Клініко-патогенетичні особливості перебігу ревматоїдного артриту за наявності ендотеліальної та субклінічної гіпотиреоїдної дисфункції

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М.ГОРЬКОГО

КЛІНіКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ перебігу РЕВМАТОЇДНого АРТРИТу за наявності ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ та субклінічної гіпотиреоїдної ДИСФУНКЦІЇ

14.01.12 - ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Благодаренко Ганна Борисівна

Донецьк - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державному закладі «Луганський державний медичний університет» МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Єрмолаєва Майя В'ячеславівна, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини і загальної практики - сімейної медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАМН України Ігнатенко Григорій Анатолійович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини і внутрішньої медицини стоматологічного факультету;

доктор медичних наук Борткевич Олег Петрович, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска» НАМН України, провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології.

Захист відбудеться “10” червня 2011 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий “6” травня 2011 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Коломієць В. В.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) є найбільш розповсюдженим захворюванням сполучної тканини (Smolen J. S. et al., 2004). У світі на РА хворіє близько 1% людей, захворюваність на РА в Україні складає 30 випадків на 100 тисяч населення (Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2010).

В той же час встановлено, що РА сполучається з ураженням щитоподібної залози (ЩЗ) від 6,8% (Raterman H.G. et al., 2008) до 57,1% випадків (Chan A.T.Y. et al., 2001). Слід зазначити, що ураження ЩЗ при РА частіше перебігає приховано, субклінічно (Surks M.I. et al., 2010). Пошкодження ЩЗ при РА, можливо, пов'язано із загально єдиним механізмом автоімунного ураження органів (El-Sherif W.T. et al., 2004). Не дивлячись на дуже часте співіснування цих нозологічних одиниць, клінічна діагностика уражень ЩЗ у хворих на РА достатньо складна, особливо у випадках м'якої клінічної маніфестації. Труднощі пов'язані з тим, що при субклінічній гіпотиреоїдній дисфункції (гіпоСТД) виявляється наявність «суглобового синдрому», який має не тільки суб'єктивні, але й об'єктивні прояви (Atzeni F. et al., 2008). При гіпоСТД розвивається клініко-лабораторний синдром «хронічного запалення» з характерним підвищенням його маркерів - ШОЕ, СРБ та ін. (Kvetny J. et al., 2004). ГіпоСТД становить найбільшу загрозу в плані погіршення перебігу РА не тільки завдяки спільним механізмам розвитку запалення, але й через вплив на судинний ендотелій (Rajagopalan S., 2003).

Порушення функції ендотелію судин відіграє важливу роль в розвитку та перебігу багатьох захворювань. Так ендотеліальна дисфункція (ЕД) є незалежним фактором ризику при атеросклеротичній хворобі (Willerson J.T., 2003). У хворих із ревматичними захворюваннями ЕД відіграє не менш важливу роль у розвитку та прогресуванні як суглобових, так і позасуглобових проявів (Синяченко О.В., 2007). Наявність ЕД значною мірою залежить від виразності хронічного запалення (Vaudo G., 2004). На сьогодні загальновизнаним неінвазивним методом виявлення ЕД є ультразвукове дослідження величин ендотелій-залежної (ЕЗВД) та ендотелій незалежної вазодилятації (ЕНВД) (Corretti М.С., Celermajer D. et al., 2002). Додатково для встановлення ЕД використовують визначення біомаркерів, одними з яких є міжклітинні молекули адгезії (ICAM-1) (Болотная Л.А., 2006; Meigs J.B., 2004), експресія яких відбувається за рахунок активації прозапальними цитокінами, насамперед, TNF-? (Roman M.J., 2006) і тісно корелює з синовіальним запаленням при РА (Dessein P.H., 2005). При цьому багато дослідників вказують на ICAM-1, як на основний біомаркер ЕД (Esposito K. et al. 2004; Foster W. et al., 2009). Нажаль, у багатьох пацієнтів, що мають РА та гіпоСТД, роками лікують тільки РА або ТД.

Таким чином, ЕД є одним із провідних патологічних процесів, який відбувається і при РА, і при гіпоСТД та призводить до прогресування як основного захворювання, так і серцево-судинних ускладнень. Тому з'ясування клініко-патогенетичних особливостей перебігу РА за наявності ЕД та гіпоСТД і розробка нових підходів до діагностики та лікування цих станів є дуже актуальним завданням, яке має наукове та практичне значення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини факультету післядипломної освіти Державного закладу «Луганський державний медичний університет» «Оптимізація методів діагностики та патогенетичної терапії ревматоїдного артриту» (№ держреєстрації 0106U001845), у якій здобувачка є співвиконавицею.

Мета дослідження: встановити клініко-патогенетичні особливості перебігу РА за наявності ЕД і гіпоСТД та розробити нові діагностичні та лікувальні підходи.

Для досягнення встановленої мети потрібно вирішити наступні

задачі дослідження:

1. Встановити розповсюдженість гіпоСТД у хворих на РА.

2. Розробити та опрацювати адаптований до України «опитувальник» для виявлення гіпоСТД у хворих на РА.

3. Виявити клініко-лабораторні особливості перебігу ревматоїдного артриту за наявності гіпоСТД.

4. Дослідити функціональний стан ендотелію у хворих на РА з гіпоСТД за даними функціональних проб та рівнем ICAM-1 в сироватці крові.

5. З'ясувати взаємозв'язки поміж гіпоСТД, розвитком ЕД та перебігом РА.

6. Установити вплив комплексної терапії з використанням левотироксину на перебіг РА за наявності ЕД та гіпоСТД.

Об'єкт дослідження - ЕД та гіпоСТД у хворих на РА і їхні змінення під впливом лікування.

Предмет дослідження - клінічні, лабораторні, ультразвукові та імуноферментні ознаки ЕД та гіпоСТД у хворих на РА, та їхня динаміка у ході комплексного лікування з використанням левотироксину натрію.

Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження з встановленням КБС, КПС, індексу Річі; анкетування за опитувальником HAQ, за власним опитувальником для встановлення СТД, оцінка за ВАШ болю у спокої, при рухах та загального стану пацієнта, розрахунок індексу DAS 28); лабораторні (клінічні, біохімічні, імунологічні) з визначенням в тому числі ШОЕ, сіалових кислот, серомукоїду, СРБ, РФ, аССР, ТТГ, вТ4, аТПО, TNF-, ICAM-1; інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ, капіляроскопія, рентгенологічне дослідження суглобів; ультразвукове дослідження ЩЗ, доплерографія сонних та плечової артерії з визначенням КІМ, ЕЗВД, ЕНВД та КЧЕ); статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, дисперсійний комп'ютерний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено значну розповсюдженість уражень ЩЗ у хворих на РА у регіоні Донбасу на прикладі Луганської області і виявлено, що найбільш поширеним їх видом є гіпоСТД. Визначено, що у хворих на РА із гіпоСТД частіше, ніж без гіпоСТД, спостерігалися більш виразні рентгенологічні і функціональні зміни у суглобах, виявлені ознаки більшої АЗП, яка проявлялася збільшенням тривалості ранкової скутості у суглобах, погіршенням стану здоров'я за HAQ, збільшенням СРБ, TNF-?, хворі майже вдвічі частіше були серопозитивними за РФ, виявлялася більша частота системних проявів. Виявлено підвищення титрів аТПО у всіх хворих на РА і, особливо, при наявності гіпоСТД; встановлена пряма взаємозалежність між аТПО та фазою АЗП. Показано, що у більшості хворих на РА за наявності гіпоСТД розвивається ЕД, як за даними функціональних проб, так і за рівнем ICAM-1. Вперше патогенетично обґрунтовано використання левотироксину у комплексному лікуванні хворих на РА із гіпоСТД, яке зумовлює зменшення проявів суглобового синдрому, позитивну динаміку маркерів запалення, зменшення рівня аТПО та покращення стану здоров'я в цілому. Доведено, що комплексне лікування приводить до зростання кількості хворих без проявів ЕД та зменшення ступеня виразності ЕД, як за показниками судинно-рухової функції ендотелію, так і за рівнем ІСАМ-1.

Практичне значення одержаних результатів. На основі дослідження клінічних особливостей перебігу РА за наявності ЕД та гіпоСТД, оцінки лабораторних змін маркерів запалення, аТПО та функції ендотелію за результатами УЗД та рівнів ICAM-1, розроблено нові підходи до діагностики гіпоСТД у хворих на РА та доведено необхідність застосування левотироксину натрію додатково до базисної терапії РА хворим із гіпоСТД, що зумовлює покращення результатів лікування.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічних відділень Луганської та Львівської обласних клінічних лікарень, Луганської міської багатопрофільної клінічної лікарні № 1, Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, у терапевтичних клініках Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В. К. Гусака НАМН України і Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, а також у педагогічний процес Державного закладу «Луганський державний медичний університет», Донецького, Харківського та Львівського національних медичних університетів.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в формуванні мети і задач дослідження, в проведенні патентно-інформаційного пошуку та аналізі сучасних даних літератури з проблеми, у підборі і обстеженні хворих на РА, розробці нового адаптованого до України «опитувальника» для виявлення СТД у хворих на РА, дослідженні клінічних та лабораторних показників, вивченні і оцінці стану ендотеліальної регуляції судинного тонусу та лікуванні хворих. Автором розроблена методика та оцінена ефективність додаткового призначення левотироксину до стандартної терапії РА за наявності гіпоСТД. Автор самостійно виконала статистичну обробку отриманих результатів, на підставі якої зробила відповідні висновки і впровадила їх в практику. Дисертанткою не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, внутрішньої медицини з основами кардіоревматології, внутрішньої медицини з основами пульмонології, внутрішньої медицини з профпатологією і ЛФК, внутрішньої та сімейної медицини, внутрішньої медицини факультету післядипломної освіти, фтизіатрії і клінічної імунології, алергології та медичної генетики, неврології і нейрохірургії Державного закладу «Луганський державний медичний університет». Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я» (Луганськ, 2008), ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Проблеми та перспективи методичних підходів до аналізу стана здоров'я» (Луганськ, 2009), ІV та V Національних конгресах ревматологів України (Полтава, 2005; Київ, 2009), Всеукраїнській науково-практичній конференції Асоціації ревматологів України «Актуальні питання ревматології» (Київ, 2010).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з яких 10 статей у журналах переліку ВАК України (з них 4 роботи виконано здобувачем самостійно), 6 - у матеріалах наукових форумів. За результатами дисертаційної роботи отримано 1 патент на корисну модель.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 159 сторінках тексту, складається зі вступу, 5 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 247 найменувань (70 кирилицею і 177 латиницею). Роботу ілюстровано 31 таблицею і 35 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Було обстежено 467 хворих на РА в умовах ревматологічного відділення Луганської обласної клінічної лікарні і виявлено 136 осіб, хворих на РА з ураженням ЩЗ (29,1%). Клінічний гіпотиреоз був встановлений в 9 (1,9%), гіпертиреоз у 6 осіб (1,3%). СТД була виявлена в 98 хворих (21,0%). Із ознаками гіпоСТД було 68 осіб (14,6% усіх обстежених та 50% серед хворих із ураженням ЩЗ), у тому числі 63 жінки (13,5%) і 5 чоловіків (1,1%), із гіперСТД - 30 хворих (6,4%), з них 27 жінок (5,8%) та 3 чоловіка (0,6%).

Для детального обстеження та лікування було відібрано 107 жінок: 63 - з РА і гіпоСТД (I група, основна) і 44 - з РА без гіпоСТД (II група, група співставлення). Методом випадкової вибірки хворі І групи були розподілені на дві підгрупи - Іа (32 хворі), які додатково до стандартної терапії отримували левотироксин натрію (L-Т4) та Іб (31 хвора), які отримували стандартне лікування РА. Контрольну групу (КГ) склали 34 практично здорові жінки відповідного віку. Хворі підгрупи Іа отримували препарат «Еутирокс» (Merk KGaA, Німеччина) у початковій дозі 25 мкг на добу, з подальшим збільшенням залежно від клініко-лабораторних показників, протягом 6 місяців, у середньому 54,3±3,95 мкг L-Т4 на добу.

Усі хворі на РА мали встановлений діагноз захворювання відповідно до АКР (1987), у хворих І групи були наявні ознаки гіпоСТД за даними опитування (ІКО гіпоСТД >6,5) у сукупності з підвищенням ТТГ (?2,5 мОд/л) та/або змінами у ЩЗ при УЗД, та/або підвищенням рівнів антитиреоїдних антитіл (Subclinical thyroid disease: scientific guidelines, M.I.Surks et al., 2009).

Хворі І групи були у віці від 38 до 57 років (47,6±0,58 років), без статистичних відмінностей з ІІ групою. Тривалість РА у хворих І групи була 9,38±0,6 роки, а у хворих ІІ - 7,6±0,8 (р>0,05). Якість життя хворих оцінювалась за анкетою HAQ, встановлення наявності болю за ВАШ (мм), активність РА за індексом DAS28.

Усім хворим проводили комплексне лабораторне дослідження, що включало клінічні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові, визначення методом імуноферментного аналізу у сироватці крові концентрації СРБ, РФ, аССР (Euroimmun, Німеччина), TNF-? (Вектор-Бест, Росія), ICAM-1 (Diaclone, Франція), методом хемілюмінісценції - рівнів ТТГ, Т4 та Т3, аТА та аТПО. Проводили електрокардіографію на апараті «Heart Mirror 1» (Угорщина), ехокардіографію на апараті «ЕТС-ДМУ-02-02» (Росія), рентгенологічне дослідження органів грудної клітки, суглобів на апараті “Multix-Compact-Siеmens” (Німеччина), УЗД внутрішніх органів, суглобів на апараті «BK Medical HAWK» (Данія); УЗД судин, ЩЗ, проводилося за допомогою апаратів «ESAOTE MyLAB40» (Нідерланди), з використанням лінійного датчика 7-14 МГц. При УЗД ЩЖ оцінювалася її структура та об'єм за методикою J.Brunn. Хворі були консультовані за потреби неврологом, окулістом, ангіохірургом. Допплерографію судин для виявлення ЕД проводили згідно з міжнароднім керівництвом (Corretti M.C. et al., 2002). Реєстрували внутрішній діаметр ПА, КІМ сонної артерії в мм, швидкісні показники кровотоку в ПА в см/с. Одночасно проводили дослідження ендотеліальної регуляції судинного тонусу за методикою D. Celermajer (2002), з оцінкою ЕЗВД та ЕНВД. Розраховували коефіцієнт чутливості Ет до напруження зсуву (О.В. Иванова та ін., 1998).

Статистична обробка отриманих результатів виконувалася на персональному комп'ютері з використанням пакетів ліцензійних програм “Microsoft Excel” і “Statistica” версії 8.0 StatSoft., Inc. Оцінювали середні значення (M), їх помилки (m), коефіцієнти кореляції (r), критерії Стьюдента (S), Фішера (F), Вілкоксона (W), Хі-квадрат (?2), Брауна-Форсайта (BF), Крускала-Уолліса (kKW), достовірність статистичних показників (р). Статистично значущі відмінності визначали при рівні р < 0,05.

Результати власних досліджень. До анкети діагностичного «опитувальника», спрямованого на виявлення гіпоСТД у хворих на РА, було внесено 27 питань. На всі потрібно було відповісти «Так» - 1 бал або «Ні» - 0 балів. За сумою позитивних відповідей підраховувалася загальна кількість балів. У кожного з обстежених оцінювався індекс клінічних ознак гіпоСТД (ІКО), що розраховувався за формулою: ІКО=n/N*10; де n - кількість позитивних відповідей, N - загальна кількість питань (N=27). Середній бал в I групи становив 17,7±0,3, а в II групі - 14,6±0,6 (р<0,001). ІКО в I групі досяг 6,6±0,1, а в II - 5,3±0,23 (S=5,0, р<0,001). Це дозволило враховувати за діагностично значущий показник ІКО гіпоСТД > 6,5. У I групі визначено вплив на ІКО віку хворих (BF=3,58, р<0,001), тривалості РА (BF=8,39, р<0,001), віку початку менопаузи (BF=28,1, р<0,001) та об'єму ЩЗ (BF=7,61, р<0,001), а також залежність між ІКО та системними проявами РА, а саме: з ураженням серця, периферійної нервової системи та синдромом Рейно (відповідно BF=5,8, р=0,019; BF=4,0, р=0,048; BF=4,7, р=0,033). ІКО гіпоСТД мав обернені кореляції з показниками АЗП у хворих I групи: рівнем СРБ та сіалових кислот (r=-0,3, р=0,017; r=-0,29, р=0,02 відповідно).

Середні показники ТТГ і вТ4 у хворих I групи становили 5,52±0,18 мОд/л та 12,87±0,21 пмоль/л, і в II групі відповідно - 1,51±0,09 мОд/л і 14,63±0,26 пмоль/л (S=18,1, р<0,001; S=5,26, р<0,001). Хворі I групи, у порівнянні з пацієнтами II групи, частіше мали серопозитивний варіант перебігу захворювання 79,4% і 45,5% відповідно (?2=6,1, р=0,014) та системні прояви 69,8% і 40,9% (?2=8,9, p=0,003). Аналіз рентгенологічної (Rо) стадії РА виявив, що у хворих з гіпоСТД І Rо стадію діагностовано рідше, а IV - частіше. З наявністю більш високої Rо стадії пов'язано і встановлення у хворих І групи в 4,7 разів більшої кількості осіб з ІІІ ступенем ФНС. Ознаки системності у хворих І групи зустрічалися значно частіше, ніж у групі порівняння, це було, насамперед, ураження серця - 44,4% і 9,1% (?2=15,4, p<0,001) та невропатії - 36,5% і 6,8% (?2=12,4, p<0,001). Об'єм ЩЗ у хворих І групи зменшувався із зростанням АЗП, і при ІІІ ступені активності був майже вдвічі менший, ніж при І ступені та в хворих на РА без гіпоСТД (W=2,43, р=0,015). Об'єм ЩЗ зменшувався у хворих І групи також і в залежності від тривалості РА із достовірною різницею з ІІ групою при тривалості РА від 6 до 10 років (W=2,1, р=0,036).

Аналіз впливу окремих чинників на розвиток гіпоСТД у хворих на РА за даними дисперсійного аналізу показав, що це такі, як тривалість РА (kKW=8,86, р=0,003), наявність та вік початку менопаузи (kKW=4,23, р=0,039; kKW=6,36, р=0,012 відповідно), об'єм ЩЗ (kKW=8,0, р=0,0046) та серопозитивність (kKW=13,1, р<0,001). Встановлено також взаємозв'язок поміж проявами з боку серця (kKW=15,4, р<0,001), наявністю невропатії (kKW=12,4, р<0,001) та анемії (kKW=7,64, р=0,006), та системністю взагалі (kKW=49,1, р<0,001). Аналіз впливу на розвиток гіпоСТД попереднього використання базисної терапії РА показав, що метотрексат до початку дослідження призначався в 68,3% пацієнток I групи та 63,3% II групи (?2=0,25, р=0,62), а ГК вірогідно частіше у хворих I групи (відповідно 58,7% і 34,1%; ?2=6,3, р=0,012). Виявилося, що попередній прийом ГК вірогідно впливає на розвиток гіпоСТД у хворих на РА (kKW=6,3, р=0,012).

У хворих на РА з гіпоСТД порівняно з хворими без СТД відзначалося збільшення тривалості ранкової скутості у суглобах (S=2,0, p=0,048) та погіршення стану здоров'я хворих за HAQ (S=2,12, p=0,036). Установлено і збільшення запальних маркерів РА, зокрема СРБ (S=2,01, р=0,047), TNF-? (S=2,22, р=0,028). Хворі І групи майже вдвічі частіше були серопозитивними та рівень РФ був вищий (129,4±13,26 проти 68,2±14,05 МО/мл; S=3,1, р=0,0025).

У 82,5% хворих І групи спостерігалося підвищення рівню аТПО, що було в 4,3 разів частіше, ніж у хворих ІІ групи (?2=32,9, р<0,001). Але показники аТПО високо вірогідно відрізнялися від даних КГ (13,9±2,7 МО/мл), в обох групах спостереження (р<0,001 обидва). При кореляційному аналізі були визначені прямі зв'язки між підвищеною концентрацією аТПО та фазою АЗП в обох групах, але вірогідність у І групі була майже вдвічі більшою, ніж у ІІ (r=0,79, р<0,001 і r=0,46, р=0,002 відповідно), а при аналізі маркерів АЗП вірогідність коефіцієнтів за показниками ШОЕ, DAS28 та TNF-? була більш значущою у хворих I групи. Це свідчить про більш тісний зв'язок маркерів АЗП у хворих на РА з гіпоСТД. В обох групах спостерігалося підвищення аТПО при зростанні АЗП, але між досліджуваними групами спостерігалися відмінності при II та ІІІ фазі АЗП (W=3,83, р<0,001 і W=2,55, р=0,01, відповідно).

Показники ICAM-1 в сироватці крові у хворих I групи становили 874,6±5,42 нг/мл, були вищими за II групу (S=2,66, р=0,009), та вдвічі перевищували показники КГ. При цьому ICAM-1 мала обернену кореляцію з тривалістю і Ro стадією РА, а в I групі ще й прямий зв'язок із фазою АЗП (r=0,26, p=0,04). Найбільш виразне підвищення рівнів ICAM-1 спостерігалося у пацієнтів обох груп при II та III ступенях АЗП при тривалості РА до 6 років. Слід відзначити, що у хворих на РА із гіпоСТД при II фазі АЗП і тривалості РА до 6 років показники ICAM-1 вірогідно (W=2,0, р=0,041) перевищували результати, які отримані в II групі.

У нашому дослідженні у хворих обох груп встановлені порушення функції Ет, що характерно для РА у зв'язку з розвитком хронічного запалення (G.Vaudo, 2004). Але у хворих на РА з наявністю гіпоСТД відбувалися більш значні зміни Ет, що проявлялося у більшому зниженні показника ЕЗВД (8,21±0,35%; S=4,3; р<0,001). КЧЕ у хворих І групи був меншим за ІІ групу на 33,8% (S=3,73, р<0,001). ЕД у пацієнток І групи встановлено в 77,8% проти 52,3% у II групі, причому у 3,2% хворих I групи спостерігався тяжкий ступінь ЕД. Ці зміни, вірогідно, є наслідком поєднання впливу на функцію Ет як РА, так і гіпоСТД. Розподіл хворих за ступенем ЕД показав більш тяжкі порушення Ет у хворих I групи (рис. 1).

А Б

Рис. 1. Розподіл хворих I (А) та ІІ (Б) групи за ступенем ЕД, %

Примітка. 0 - немає, I - легкий ступінь, II - середній ступінь, III - тяжкий ступінь

Кореляційний аналіз між ЕЗВД і маркерами АЗП у І групі показав наявність обернених зв'язків з ШОЕ, СРБ, DAS28, РФ, рівнем сіалових кислот, TNF-? (р<0,001 у всіх випадках) та серомукоїду (р=0,004). А в ІІ групі ЕЗВД корелювала тільки з DAS28 (r=-0,41, р=0,005). Подібна картина спостерігалася й при аналізі зв'язків між маркерами АЗП і КЧЕ. У всіх хворих на РА спостерігалася погіршення функції Е у міру зростання АЗП та тривалості РА. Але в I групі ЕЗВД та КЧЕ знижалися більшою мірою, ніж в II групи, з наявністю статистичних відмінностей при всіх фазах АЗП та при тривалості РА > 10 років. Аналіз впливу попереднього лікування на стан Е показав зв'язок між попереднім використанням глюкокортикоїдів і порушенням ЕЗВД у хворих на РА з гіпоСТД (BF=8,8, р=0,004). Крім цього, у пацієнток I групи встановлено позитивні кореляції між об'ємом ЩЗ та ЕЗВД і КЧЕ (r=0,46, р<0,001; r=0,49, р<0,001 відповідно), а також з V0 ПА та V1 ПА (r=0,38, р=0,002; r=0,34, р=0,007). Дисперсійний аналіз вказав вплив системності на розвиток порушень функції Ет у хворих I групи. Встановлено обернені кореляції між системністю та КЧЕ (r=-0,33, р=0,009), V0 ПА і V1 ПА (відповідно r=-0,28, р=0,026; r=-0,25, р=0,047) і діаметром ПА (D1) в 1-у хв. після декомпресії (r=-0,29, р=0,02). Підвищений рівень аТПО впливав на функцію Ет в обох групах хворих, але в І групі майже вдвічі потужніше.

Використання L-Т4 у комплексному лікуванні хворих на РА з гіпоСТД (група Іа) сприяло значному зменшенню виразності суглобового синдрому. Так КБС зменшувалась на 40% (S=4,13, p<0,001) і виявилося на 19,5% меншим за хворих, які не отримували L-Т4 (<0,001). Також високовірогідними були зміни КПС, тривалості ранкової скутості суглобів, за індексом Річі, інтенсивності болю у спокою та при русі за ВАШ та в цілому покращувався стан здоров'я за HAQ. У групі хворих на РА з наявністю гіпоСТД, які отримували лише стандартне лікування РА, без додавання L-Т4 (група 1б) результати лікування були значно гіршими. На відміну від групи Іа, не набули значущості динаміка болю при русі за ВАШ та оцінка якості життя за HAQ.

Аналіз змін маркерів запалення також виявив значну перевагу застосування L-Т4. У всіх хворих I групи встановлено зниження рівнів РФ і TNF-?, тоді як рівні ШОЕ, СРБ і серомукоїду після лікування зменшувалися тільки у підгрупі Iа (S=2,07, р=0,042; S=2,6, р=0,012; S=2,05, р=0,045 відповідно), а в підгрупі Iб це не набувало статистичної значущості. За індексом DAS28 та рівнем сіалових кислот позитивна динаміка встановлена в обох підгрупах, однак з більшим рівнем вірогідності у пацієнток Iа, ніж в Іб.

Під впливом проведеної терапії у хворих підгрупи Iа відбувалося зниження рівня ТТГ з 5,75±0,3 мОД/л до 3,22±0,15 мОД/л (S=4,1, р<0,004), а в підгрупі Iб рівень даного показника практично не змінювався.

Зупинення автоімунного процесу, маркером якого є аТПО, досягалося лише в підгрупі Iа, де відбувалося зменшення рівню аТПО на 30% (S=2,01, р=0,048), а кількість хворих з підвищеним рівнем аТПО після лікування зменшилася на 25%. Аналіз динаміки аТПО показав, що найбільш чутливими до комплексної терапії були хворі віком до 50 років і тривалістю РА до 6 років.

Після лікування в обох підгрупах відбувалося зниження ICAM-1 (S=5,98, р<0,001 та S=2,74, р=0,008, відповідне). Але в підгрупі Іа відбувалося більш ефективне усунення ЕД, де рівень ICAM-1 знижався на 17,1%, тоді як у підгрупі Іб тільки на 7%, залишаючись на 11,2% вищим за рівень Іа підгрупи.

У хворих Іа підгрупи внаслідок терапії спостерігалося зростання ЕЗВД та КЧЕ (S=2,47, р=0,016; S=2,13, р=0,037, відповідно), на відміну від хворих підгрупи Іб. Ці зміни призвели до значної різниці поміж підгрупами за рівнем ЕЗВД (S=2,13, р=0,037). Також у Іа підгрупі після лікування спостерігалося зростання хворих, що не мали проявів ЕД (?2=4,27, р=0,039).

Найбільшу ефективність комплексне лікування мало у хворих з тривалістю РА до 6 років, де зменшення ступеня або зникнення ЕД спостерігалося в 77,8% випадків (?2=6,35, р=0,012), а в групі Iб лише в 14,3%. При тривалості РА 6-10 років в групі Iа позитивна динаміка була в 55,6%, а в групі Iб в 23,5% випадків, при тривалості РА понад 10 років серед пацієнток Iа - в 28,57%, тоді як в Iб групі динаміки ЕД зовсім не спостерігалося.

ревматоїдний артрит опитувальник левотироксин

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і досягнуто вирішення наукової задачі - встановлені клініко-патогенетичні особливості перебігу РА за наявності у хворих гіпоСТД та порушення функції судинного ендотелію, поглиблені знання про їх патогенез, а також розроблені нові діагностичні та лікувальні підходи щодо підвищення ефективності лікування шляхом використання левотироксину.

1. Ураження ЩЗ у хворих на РА встановлено в 29,1%, при цьому СТД виявляється у 21,0% і спостерігається переважно в жінок (91,8%); гіпоСТД виявляється у 14,6 % осіб. Найбільш поширеним видом ТД при РА є гіпоСТД, яка складає 50% від усіх уражень ЩЗ.

2. Використання адаптованого «опитувальника» є високоефективним засобом для виявлення гіпоСТД у хворих на РА. Розрахований за даними опитувальника ІКО гіпоСТД, як діагностично значущий >6,5, залежав від віку хворих, тривалості РА, віку початку менопаузи та об'єму ЩЗ, корелював із системними проявами РА, а саме з ураженням серця, периферійної нервової системи та синдромом Рейно.

3. ГіпоСТД обтяжує перебіг РА, що проявляється у наявності більш виразних рентгенологічних і функціональних змін: ФНС ІІІ ступеня була частіше в 4,7 рази, вища АЗП зі збільшенням тривалості ранкової скутості, СРБ та TNF-?, погіршення стану здоров'я за HAQ. Хворі на РА із гіпоСТД майже вдвічі частіше були серопозитивними за РФ, у них частіше виявлялися системні прояви, залежні від ступеня АЗП. Встановлено взаємовплив між гіпоСТД і тривалістю РА, більш раннім початком менопаузи, об'ємом ЩЗ, серопозитивністю, наявністю системних проявів РА (нейропатії, анемії, змін з боку серця) і використанням на попередніх етапах лікування глюкокортикоїдів.

4. У 52,3% хворих на РА розвивається ЕД, але у хворих на РА із наявністю гіпоСТД ЕД розвивається в 77,8% із досягненням значно більшого ступеня тяжкості, зі зменшенням ЕЗВД на 30,2% і КЧЕ на 48,9%; різниця у частоті виявлення ЕД збільшується при зростанні АЗП та тривалості РА понад 10 років. Показник ICAM-1 був більшим при гіпоСТД, вдвічі перевищував показники КГ, найбільш виражене підвищення спостерігалося при II і III фазах АЗП та при тривалості РА до 6 років.

5. Між маркерами АЗП РА та показниками функціональної активності Ет встановлено більш значущі обернені кореляційні зв'язки. У всіх хворих на РА підвищувалися показники аТПО, у порівнянні з КГ, встановлено пряму взаємозалежність між аТПО та ступенем АЗП. Проте при наявності гіпоСТД аТПО виявлялося у 82,5% хворих, що в 4,3 рази частіше, ніж у хворих на РА без гіпоСТД, та вірогідність кореляційних зв'язків між показниками АЗП (ШОЕ, DAS28 та TNF-?) була майже вдвічі більшою. При наявності гіпоСТД спостерігалися обернені кореляції між ICAM-1 та тривалістю РА, ІКО гіпоСТД, СРБ та сіаловими кислотами і прямі кореляції з фазою активності запалення.

6. Використання левотироксину в комплексному лікуванні зумовлює покращення клініко-лабораторних показників хворих на РА за наявністю гіпоСТД у порівнянні з хворими, які отримували лише стандартну терапію, що виявляється більш значним зменшенням проявів суглобового синдрому (КБС, КПС, тривалості ранкової скутості, індексу Річі, інтенсивності болю за ВАШ) та, в цілому, покращенням стану здоров'я за HAQ, більш виразним зниженням активності запалення (за маркерами TNF-?, СРБ, ШОЕ, серомукоїду, сіалових кислот та індексу DAS28), зменшенням рівня аТПО на 30% при зменшенні кількості хворих з підвищеним рівнем аТПО на 25%.

7. Комплексне лікування хворих на РА із гіпоСТД, у порівнянні з хворими, які отримували лише стандартну терапію, приводило до зростання кількості хворих без проявів ЕД на 25%, зростання ЕЗВД на 22,6%, збільшення КЧЕ на 44,4% та зменшення ЕД за аналізом динаміки рівню ICAM-1. Найбільш ефективною корекція ЕД виявилась у хворих до 50 років та тривалістю РА до 6 років.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для діагностики ранніх проявів СТД у хворих на РА доцільно використовувати запропонований «опитувальник», особливо це необхідно у жінок віком понад 50 років, при тривалості РА > 6 років, у менопаузі, а також при наявності системних проявів РА, а саме: ураження серця, периферійної нервової системи, анемії та синдрому Рейно.

2. У хворих на РА із наявністю гіпоСТД титр аТПО може розглядатися як індикатор тяжкості патологічного процесу і додатковий серологічний маркер активності РА.

3. У хворих на РА із наявністю гіпоСТД є доцільним визначення функції ендотелію шляхом ультразвукового дослідження та/або визначення ICAM-1 у сироватці крові у зв'язку зі значним впливом ЕД на АЗП та розвиток системних проявів РА.

4. У хворих на РА за наявності гіпоСТД при ТТГ понад 2,5 мОд/л рекомендовано розпочинати лікування L-Т4 із дози 25 мкг на добу із подальшим збільшенням дози залежно від клінічних та лабораторних показників, для більш ефективного усунення ЕД і покращення результатів лікування.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Благодаренко Г. Б. Розповсюдженість тиреоїдної дисфункції у хворих на ревматоїдний артрит / Г. Б. Благодаренко // Український медичний альманах. - 2010. - Т. 13, № 5. - С. 45_47.

2. Благодаренко Г. Б. Особливості стану хворих на ревматоїдний артрит у поєднанні з субклінічною тиреоїдною дисфункцією / Г. Б. Благодаренко // Український морфологічний альманах. - 2010. - Т. 8, № 4. - С. 12_15.

3. Благодаренко Г. Б. Зміни клініко-лабораторних показників у хворих на ревматоїдний артрит із супутньою субклінічною гіпотиреоїдною дисфункцією / Г. Б. Благодаренко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 4. - С. 37-40.

4. Благодаренко Г. Б. Вплив субклінічної гіпотиреоїдної дисфункції на стан ендотелію у хворих на ревматоїдний артрит / Г. Б. Благодаренко // Загальна патологія та патологічна фізіологія. _ 2010. - Т. 5, № 1 - С. 97_102.

5. Ребров Б. А. Диагностика и лечение субклинической тиреоидной дисфункции / Б. А. Ребров, А. Б. Благодаренко, О. А. Реброва // Міжнародний ендокринологічний журнал. - 2008. _ № 4. - С. 131_137. (Особисто здобувачкою виконано частину огляду літератури та написання статті).

6. До питання про ранній розвиток атеросклеротичного ураження судин у хворих на ревматоїдний артрит / Б. О. Ребров, І. І. Благініна, А. К. Князева, Г. Б. Благодаренко // Український ревматологічний журнал. - 2009. _ № 3 (37). - С. 17_21. (Особисто здобувачкою частково виконано підбір хворих та проведення проби на виявлення ЕЗВД та ЕНВД для встановлення ЕД, статистичну обробку отриманих результатів).

7. Ребров Б. О. Системні захворювання сполучної тканини та тиреоїдна дисфункція / Б. О. Ребров, Г. Б. Благодаренко, О. О. Реброва // Український ревматологічний журнал. - 2010. _ № 4 (42). - С. 64_69. (Особисто здобувачкою виконано частину огляду літератури та написання статті.)

8. Єрмолаєва М. В. Вплив левотироксину на функцію ендотелію у хворих ревматоїдним артритом із субклінічною гіпотиреоїдною дисфункцією М. В. Єрмолаєва, Г. Б. Благодаренко // Український медичний альманах. - 2011. _ Том 14, № 1. - С. 58_63. (Особисто здобувачкою виконано підбір пацієнтів, оцінку та аналіз змінення функції ендотелію під впливом лікування, статистичну обробку отриманих результатів, написання статті).

9. Пат. 57329 Україна, МПК (2009) А61В 8/00 Спосіб діагностики субклінічного гіпотиреозу у жінок, хворих на ревматоїдний артрит / Б. О. Ребров, Г. Б. Благодаренко, І. І. Благініна, О. О. Реброва, Н. Г. Блудова. _ № u 2010 08415; заявл. 05.07.2010; опубл. 25.02.2011, Бюл. № 4. (Особисто здобувачкою виконано підбір пацієнтів, анкетування, частково статистичну обробку отриманих результатів; участь у розробці корисної моделі).

10. Оценка изменения функции эндотелия плечевой артерии у больных ревматоидным артритом ультразвуковым методом / А. Б. Благодаренко, Т. В. Мещерякова, И. И. Покришка, О. А. Реброва, Б. А. Ребров // Ліки України (додаток: зб. наук. праць I Національного конгресу лікарів внутрішньої медицини, Київ, 19_21 травня 2005 р.). - 2005. - С. 29_30. (Особисто здобувачкою виконано підбір пацієнтів, проведення проб для виявлення ЕЗВД та ЕНВД плечової артерії ультразвуковим методом).

11. Выраженность нарушений функции эндотелия в зависимости от длительности заболевания и иммунологического варианта ревматоидного артрита / А. Б. Благодаренко, Т. В. Мещерякова, И. И. Покрышка, О. А. Реброва, Б. А. Ребров // IV Національний Конгрес ревматологів України : матеріали. - Полтава, 2005. - С. 76_78. (Особисто здобувачкою виконано підбір пацієнтів, проведення проб на виявлення функції ендотелію та оцінка залежності ЕД від клініко-імунологічних особливостей РА).

12. Зв'язок порушень функції ендотелію з маркерами запального процесу у хворих на ревматоїдний артрит, поєднаний з атеросклеротичним ураженням судин / І. І. Благініна, Г. Б. Благодаренко, О. Б. Комарова, О. О. Реброва, Т. В. Мещерякова // Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я : ІІ Всеукраїнська наук.-практ. конф., 17_18 березня 2008 р. : тези. - Луганськ, 2008. _ С. 29_30. (Особисто здобувачкою виконано підбір пацієнтів, оцінку клініко-лабораторних показників активності запального процесу у хворих на РА, частково статистичну обробку отриманих результатів).

13. Современные методы ранней диагностики ревматоидного артрита / Е. Б. Комарова, О. А. Реброва, И. И. Покрышка, А. Б. Благодаренко // Проблеми та перспективи методичних підходів до аналізу стана здоров'я : ІІІ Міжнародна наук.-практ. конф., 26_27 березня 2009 р. : тези. - Луганськ, 2009. _ С. 43. (Особисто здобувачкою виконано частково підбір пацієнтів з оцінкою у них клінічних проявів раннього РА та наявності антитіл до циклічного цитрулінірованого пептиду).

14. Изменение уровней альдостерона и молекул межклеточной адгезии у больных с различной степенью активности ревматоидного артрита / Е. Б. Комарова, Омар Набил Ал-Алуси, Усама Албун Алсури, А. Б. Благодаренко, Л. В. Ходош, А. К. Князева // Український ревматологічний журнал (спецвипуск: тези наукових доповідей V Національного конгресу ревматологів України). - 2009. _ № 3 (37). - С. 36_37. (Особисто здобувачкою частково виконано підбір пацієнтів, оцінку величини ICAM-1 в залежності від клініко-лабораторних показників активності РА).

15. Ураження щитоподібної залози у хворих на ревматоїдний артрит / Г. Б. Благодаренко, А. К. Князева, Н. Г. Блудова, О. О. Реброва, І. І. Покришка, О. В. Фельдман, Т. В. Мещерякова // Український ревматологічний журнал (тези наукових доповідей Всеукраїнської наук.-практ. конф. «Актуальні питання ревматології», Київ, 21_22 жовтня 2010 р.). 2010. _ № 3 (41). - С. 6. (Особисто здобувачкою виконано обстеження хворих, аналіз та статистичну обробку даних).

Анотація

Благодаренко Г.Б. Клініко-патогенетичні особливості перебігу ревматоїдного артриту за наявності ендотеліальної та субклінічної гіпотиреоїдної дисфункції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія. - Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2011.

Дисертаційну роботу присвячено вирішенню наукової задачі -встановленню клініко-патогенетичних особливостей перебігу ревматоїдного артриту за наявності ендотеліальної та субклінічної гіпотиреоїдної дисфункції. Встановлено розповсюдженість цього сполучення, продемонстровано важливість використання «опитувальника» для виявлення субклінічної гіпотиреоїдної дисфункції, визначено порушення функції судинного ендотелію у цих хворих. Розроблено та опрацьовано нові діагностичні та лікувальні підходи щодо підвищення ефективності лікування хворих шляхом використання левотироксину.

Ключові слова: ревматоїдний артрит, субклінічна гіпотиреоїдна дисфункція, ендотеліальна дисфункція, левотироксин.

Аннотация

Благодаренко А. Б. Клинико-патогенетические особенности течения ревматоидного артрита при наличии эндотелиальной и субклинической гипотиреоидной дисфункции. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 - ревматология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2011.

Диссертационная работа посвящена решению научной задачи - установлению клинико-патогенетических особенностей течения ревматоидного артрита (РА) при наличии у больных эндотелиальной (ЭД) и субклинической гипотиреоидной дисфункцией (гипоСТД). Выявлена широкая распространенность поражения щитовидной железы у больных РА (29,1%) в регионе Донбасс на примере Луганской области и установлено, что наиболее частым видом является гипоСТД (14,6%). Показано, что у больных РА с гипоСТД, по сравнению с больными РА без гипоСТД, наблюдаются более выраженные рентгенологические и функциональные изменения в суставах и большая активность воспалительного процесса, проявлявшаяся увеличением продолжительности утренней скованности, уровня маркеров воспаления и большей частотой системных проявлений РА, ухудшением состояния здоровья по HAQ. Больные со смешанной патологией вдвое чаще были серопозитивными. Выявлено повышение титров антител к тиреоидной пероксидазе (аТПО) у всех больных РА и, особенно, при наличии гипоСТД, установлена прямая зависимость между аТПО и активностью РА. Показано развитие ЭД у 77,8% больных РА с гипоСТД по данным функциональных проб и уровню ICAM-1 в крови. Доказано, что использование левотироксина в комплексном лечении приводит к более значимому уменьшению проявлений суставного синдрома, позитивной динамике маркеров воспаления, уменьшению уровней аТПО и, в целом, улучшению состояния здоровья по HAQ.

Комплексное лечение приводит к улучшению функции эндотелия, что проявляется увеличением числа больных без ЭД та уменьшением степени ЭД.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, субклиническая гипотиреоидная дисфункция, эндотелиальная дисфункция, левотироксин.

Annotation

Blagodarenko G. B. Clinical and pathogenetic peculiarities of the rheumatoid arthritis course in the presence of endothelial and subclinical hypothyroid dysfunctions. - Manuscript.

The dissertation for a degree of the candidate of medical sciences by speciality 14.01.12 - rheumatology. - Donetsk M. Gorky National Medical University Ministry of Health of Ukraine, Donetsk, 2011.

The dissertation is dedicated to the solution of the scientific task: establishment of the clinical and pathogenetic peculiarities of the rheumatoid arthritis course in the presence of endothelial and subclinical hypothyroid dysfunctions. The frequency of these factors` combination occurrence is determined. The significance of the “questionnaire” use to reveal subclinical hypothyroid dysfunction is shown. The endothelial function disorders are determined in these patients. New approaches to diagnostics and treatment of the patients (increase the treatment`s effectiveness by levothyroxinum usage) are worked out and developed.

Key words: rheumatoid arthritis, subclinical hypothyroid dysfunction, endothelial dysfunction, levothyroxinum.

список умовних скорочень

АЗП - активність ревматоїдного запалення

АКР - Американська колегія ревматологів

аТА - антитиреоїдні антитіла

аТПО - антитіла до тиреоїдної пероксидази

ВАШ - візуальна аналогова шкала

гіперСТД - субклінічна гипертиреоїдна дисфункція

гіпоСТД - субклінічний гипотиреоїдна дисфункція

ГК - глюкокортикоїди

ЕД - ендотеліальна дисфункція

ЕЗВД - ендотелійзалежна вазодилатація

ЕКГ - електрокардіографія

ЕНВД - ендотелійнезалежна вазодилатація

Ет - ендотелій

ЕхоКГ - ехокардіографія

ЗСА - загальна сонна артерія

ІКО - індекс клінічних ознак субклінічної гіпотиреоїдної дисфункції

КБС - кількість болючих суглобів

КІМ - комплекс інтима-медіа

КПС - кількість припухлих суглобів

КЧЕ - коефіцієнт чутливості ендотелію до напруги здвигу

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

ПА - плечова артерія

РА - ревматоїдний артрит

РФ - ревматоїдний фактор

СЗСТ - системні захворювання сполучної тканини

СРБ - С-реактивний білок

СТД - субклінічна тиреоїдна дисфункція

ТД - тиреоїдна дисфункція

ТТГ - тиреотропний гормон

T4 - тироксин

T3 - трийодтиронин

УЗД - ультразвукове дослідження

ФНС - функціональна недостатність суглобів

ШОЕ _ швидкість осідання еритроцитів

ЩЖ - щитоподібна залоза

аССР - антитіла до циклічного цитрулінірованого пептиду

BF - критерій Брауна-Форсайта

DAS - (Disease Activity Score) індекс активності РА

HAQ - (Health Assessment Questionnaire) опитувальник якості життя хворих на РА

ICAM - (Intercellular Adhesion Molecule) міжклітинні молекули адгезії

IL - інтерлейкін

kKW - критерій Крускала-Уолліса

L-Т4 - левотироксин

P - достовірність статистичного показника

R - коефіцієнт кореляції

Rо - рентгенологічне дослідження

S - критерій Стьюдента

TNF-? - (Tumor Necrosis Factor) фактор некрозу пухлини ?

V - швидкість кровотоку

W - критерій Вілкоксона

?2 - критерій Хі-квадрат

Размещено на Allbest.ur