффекте ЦР по сравнению с контрольной группой больных. Наиболее эффективной оказалась терапия церебролизином умеренных форм ишемического поражения мозга с преимущественным восстановлением моторной функции.

Подробный анализ тактики и эффективности лечения ЦР-ном ишемического инсульта приведен в публикации Koppi & Barolin (1996), сопоставлявших результативность метаболической и нейротрофической терапии. Сравнивалась контрольная группа из 318 пациентов с ишемическим инсультом, которым проводилась гемодилюционная терапия, и 100 больных с ишемическим инсультом, получавших в дополнение к такой же терапии ЦР в дозе 50 мл/сутки в течение трех недель. В этом исследовании были отдельно проанализированы случаи инсульта в бассейне средней мозговой артерии и других видов локализации поражения мозга. Как показал сравнительный анализ, в группе ЦР получены достоверно позитивные результаты, выражавшиеся в следующем.

· Улучшение общего состояния пациентов, которое проявлялось в расширении социальных контактов, независимости от посторонней помощи и повышении уровня интеллектуальных возможностей.

· Отмечались значительные различия исходов в зависимости от лево- и правосторонней локализации церебрального поражения. В первом случае у пациентов, получавших ЦР, улучшение касалось преимущественно глобальных характеристик (общей двигательной активности и независимости от посторонней помощи); во втором - восстанавливались также локальные церебральные функции (движения в конечностях, речь и прием пищи, выделительные функции).

При раннем назначении препарата и его дополнительное применение к другой специальной терапии инсульта достигался более эффективный результат.

Терапевтический эффект ЦР определяется:

(а) позитивным действием препарата на зону ишемического поражения мозга за счет сохранения нейронов, еще не подверженных необратимому процессу гибели;

(б) поддержанием статуса других клеток мозга, которые, образуя клеточный пул, способны взять на себя функции нейронов пораженной зоны. Эти выводы (Koppi & Barolin, 1996), справедливые в своей сущности, однако, представленные в общей форме, были конкретизированы в современных экспериментальных исследованиях (см. раздел Y-3).

В открытом исследовании D.Volc et al. (1998) терапевтическую активность ЦР изучали у 331 больного с ишемическим инсультом. Исследование проводили в условиях реальной клинической практики; ежедневно пациенты получали 30 мл ЦР в виде в/в инфузий в течение 16 суток. Степень нарушения функций оценивали по Канадской неврологической шкале (CNS) и общему клиническому впечатлению (CGI). В результате лечения ЦР-ном у значительной части пациентов (от 19 до 52%%) выявилось статистически значимое улучшение; терапия была более успешной у лиц молодого возраста и при нетяжелых формах инсульта. Препарат в целом очень хорошо переносился больными.

Выразительные результаты были получены в многоцентровом, плацебо-контролируемом испытании канадской группы G.Ladurner (2001). ЦР назначался в качестве дополнительной терапии больным с острым ишемическим инсультом, развившимся в бассейне средней мозговой артерии. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо (68 человек) и ЦР (78 человек). Препарат назначался в/венно, в дозе 50 мл/сутки в течение 21 дня. Помимо того, в обеих группах больные получали ацетилсалициловую кислоту (50 мг/сутки, перорально) и пентоксифиллин (300 мг/сутки, внутривенно). В среднем лечение начиналось в первые 13 часов после появления симптомов поражения. Клинические характеристики определяли в течение всего срока терапии и через три месяца по завершении, используя показатели CNS, индекса Бартеля и общего клинического впечатления. Результаты показали статистически значимое улучшение показателя CNS; у больных, которым ЦР начинали вводить в первые 6 часов заболевания, отмечалось также улучшение показателей CGI. Статистически значимое улучшение показателя Бартеля было характерным для пациентов с правосторонним инсультом. Повторное обследование лиц через три месяца после выписки из клиники выявило, однако, нивелирование показателей абсолютного улучшения, зафиксированных на момент проспективной оценки. Анализ динамики неврологических показателей позволил сделать вывод, что наибольший терапевтический эффект ЦР имеет место в первые трое суток назначения ЦР, что свидетельствует о нейропротективной активности препарата. Последующее продолжительное улучшение, регистрируемое на 7, 14 и 21 дни терапии ЦР, определялись, по-видимому, его нейротрофическими свойствами.

Особую тактику применения ЦР при полушарном ишемическом инсульте использовали В.С.Виленский и соавт. (2000). ЦР вводили в двух режимах: однократно эндолюмбально в дозе 5 мл, в первые 12 часов после развития инсульта, и в/венно по 10 мл. В первом случае отмечалась более высокая эффективность терапии и улучшение функционального восстановления больных по сравнению с плацебо и с результатами лечения только в/в вливаниями ЦР.

Сравнение оптимальной и высокой доз ЦР было проведено в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании В.И.Скворцовой и сотрудников (2002). 24 больным в период острого полушарного ишемического инсульта ЦР вводили на протяжении первых 10 дней заболевания в дозах 10 и 50 мл/сутки. Критериями включения в исследование являлись: клинический диагноз первого в жизни полушарного ишемического инсульта, начало терапии в первые 12 часов, возраст 40-85 лет. Из исследования исключали больных с тяжелой соматической патологией в стадии декомпенсации, а также с АД выше 200 мм рт.ст. и острым инфарктом миокарда. Несмотря на небольшое число больных, присутствовавших в исследовании с ЦР, работа представляет интерес использованием томографического анализа очаговых изменений мозга при наблюдении в острый и реабилитационный периоды на протяжении 30 дней. Среди других точек исследования были: оценка регресса неврологического дефицита по шкале NIH, степень функционального восстановления по шкале Бартела, объем очаговых изменений ткани мозга, оцениваемых по специальной морфометрической программе на основе Т2- взвешенного изображения, мощность и локализация очагов дельта-, тета-, альфа- активности ЭЭГ, оцениваемые по программе трехмерной локализации с наложением на срезы МРТ в реальном времени.

Общий анализ подтвердил высокую эффективность ЦР в сравнении с плацебо в острой стадии инсульта. Наблюдалась опережающая динамика регресса неврологических нарушений по шкале NIH и функциональное восстановление индекса Бартеля, которые развивались с 6-10 суток лечения и вплоть до 30-го дня исследования. Эти положительные эффекты были более выражены в группе больных, получавших ЦР в дозе 50 мл в сутки, нежели в группе пациентов, получавших ЦР в дозе 10 мл. Ранее назначение препарата (в течение первых 6 часов от развития инсульта) имело значительные преимущества и как итог - более достоверный клинический эффект, который выражался в сокращении зоны инфаркта мозга и нормализации функционального состояния.

Влияние ЦР на уровень электрической активности мозга у 38 больных с ишемическим инсультом было рассмотрено в исследовании А.Б.Гехт (2002). Особенностью этой работы явилось раздельное рассмотрение пациентов с право- и левополушарными поражениями мозга. При правополушарной патологии ЦР в дозе 10 мл/сутки вызывал увеличение мощности ответа ЭЭГ в дельта- диапазоне (статистически достоверное) и тета-диапазоне (статистическая тенденция) в височно-затылочных отведениях обоих полушарий. Подобная ЭЭГ-динамика, традиционно рассматриваемая как неблагоприятная, сопровождалась, тем не менее, улучшением клинических и нейрофизиологических показателей, что могло свидетельствовать об особой форме перестройки биоэлектрической активности мозга вследствие нейротрофического действия ЦР. При левополушарном инсульте регистрировалась лишь тенденция к уменьшению бета-активности ЭЭГ. При использовании дозы ЦР 20 мл во всех клинических группах обнаруживалась тенденция к нормализации биоэлектрической активности. У пациентов с тяжелым инсультом отмечено увеличение альфа- индекса преимущественно в пораженном полушарии; аналогичные изменения ЭЭГ характерны для среднетяжелого ишемического инсульта с признаками положительной динамики альфа-активности. Это явление оказывалось ведущим у пациентов с ишемическим инсультом с ограниченными последствиями вкупе с признаками относительной стабильности параметров всех частотных диапазонов. У лиц с ишемическим инсультом в правом полушарии имело место небольшое увеличение мощности тета- активности ЭЭГ и некоторое возрастание альфа- активности в пораженном полушарии. При левополушарном инсульте прослеживалась тенденция к нивелированию межполушарной асимметрии по альфа- активности электроэнцефалограммы. Все эти данные сопровождались улучшением характеристик неврологического и нейрофизиологического анализа (стимулируемая активность срединного нерва запястья руки), обусловленных терапией церебролизином.

Приведенные материалы позволяют выделить ряд положений, характерных для терапии ЦР-ном ишемического инсульта различных форм поражения мозга.

(а) Неизменно отмечается высокая терапевтическая эффективность ЦР, подтверждаемая в большом перечне клинических, неврологических, морфотомо- графических и электроэнцефалографических параметров. Положительный эффект наблюдается в динамике достаточно длительного периода наблюдения пациентов.

(б) Существенным для оценки терапевтической эффективности ЦР по отдельным показателям является тяжесть ишемического поражения мозга и локализация поражения. (в) Апробированные дозы в/венного (капельного) применения ЦР составляют диапазон от 10 до 50 мл/сутки. Анализ показывает, что для данной патологии лучшие результаты достигаются применением высоких доз ЦР (до 50 мл), хотя опыт использования такой тактики еще недостаточен.

(д) Практически во всех исследованиях отмечается отсутствие побочных реакций на ЦР. Клиническая безопасность препарата при лечении ишемического инсульта в острой и реабилитационной фазах характеризуется как весьма высокая.

Таким образом, если лечение ЦР-ном острого ишемического инсульта начинается своевременно, то есть в сроки, не выходящие за рамки «окна терапевтических возможностей», то это способствует улучшению переживания нейронов в зоне ишемической полутени, окружающей область инфаркта мозга. Известно, что в пределах этой зоны нейроны в течение некоторого периода времени остаются жизнеспособными, хотя их функциональные возможности резко ограничены. Возникающие в этих нейронах структурные изменения являются потенциально обратимыми.