Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.36 - 004 - 099:613.81] -036.88

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Незалежні предиктори смертності при алкогольних цирозах печінки: шляхи оптимізації медикаментозної терапії

14.01.36 - гастроентерологія

Лобанець Наталія Валеріївна

Івано-Франківськ - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДВНЗ «Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського» МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук САМОГАЛЬСЬКА Олена Євгенівна, ДВНЗ «Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського» МОЗ України, кафедра клінічної фармації, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ВІРСТЮК Наталія Григорівна, ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» МОЗ України, кафедра шкірних та венеричних хвороб, завідувач кафедри;

доктор медичних наук, професор ФЕДІВ Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини та ендокринології, завідувач кафедри.

Захист дисертації відбудеться «23» червня 2011 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.

Із дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розіслано «17» травня 2011 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 доктор медичних наук, професор О. І. Дєльцова.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Станом на сьогодні спостерігається чітка тенденція зростання поширеності алкогольних цирозів печінки (АЦП) серед найактивнішої в соціальному плані частки населення, а також постійно високий рівень захворюваності. Значний відсоток інвалідизації та смертності хворих на АЦП формують вагоме медичне значення проблеми, яке відображається на соціально-економічних процесах держави, й спонукають до розробки методів ранньої діагностики та дієвої медикаментозної корекції (Бабак О.Я., 2000; Вірстюк Н.Г., 2001; Харченко Н.В., 2009; Нейко В.Є., 2010).

Алкоголізм незмінно знаходиться в першій п'ятірці причин смертності серед чоловіків в Україні (Бабак О.Я., 2009). Етанол є загальновизнаним гепатотоксином, оскільки проявляє як пряму дію перш за все на мембрани, так і опосередковану - унаслідок метаболічних порушень (Нейко В.Є. та інші, 2010). При АЦП спостерігається посилення притоку крові до печінки, порушується метаболізм вазоактивних речовин: оксиду азоту (ІІ), ангіотензину й норадреналіну, які обумовлюють зростання градієнту тиску в судинах органу, та виникнення портальної гіпертензії (ПГ) (Bhimani E.K., 2003; Groszmann R.J., 2005; Волошин О.І., Присяжнюк В.П., 2009). Лікування цирозу печінки, своєчасна і адекватна корекція портальної гемодинаміки лежать в основі розвитку ПГ та профілактики виникнення таких фатальних ускладнень, як кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу (ВРВС) (Bhasin D.K., 2004; Федів О.І., 2005).

Відомо, що вазодилататори є препаратами медикаментозного лікування ПГ, проте останні знижують тиск у судинах шляхом зменшенням руху крові в портальній вени, але не впливають на портальний опір (Нікішаєв В. та інші, 2010). Хоча однозначних переконливих доказів щодо застосування в-блокаторів немає, проблема залишається дискутабельною (Abraczinskas D.R., 2001). Усе це унеобхіднює пошук нових методик лікування, які б впливали саме на судинний опір у портальній вені через основні патогенетичні ланки. Пріоритетним є вивчення впливу лізиноприлу, оскільки активація ренін-ангіотензинової системи (РАС) при АЦП сприяє прогресуванню ПГ (Шальнова С.А. та інші, 2005; Воронов Л.Г., 2008; Волошин О.І., Присяжнюк В.П., 2009).

У хворих на АЦП та печінкову енцефалопатію (ПЕ) розвиваються зміни особистості з комплексом психопатологічних проявів (Харченко Н.В., 2009; Полуніна Т.Є., Маєв І.В., 2009). Одним із багатьох чинників розвитку та прогресування ПЕ є синдром ендогенної інтоксикації (ЕІ) (Локтін Є.М., 2009). Формування останнього залежить від фізіологічних бар'єрів: морфофункціонального стану нервової системи та адаптивної здатності нейрогормональних структур нервової системи. Тому актуальним буде вивчення ефективності застосування при ПЕ денного транквілізатора з анксіолітичними влативостями - мебікару (Лапшина Л.І. та інші, 2008).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової міжкафедральної науково-дослідної роботи Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського „Клініко-патогенетичне обгрунтування нових лікувальних технологій при актуальних інфекційних та паразитарних хворобах” (№ держреєестрації 0109U002922). Дисертант є її співвиконавцем.

Мета дослідження: підвищити ефективність медикаментозного лікування хворих на АЦП на основі поглиблення уявлень про клініко-патогенетичні особливості виникнення, перебігу та корекції портальної гіпертензії лізиноприлом й мебікаром. Розробити індекс прогнозування смертності на основі визначення незалежних предикторів летального наслідку АЦП.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості клініко-морфологічних показників, зміни портальної гемодинаміки у хворих на АЦП із синдромом ПГ залежно від перебігу захворювання.

2. Проаналізувати зміни показників синдрому ЕІ та системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ) у хворих на АЦП залежно від перебігу захворювання.

3. Дослідити ефективність комплексного лікування зі включенням лізиноприлу та мебікару на клінічні прояви, лабораторні показники, допплерографічні характеристики, показники ЕІ й системи ПОЛ-АОЗ у хворих на АЦП.

4. Встановити предиктори летальності при АЦП.

5. Створити багатофакторну модель прогнозу летальності при АЦП.

Об'єкт дослідження: клініко-морфологічні, лабораторно-інструментальні, імунологічні зміни в 122 хворих на АЦП та 29 померлих від ускладнень АЦП із 1999 по 2005 роки, отримані внаслідок ретроспективного опрацювання карт стаціонарних хворих.

Предмет дослідження: клініко-лабораторні, морфологічні особливості перебігу АЦП, перебудова портальної гемодинаміки при синдромі ПГ, взаємні зміни показників ЕІ в зв'язку з порушенням ПОЛ-АОЗ, ефективність комплексної терапії зі включенням лізиноприлу й мебікару і визначення незалежних предикторів смертності з метою проведення належного лікування для покращення виживання даних хворих.

Методи дослідження: загально-клінічні, інструментальні [ультразвукова діагностика (УЗД) органів черевної порожнини, ФЕГДС шлунково-кишкового тракту, імпульсна допплерографія (ІД) портальної вени - середня лінійна швидкість кровотоку (Vсер. вв), об'ємна швидкість кровотоку (Q вв), (D) діаметр вени], фотоколорометричні (показники функціонального стану печінки), спектрофотометричні (показники ПОЛ, АОЗ, ЕІ), математичні [формалізовані інтегративні показники - лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), індекс зсуву лейкоцитів крові (ІЗЛК), лімфоцитарний індекс (Ілімф.)], патоморфологічні (автопсія печінки) та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше вивчено взаємозалежність між змінами показників портального кровотоку і основними ланками синдрому ЕІ (стадії токсемії й ендотоксикозу та виникнення вторинної імунного агресії) й ПОЛ-АОЗ у хворих на АЦП. Обгрунтовано, що описані в роботі особливості портального кровотоку, дають можливість виявити мінімальні зміни гемодинаміки в печінці та можуть слугувати ранніми симптомами ПГ при АЦП. Новими є результати, які свідчать про те, що лізиноприл створює оптимальний кровотік у печінковій тканині за рахунок зниження портального судинного опору, шляхом інактивації РАС (Патент на корисну модель № 54805 UА Україна, А61К31/195 Спосіб лікування хворих на алкогольний цироз печінки з синдромом портальної гіпертензії).

Визначено незалежні предиктори летальності при АЦП та створено багатофакторну модель прогнозу даної нозології. Розроблено та апробовано індекс прогнозування смертності для конкретного хворого на АЦП.

Уперше патогенетично обґрунтовано й розроблено нові підходи щодо лікування хворих на АЦП із синдромом ПГ зі включенням лізиноприлу й мебікару до комплексної терапії.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі результатів комплексного дослідження показників портальної гемодинаміки, інтенсивності ендотоксикозу, порушень окисно-відновного гомеостазу, розроблено діагностичний алгоритм синдромів ПГ та ЕІ у хворих на АЦП. Методика визначення ендотоксикозу на основі формалізованих інтегративних показників є швидкою й зручною для динамічного спостереження за перебігом захворювання та ефективністю медикаментозної терапії, не вимагає певної кваліфікації й матеріальних затрат і може бути широко застосована в практичній медицині.

Розроблено, апробовано та впроваджено в практику медикаментозний комплекс зі включенням лізиноприлу й мебікару, який дозволяє ефективніше перевести захворювання у стадію компенсації.

На основі визначених предикторів шляхом використання багатофакторного аналізу було розроблено, апробовано та впроваджено в практику індекс прогнозування смерті у хворих на АЦП.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджені в діагностично-лікувальну роботу гастроентерологічного відділення Тернопільської міської клінічної лікарні № 2, Полтавської центральної районної лікарні, Чернівецького обласного госпіталю для інвалідів війни, Львівської міської клінічної лікарні та навчальний процес кафедр терапії та сімейної медицини ФПО, поліклінічної справи та сімейної медицини, пропедевтики внутрішньої медицини та фтизіатрії Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовано актуальність і доцільність проведеного дослідження. Особисто проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури. Спільно з науковим керівником визначено мету і завдання дослідження та методологічні засади її виконання. Здобувач особисто здійснила клінічний етап наукової роботи, який охоплював відбір, фізикальне, клінічне, біохімічне, математичне та імунологічне дослідження пацієнтів й осіб із групи контролю, лікування хворих. Дисертантом проведено аналіз і статистичну обробку отриманих результатів, співставлено отримані дані з літературними, зроблено висновки та узагальнення, написано всі розділи дисертації та наукові праці, сформульовано висновки й практичні рекомендації; підготовлено матеріали до друку; забезпечено впровадження результатів досліджень у практику лікувальних закладів, висвітлення отриманих результатів на наукових конференціях та в періодичних виданнях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на підсумкових наукових конференціях співробітників Тернопільського державного медичного університету (2006-2010 рр.), міжобласній науково-практичній конференції „Діагностика і терапія поєднаних хвороб органів травлення” (Тернопіль, 22-23 листопада 2007 р.), науково-практичній конференції „Актуальні питання медицини” (Тернопіль, 29-30 жовтня 2009 р.), XIV міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених (Тернопіль, 13-15 квітня 2010 р.), підсумковій науково-практичній конференції „Здобутки клінічної та експериментальної медицини”(Тернопіль, 17 червня 2010 р.), XIІІ конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Львів, 30 вересня - 3 жовтня 2010 р., науково-практичній конференції „Здобутки та перспективи внутрішньої медицини” (Тернопіль, 27-28 жовтня 2010 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, у тому числі 7 статей (із них одноосібних - 2) у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 6 тез й доповідей -- у матеріалах з'їздів, пленумів, конгресів, науково-практичних конференцій. Отримано 1 патент на корисну модель.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 157 сторінках, її основний текст займає 124 сторінку. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (126 кирилицею та 79 -- латиницею), додатків. Дисертація ілюстрована 32 таблицями, 14 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 122 хворих на АЦП. Усі пацієнти дали інформовану згоду на участь у дослідженні. Діагноз АЦП встановлено згідно клінічного протоколу (наказ МОЗ України № 271 від 13.06.2005 року) за результатами клініко-анамнестичних, лабораторних, інструментальних і морфологічних досліджень. Критеріями виключення були перенесені гострі інфекційні гепатити, наявність варикозних кровотеч у минулому, прийом гепатотоксичних препаратів протягом останніх 6 місяців, наявність супутньої патології, яка б вимагала кардинальної корекції медикаментозної терапії, наявність онкологічних та інфекційних захворювань, тривала терапія глюкокортикоїдними гормонами, імуносупресивними засобами, наявність серцево-судинної недостатності ІІ Б-ІІІ ступеня, наявність захворювань нирок в анамнезі у фазі загострення, алергічні реакції на середники, плановані до застосування та соціальна адаптованість (відсутність вираженого абстинентного синдрому, деменції, психічних захворювань). Загалом вибірка включала 80 (66,0 %) чоловіків й 42 (34,0 %) жінок. Медіана віку серед усіх хворих була 55,0 років, нижній-верхній квартилі - 49,0 - 63,0 років. Медіана тривалості захворювання (із моменту першого документального підтвердження АЦП) сягнула 3,0 років, нижній-верхній квартилі - 1,0-5,0 років. У 81 (66,4 %) хворих діагностовано стадію декомпенсації АЦП (клас С за Чайлдом- П'ю). Групу порівняння склало 20 практично здорових осіб (ПЗО).

Підтверджували алкогольну етіологію за зібраним алкогольним анамнезом, опитувальником, виявленими симптомами хронічної алкогольної інтоксикації. Функціональний стан печінки оцінювали на момент поступлення, через 14 днів та через 3 місяці після завершення лікування за показниками холестатичного синдрому - за рівнем загального білірубіну, активністю лужної фосфатази (ЛФ); цитолітичного синдрому - активністю аспартат-, аланінамінотрансферази (АсАТ, АлАТ), значенням коефіцієнту де Рітіса - АсАТ/АлАТ; мезенхімально-запального - за рівнем лейкоцитів, паличкоядерних нейтрофілів та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Ступінь тяжкості печінкової енцефалопатії (ПЕ) визначали при госпіталізації та через 2 тижні за методом West-Haven (2009 р.), складовою частиною якого є проведення тесту Рейтана. Синдром ПГ діагностували за змінами з боку органів черевної порожнини й асцитом, які встановлені на основі УЗД, у сірошкальному В-режимі на сканері „ALOKA SSD-1400” та визначенням кількісних та якісних показників кровоплину в печінці на основі імпульсної допплерографії (ІД) за стандартною методикою, з урахованням рекомендацій Г.І. Кунцевич і співавт. (1999 р.). Стадію токсемії, яка має місце при синдромі ЕІ, визначали за вмістом середніх молекул у сироватці крові (Н.І. Габрієлян, 1998 р.) при довжині хвилі 254 нм (МСП₁) та 280 нм (МСП₂) спектрофотометрично; ендотоксикозу - за формалізованими інтегративними показниками (М.А. Андрейчин та співавт., 1998) - ЛІІ, ІЗЛК, Ілімф; вторинну імунну агресію - за рівнем ЦІК (С. Хашкова зі співавт., 1994 р.) на момент госпіталізації та через 2 тижні.

Інтенсивність процесів ПОЛ оцінювали за рівнем МА в сироватці крові на апараті "СФ-46"; АОЗ - за активністю СОД (Е.Е. Дубиніна, 1983) при поступленні пацієнтів та через 14 днів.

Прижиттєва пункційна біопсія печінки не проводилася згідно наказу МОЗ України від 13.06.2005 року за №271 „Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю гастроентерологія”.

Проаналізовано результати автопсій 10 померлих від ускладнень АЦП. Препарати досліджували за допомогою світлової мікроскопії та фіксували цифровою камерою. У спеціалізованій сертифікованій діагностичній лабораторії тканина фіксувалася в забуференому 10 % розчині формаліну, зрізи фарбували гематоксилін-еозином та за методикою Ван Гізона. Гістологічне дослідження печінки проводили за допомогою світлового мікроскопа Olуmpus СX21 з бінокулярною насадкою, при збільшенні ок.10, об.20. У стовпчику біоптата повинно було не менше шести портальних трактів для адекватної оцінки матеріалу.

Для виявлення особливостей АЦП, залежно від перебігу захворювання, хворі були розділені на групи порівняння: 95 пацієнтів у результаті лікування переведені в стадію компенсації та об'єднані в групу хворих із сприятливим перебігом АЦП й 27 хворих із летальним завершенням АЦП (2006-2010 рр.) - групу хворих із несприятливим перебігом АЦП.

Залежно від застосованих методик лікування, хворі шляхом випадкового підбору були розділені на співмірні лікувальні групи: 45 осіб увійшло в І (базову) групу, 77 - у ІІ (основну), в якій підгрупа ІІ А становила 40 осіб, тоді як підгрупа ІІ Б - 37 пацієнтів. Хворі І групи отримували лікування згідно рекомендацій клінічного протоколу: есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) по 2 капсули тричі на добу, суміш сорбітолу та основних іонів 200 мл внутрішньовенно крапельно, аргініну глутамат 40 % 5 мл на 0,9 % розчину натрію хлориду 200 мл внутрішньовенно крапельно, фуросемід 4 мл внутрішньовенно струминно, верошпірон по 2 таблетки на добу, лактулоза 15 мл на добу, амоксициліну тригідрат 1000 мг на добу, ланзопразол 40 мг на добу (базова терапія). При виникненні кровотеч із ВРВС проводилися невідкладні заходи інтенсивної терапії. Медикаментозна терапія хворих ІІ А підгрупи полягала в призначенні мебікару в дозі 1000 мг на добу протягом 14 днів на тлі базової терапії, тоді як хворим ІІ Б підгрупи додатково призначали мебікар у дозі 1000 мг на добу і лізиноприл у дозі 5 мг на добу протягом 14 днів. Пацієнти ІІ Б підгрупи (20 осіб) продовжували прийом лізиноприлу в дозі 5 мг на добу протягом 3 місяців. Віддалені наслідки оцінювали через 3 місяці за результатами клінічного обстеження та лабораторного дослідження.

Статистична обробка результатів виконувалася за допомогою пакету програм “STATISTICA FOR WINDOWS 7.0” (Statsoft, USA). Розподіл у вибірках не був гаусівським, тому в таблицях параметричні дані подавали як медіану та нижній-верхній квартилі. Критичний рівень значущості (р) при перевірці статистичних гіпотез у дослідах приймався рівним 0,05 із допомогою непараметричних критеріїв (U-критерій Манн-Вітні, Вілкоксона, Фішера). Для характеристик, які мають зв'язок із ризиком смерті, розраховано прогностичні бали з врахуванням їх інформативності, ВШ із ДІ для ВШ, визначення чутливості й специфічності та виділено незалежні предиктори за допомогою багатофакторного прямого покрокового дискримінантного аналізу з розрахуванням індексу прогнозування смерті.

Результати дослідження та їх аналіз. При клінічному обстеженні в усіх 100,0 % хворих із несприятливим перебігом спостерігали асцит, спленомегалію та енцефалопатію, тоді як у групі зі сприятливим перебігом - у 77,9 % (р < 0,05), 74,7 % (р <0,05) та 85,3 % (р <0,05) випадків відповідно. Такі симптоми портальної гіпертензії, як ВРВС й колатеральні вени на поверхні живота в групі з летальним завершенням (р <0,05), порівняно з групою хворих із сприятливим перебігом переважали на 19,5 % й 71,0 %. Жовтяницю, свербіж та порушення сну серед померлих діагностовано на 25,8 % (р <0,05), 24,1 % (р < 0,05) і 14,7 % (р > 0,05) частіше, ніж серед пацієнтів, котрі вижили. Крім того, серед померлих більш часто (р <0,05) виявлено характерні соматоневрологічні стигми хронічної алкогольної інтоксикації: ожиріння на 25,9 %, тремор на 26,3 %, телеангіектазії на 18,8 %.

За даними автопсій померлих, морфологічні зміни в печінці характеризувалися повним порушенням балкової радіальної структури печінкового ацинуса, гепатоцити дискомплексовані з крупними жировими вакуолями в цитоплазмі та зміщеним на периферію ядром, із фокальними коагуляційними некрозами цитоплазми (тільцями Меллорі). Окрім того, мали місце сформовані псевдочасточки (вузли регенерації), лімфогістіоцитарна інфільтрація та повнокрів'я портальних вен.

У хворих груп порівняння відмічено зниження рівня еритроцитів до 2,9 [2,3-3,4] 10¹²/л у хворих із летальним завершенням і 3,6 [3,2-4,0] 10¹²/л у хворих із сприятливим перебігом; зростання паличкоядерних нейтрофілів до 11,0 [8,0-16,0] % у хворих із летальним завершенням і 6,0 [5,0-11,0] % у хворих із сприятливим перебігом. У хворих обох груп показники функціонального стану печінки відрізнялися від здорових, зміни були характерні для холестатичного та цитолітичного синдромів. Так, рівень загального білірубіну склав 103,6 [54,5-200,8] мкмоль/л у хворих із летальним завершенням і 41,8 [15,4-67,7] мкмоль/л у хворих із сприятливим перебігом; активність АсАТ - 0,9 [0,6-1,2] і 1,3 [0,7-1,3] ммоль/л.год; ЛФ - 1875,6 [1289,5-2203,9] і 1120,0 [931,0-1753,0] нмоль/л.год. відповідно. За даними УЗД виявлено збільшення розмірів печінки у 114 (93,4 %) хворих, спленомегалія - у 98 (80,3 %) осіб. Під час ФЕГДС у групі хворих із сприятливим перебігом ВРВС діагностовано в 63 (66,3 %) осіб, у групі з летальним завершенням - у 27 (100,0 %) хворих.

За даними імпульсної допплерографії, було виявлено збільшення діаметра ворітної вени (р <0,05) у хворих із сприятливим перебігом до 13,1 [9,9-16,8] мм, у хворих із летальним завершенням - до 9,6 [8,7-10,3] мм; зниження середньої лінійної швидкості (р <0,05) до 8,6 [7,8-10,2] см/с у хворих із летальним завершенням у порівнянні зі здоровими 10,8 [10,6-10,8] см/с; зростання об'ємної швидкості до 605,8 [601,0-628,0] проти 667,0 [648,0-683,0] мл/хв у групі практично здорових осіб (р <0,05). Діаметр вени зростав (p<0,05) зі збільшенням у крові вмісту загального білірубіну (ф=+0,18), ІЗЛК, ЦІК та МА (ф=+0,14; ф=+0,26; ф=+0,17). Виявлено значущі зв'язки Vсер. портальної вени з ЦІК (ф=-0,25, p<0,05), СМП₁ (ф=-0,16, p<0,05), СМП₂ (ф=-0,13, p<0,05), МА (ф=-0,16, p<0,05); Vоб. портальної вени з лейкоцитів (ф=0,23, p<0,05), кількістю паличкоядерних нейтрофілів (ф=0,243, p<0,05), ЦІК (ф=0,17, p<0,05), СМП₁ (ф=0,21, p<0,05), СМП₂ (ф=0,13, p<0,05), МА (ф=0,20, p<0,05).

Виявлено токсемію на основі фракцій СМП: рівень СМП₁ 560,0 [455,0-620,0] ум.од. у групі хворих із несприятливим перебігом перевищував показник 320,0 [229,0-350,0] ум.од. групи практично здорових осіб (р <0,05); рівень СМП₂ - 280,0 [241,0-320,0] проти 145,0 [144,0-148,0] ум.од. групи практично здорових осіб. Ендотоксикоз визначено за формалізованими інтегративними показниками (Андрейчин М.А., 1998), значення яких відрізнялися від здорових в обох групах. Зокрема, у хворих із летальним завершенням показник ЛІІ зазначено як 2,9 [2,8-2,9] проти 1,8 [1,4-1,9] хворих із сприятливим перебігом (р <0,05); ІЗЛК - 3,0 [2,9-3,1] у групі хворих із несприятливим перебігом проти 2,6 [2,2-2,8] хворих із сприятливим перебігом (р <0,05); Ілімф - 0,4 [0,3-0,4] у хворих із несприятливим перебігом проти 0,5 [0,3-0,6] хворих із летальним завершенням (р <0,05). Зростання рівня ЦІК у групі хворих із несприятливим перебігом до 400,0 [280,0-490,0] проти 58,0 [55,0-59,0] ум.од. групи практично здорових осіб, вказує на вторинну імунну агресію (Локтін Є.М., 2009).

Стан АОЗ проявився зниженням активності СОД до 32,8 [31,2-58,7] у хворих із летальним завершенням проти 59,1 [59,2-60,3] ум.од групи практично здорових осіб (р <0,05). Рівень МА, як показника ПОЛ, був підвищеним у групі хворих із сприятливим перебігом 5,9 [4,2-7,1], у групі хворих із несприятливим перебігом - 7,6 [5,1-8,9] (р <0,05) у порівнянні з 2,8 [2,5-2,7] мкмоль/л у здорових (р <0,05).

Отже, серед хворих із летальним завершенням значно частіше виявляли клінічні симптоми ПГ із гемодинамічними змінами портальної системи, й ускладнення останнього, такі як ПЕ та виражений ендотоксикоз, дисбаланс ПОЛ-АОЗ, порівняно з хворими на АЦП, котрі вижили.

Після проведеного лікування у хворих на АЦП виявлено позитивну динаміку клінічних проявів, виразність якої залежала від проведеної терапії.

Так, частота виявлення жовтяниці у хворих підгрупи ІІ Б була вірогідно нижчою на 14,8 %, порівняно з хворими підгрупи ІІ А та на 17,3 % - І групи (р <0,05). Відмічали зменшення визначення частоти гепатомегалії на 12,2 % у хворих ІІ Б підгрупи, порівняно з хворими І групи (р < 0,05). Порушення сну спостерігали на 5,0 % та прояви агресивності на 7,2 % рідше в пацієнтів підгрупи ІІ А, порівняно з хворими І групи (р < 0,05), тоді як у ІІ Б щодо І групи на 7,6 % й 12,4 % відповідно (р <0,05). Кровотечі з ВРВС спостерігалися в підгрупі ІІ Б на 2,0 % менше порівняно з хворими І групи (р < 0,05). Свербіж ліквідовано у всіх хворих підгрупи ІІ Б, водночас симптом залишався в 6,7 % осіб І групи та 2,5 % - у ІІ А підгрупи. Наведені дані свідчать про більш суттєвий вплив на перебіг АЦП застосування лізиноприлу й мебікару в комплексній терапії. За результатами тесту Рейтана, у хворих групи ІІ Б у стадії субкомпенсації захворювання (клас В за Чайлдом-П'ю) зменшилася виразність проявів ПЕ, порівняно зі змінами на момент госпіталізації (р >0,05).

Після лікування у хворих І, ІІА, ІІБ груп відмічено тенденцію до зростання рівня гемоглобіну на 8,0 % (р > 0,05), яке не досягнуло відповідного показника в здорових. У більшості хворих підгрупи ІІ Б кількість паличкоядерних нейтрофілів значуще знизилася на 50,0 % проти показника І групи (р < 0,05) і практично наблизилася до нормального значення, тоді як у хворих ІІ А підгрупи спостерігалася тенденція до зниження частки паличкоядерних нейтрофілів на 25,0 % (р >0,05). Рівень ШОЕ внормувався лише у хворих ІІ Б підгрупи та знизився на 23,0 %, у порівнянні з показником хворих ІІ А підгрупи.

Показники функціонального стану печінки у хворих усіх груп покращилися з більш вираженими змінами в підгрупі ІІ Б, проте залишилися вищими від таких у здорових. У більшості хворих при поступленні рівень білірубіну сягав 49,3 мкмоль/л (р <0,05), у хворих І групи через 14 днів зафіксовано тенденцію до зниження до 26,9 і 25,6 мкмоль/л - у хворих групи ІІ А та 24,2 мкмоль/л - у хворих ІІ Б групи (р >0,05). Активність АлАТ коливалась у межах норми як при поступленні, так і в динаміці хвороби в усіх лікувальних групах (р >0,05). Також нормалізувалась активність АсАТ у підгрупі ІІ Б (р <0,05) та знизилася (р <0,05) на 30,0 % проти аналогічного показника І групи, на 22,0 % - ІІ А підгрупи. Подібну тенденцію змін було встановлено щодо коефіцієнту де Рітіса, значення якого в підгрупі ІІ Б проти І групи знизилося на 30,0 % (р < 0,05). Відповідно активність ЛФ у хворих ІІ Б підгрупи знизилася на 11,8 % у порівнянні з таким у підгрупі ІІ А (р <0,05).

Діаметр портальної вени в більшості хворих як до лікування, так і в групах після лікування вірогідно не відрізнявся (р >0,05): у хворих І групи був рівний 10,4 [9,7-11,6] мм, у пацієнтів ІІ А підгрупи - 10,2 [9,7-10,6] мм, й ІІ Б підгрупи - 10,2 [9,6-11,0] мм. Зросла середня лінійна швидкість кровотоку в ворітній вені на 4,0 % у пацієнтів ІІ Б підгрупи проти відповідного показника І групи (р <0,05). У хворих, які приймали лізиноприл і мебікар, на момент госпіталізації та при повторному дослідженні середня лінійна швидкість кровотоку в системі портальної вени зросла на 9,0 % (р <0,05). Зросла об'ємна швидкість руху крові в цій судині на 2,0 % у пацієнтів ІІ Б групи проти відповідного показника І групи (р < 0,05).

Таким чином, включення до комплексного лікування лізиноприлу й мебікару призвело до більш вираженого зростання лінійної та об'ємної швидкостей у ворітній вені, яке, шляхом зниження портального опору, попереджує прогресування синдрому ПГ у хворих на АЦП.

Після лікування спостерігалася тенденція до зниження рівня СМП₁ на 11,2 і 15,9 % (р >0,05) у хворих ІІ А і ІІ Б підгруп проти такого в пацієнтів І групи, сягнувши 368,5 [293,0-510,0] і 345,0 [280,0-411,0] ум.од. Також знизилася виразність ендотоксикозу: значення ЛІІ зменшилося (р <0,05) на 25,0 і 12,5 % у хворих ІІ Б підгрупи проти відповідних у ІІ А і І груп, склавши 1,4 [1,2-1,6] і 1,2 [1,1-1,5]. Рівень ЦІК знизився на 13,5 % у хворих ІІ Б підгрупи в порівнянні з аналогічним у І групі (р <0,05).

Вміст МА знизився на 12,0 % і 19,0 % у хворих ІІ А і ІІ Б підгруп (р <0,05), сягнувши 3,8 [2,7-5,1] та 3,3 [2,9-4,6] мкмоль/л. У хворих ІІ Б підгрупи вміст МА наблизився до рівня в здорових (р >0,05). Активність СОД у хворих ІІ Б підгрупи зросла на 17,0 і 9,0 % (р <0,05), порівняно з відповідними в ІІ А та І групах.

При повторному обстеженні хворих ІІ Б групи, які приймали лізиноприл протягом 3 місяців, виявлено зменшення частоти асциту, спленомегалії на 10,0 % (р <0,05), виникнення на 10,0 % (р <0,05) менше рецидивів кровотеч із ВРВС, що свідчить про ефективний вплив на прояви портальної гіпертензії при АЦП, дає можливість продовжити тривалість життя (серед хворих у стадії субкоменсації захворювання на 4,9 % (р <0,05) у порівнянні з декомпенсованими) без покращення якості.

Створена багатофакторна модель прогнозування смерті хворих з АЦП на основі проведення прямого покрокового дискримінантного аналізу виявила, що на даній вибірці незалежними факторами, які впливають на летальний наслідок при АЦП, є рівень лейкоцитів, білірубіну, АсАТ й ЛФ у крові, D vena portae, ЛІІ й тест Рейтана та побудовано застосовний на практиці індекс прогнозування смерті з розробкою діагностичної таблиці. Для визначених предикторів було розраховано порогові точки, діагностичні коефіцієнти та їх міри інформативності, чутливість і специфічність, ВШ та 95,0 % ДІ.

Отже, розроблена та впроваджена методика лікування хворих на АЦП дозволила стримати прогресування портальної гіпертензії з метою попередження виникнення фатальних ускладнень. Раннє прогнозування ймовірної смертності АЦП дає можливість уже на початкових етапах провести належне лікування таких пацієнтів, що покращить виживання хворих із даною патологією.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення науково-практичної задачі, яка полягає в поглибленні уявлень про клініко-патогенетичні особливості ПГ й ЕІ на основі визначення відмінностей клініко-лабораторних характеристик серед хворих, котрі вижили, та померли від ускладнень АЦП, із метою прогнозування летального наслідку АЦП та розробки методики адекватної медикаментозної терапії зі включенням лізиноприлу й мебікару.

1. Особливостями клініки АЦП у хворих із летальним завершенням є виражена маніфестація синдрому портальної гіпертензії з розвитком ускладнень, так наявність асциту, спленомегалії й печінкової енцефалопатії (ПЕ) зафіксована у 100,0 % пацієнтів, жовтяниця - у 96,3 %, розширені колатералі на передній поверхні живота - у 96,3 % осіб, порушення сну - у 92,6 %, ВРВС - у 88,9 % хворих. Поряд із цим, за даними автопсій померлих, виявлено сполучнотканинні септи (вузли регенерації) та коагуляційний некроз цитоплазми гепатоцитів (тільця Меллорі). Зміни портальної гемодинаміки характеризуються вірогідно більшим діаметром (D) портальної вени в 1,4 рази (р < 0,05), порівняно з показником у групі зі сприятливим перебігом, діаметр вени зростав (p<0,05) зі збільшенням у крові вмісту загального білірубіну (ф=+0,18), ІЗЛК (індексу зсуву лейкоцитів крові), ЦІК (циркулюючих імунних комплексів) та МА (малонового альдегіду) (ф=+0,14; ф=+0,26; ф=+0,17).

2. У всіх хворих на АЦП спостерігався виражений ендотоксикоз, при цьому серед хворих, які померли від ускладнень АЦП, встановлено вищі рівні показників - ЛІІ (лейкоцитарний індекс інтоксикації) у 1,7 рази (р <0,05) й ІЗЛК в 1,2 рази (р <0,05), порівняно з хворими зі сприятливим перебігом. Одночасно рівень МА у сироватці крові в 2,1 рази (р <0,05) перевищує контрольний показник у групі хворих із сприятливим перебігом та в 2,7 рази (р <0,05), поряд із значущим зниженням активності СОД (супероксиддисмутази) в 1,8 рази (р <0,05), у хворих із несприятливим перебігом АЦП.

3. Включення мебікару призводить до зменшення (р <0,05) частоти виявлення агресивності (на 7,2 %) й покращенню сну (частіше на 5,0 %) у хворих на АЦП. Включення до базової терапії хворих на АЦП лізиноприлу й мебікару сприяє підвищенню ефективності лікування зі зниженням (р <0,05) частоти виявлення гепатомегалії (на 12,2 %), жовтяниці (на 17,3 %) та ускладнень синдрому ПГ, як кровотеча з ВРВС (на 2,0 %) й зменшенням проявів ПЕ (порушення сну на 7,6 %, агресивності на 12,4 %); покращує портальну гемодинаміку (зростає середня лінійна швидкість на 4,0 % та об'ємна швидкість на 1,0 %); зменшує прояви синдрому ЕІ - знижує рівень СМП₁ (середньомолекулярних пептидів) (на 36,2 %), ЛІІ (на 25,0 %) й ЦІК (на 13,5 %); знижує рівень МА на 19,0 % та підвищує активність СОД на 17,0 % (р <0,05). Застосування лізиноприлу протягом 3 місяців у хворих на АЦП зумовлює зменшення частоти реєстрації асциту й спленомегалії (на 10,0 %) та виникнення на 10,0 % (р <0,05) менше рецидивів кровотеч з ВРВС, що дає можливість продовжити тривалість життя (серед хворих у стадії субкоменсації захворювання на 4,9 % (р <0,05) у порівнянні з декомпенсованими) без покращення якості.

4. Виявлено значущий зв'язок із ризиком смерті при АЦП (р <0,05, критерій Манн-Вітні) низки показників, а саме: рівня еритроцитів, лейкоцитів, паличкоядерних нейтрофілів, загального білірубіну, активності аланін амінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферазти (АсАТ) й лужної фосфатази (ЛФ), значень ЛІІ, ІЗЛК, лімфоцитарного індексу (Ілімф), D портальної вени, результатів тесту Рейтана, а також статі хворих, класу компенсації за Чайлдом-П'ю, наявності асциту, жовтяниці, свербіжу, спленомегалії, ВРВС, „голови медузи” та ступеня ПЕ (точний критерій Фішера, р < 0,05).

5. Багатофакторна модель прогнозування, створена на основі дискримінантного аналізу, дозволяє передбачити летальний наслідок АЦП (чутливість способу - 98,2 %, специфічність - 97,2 %) вже в перші дні перебування хворого в стаціонарі, що дає можливість вчасно призначати належну терапію.

Практичні рекомендації

1. У хворих з алкогольним цирозом печінки без маніфестації синдрому портальної гіпертензії рекомендується проводити імпульсну допплерографію в басейні портальної вени з метою виявлення мінімальних змін кровотоку.

2. Хворим на алкогольний цироз печінки показано визначення стадії ендотоксикозу на основі формалізованих інтегративних показників - лейкоцитарного індексу інтоксикації, індексу зсуву лейкоцитів крові та лімфоцитарного індексу, методика визначення яких є простою й швидкою та не потребує матеріальних затрат, для своєчасної корекції медикаментозної терапії та попередження виникнення летальних ускладнень алкогольних цирозів печінки.

3. Хворим на АЦП при наявності синдрому ПГ слід включати в комплексну терапію лізиноприл по 5 мг на добу протягом 14 днів. За наявності лейкоцитозу, високого вмісту білірубіну в крові, зростання активності АсАТ і ЛФ, збільшення розмірів діаметра ворітної вени та зростання рівня показників ендотоксикозу рекомендовано продовжити прийом лізиноприлу в попередніх дозах протягом 3 місяців.

4. Рекомендувати включення в комплексну терапію АЦП для корекції психопатологічних проявів мебікар у дозі 1000 мг на добу протягом 14 днів.

5. Розроблені таблиці прогнозування летального наслідку алкогольних цирозів печінки рекомендуються для широкого використання в практиці терапевтичних і гастроентерологічних відділень.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Самогальська О.Є. Порівняльний аналіз поширеності та особливостей перебігу цирозу печінки серед чоловіків та жінок/ О.Є. Самогальська, Н.В. Карпенко (Лобанець) // Вісник наукових досліджень - 2008. - № 2. - С. 19-21 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є. коректувала висновки).

2. Самогальська О.Є. Цироз печінки: сучасний стан проблеми / О.Є. Самогальська, Н.В. Карпенко (Лобанець) // Сімейна медицина. - 2009. - № 2. - С. 6-8 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є. коректувала висновки).

3. Лобанець Н.В. Механізми формування та місце синдрому ендогенної інтоксикації при алкогольних цирозах печінки / Н.В. Лобанець // Вісник наукових досліджень. - 2010. - № 1. - С. 28-33.

4. Лобанець Н.В. Розробка клініко-лабораторного комплексу для підтвердження алкогольної етіології у хворих на цироз печінки /Н.В. Лобанець / Вісник наукових досліджень.- 2010. - № 2. - С. 109-113.

5. Самогальська О.Є. Вплив лізиноприлу на прояви портальної гіпертензії при алкогольних цирозах печінки /О.Є. Самогальська, Н.В. Лобанець// Світ медицини та біології. - 2010. - № 2. - С. 151-154 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки).

6. Самогальська О.Є. Прогнозування смертності при алкогольних цирозах печінки /О.Є. Самогальська, Н.В. Лобанець // Експериментальна та клінічна патологія.- 2010. - № 3. - С. 87-90 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки).

7. Лобанець Н. В. Роль ендогенної інтоксикації у прогресуванні портальної гіпертензії при алкогольних цирозах печінки /Н.В. Лобанець, О.Є. Самогальська, С.Є. Шостак, Л.І. Складанюк, Р.П. Дуць, І.О. Боровик, Б.М. Депутат// Проблеми екології та медицини.- 2010. - № 5-6. - С. 16-20 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є. - коректувала висновки, співавтори Шостак С.Є., Складанюк Л.І., Дуць Р.П., Боровик І.О., Депутат Б.М. -- допомога в доборі матеріалу й оформленні публікації).

8. Пат. 54805 Україна, МПК А 61 К 31/195. Спосіб лікування хворих на алкогольний цироз печінки з синдромом портальної гіпертензії / О.Є. Самогальська, Т.Б. Лазарчук. Н.В. Лобанець; заявник і власник патенту ТДМУ імені І.Я. Горбачевського - № u201006091; заявл. 20.05.2010; опубл. 25.11.2010. (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; доц. Лазарчук Т.Б. - підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки).

9. Самогальська О.Є. Клініко-етіологічні особливості цирозу печінки /О.Є. Самогальська, Н.В. Карпенко (Лобанець) // Діагностика і терапія поєднаних хвороб органів травлення: наук.-практич. конф., 22-23 листопада 2007 р.: тези доповідей. - Тернопіль, 2007. - С.27 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки).

10. Самогальська О.Є. Вплив ендогенної інтоксикації на перебіг цирозу печінки. /О.Є. Самогальська, Н.В. Лобанець // Актуальні питання медицини: наук.-практич. конф., 29-30 жовтня 2009 р.: тези доповідей - Тернопіль, 2009. - С.93 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки).

11. Лобанець Н.В. Ефективність лізиноприлу у комплексній терапії портальної гіпертензії при алкогольних цирозах печінки /Н.В. Лобанець/ XIV міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, 13-15 квітня 2010 р.: тези доповідей - Тернопіль, 2010. - С.22.

12. Самогальська О.Є. Оптимізація діагностики печінкової енцефалопатії у хворих на алкогольний цироз печінки / О.Є. Самогальська, Т.Б Лазарчук, Л.В. Зоря, О.І. Криськів, Н.В. Лобанець // Здобутки клінічної та експериментальної медицини: підсумкова наук.-практич. конф., 17 червня 2010 р.: тези доповідей - Тернопіль, 2010. - С. 40-41 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки, Лазарчук Т.Б., Зоря Л.В., Криськів О.І. -- підготовка до друку).

13. Самогальська О.Є. Застосування лізиноприлу у комплексній терапії синдрому ендогенної інтоксикації при алкогольних цирозах печінки /О.Є. Самогальська, Н.В. Лобанець/ XIІІ конгрес світової федерації українських лікарських товариств, 30 вересня-03 жовтня 2010 р.: тези доповідей - Львів, 2010. - С. 309 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки).

14. Самогальська О. Є. Визначення незалежних предикторів смертності при алкогольних цирозах печінки / О.Є. Самогальська, Н.В. Лобанець, Г.В. Карпенко// Здобутки та перспективи внутрішньої медицини: наук.-практич. конф., 27-28 жовтня 2010 р.: тези доповідей - Тернопіль, 2010. - С. 67-68 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; проф. Самогальська О.Є.-- коректувала висновки, Карпенко Г. В. -- підготовка до друку).

Анотація

Лобанець Н. В. Незалежні предиктори смертності при алкогольних цирозах печінки, шляхи оптимізації медикаментозної терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36- гастроентерологія. ДВНЗ „Івано-Франківський національний медичний університет”, Івано-Франківськ, 2011.

Дисертація присвячена оптимізації діагностики та лікування синдрому портальної гіпертензії при алкогольних цирозах печінки (АЦП) (обстежено 122 профільних хворих). Розроблено індекс прогнозування смертності та діагностична таблиця на основі визначення незалежних предикторів летального наслідку АЦП.

Встановлено, що синдром портальної гіпертензії та ендогенна інтоксикація зумовлюють прогресування АЦП. Доведено особливості клініко-морфологічної картини, гемодинамічних змін ворітної вени, вираженості ендогенної інтоксикації, активації процесів пероксидації з виснаженням антиоксидативних резервів залежно від перебігу захворювання АЦП. цироз гіпертензія гемодинаміка

Розроблено та апробовано схему лікування АЦП з синдромом портальної гіпертензії зі включенням лізиноприлу і мебікару. Визначено і апробовано незалежні предиктори смертності, розроблено прогностичний індекс та діагностичну таблицю для визначення ймовірного летального наслідку АЦП.

Ключові слова: алкогольний цироз печінки, портальна гіпертензія, ендогенна інтоксикація, лізиноприл, мебікар, незалежні предиктори летального наслідку.

Аннотация

Лобанец Н.В. Независимые предикторы смертности при алкогольных циррозах печени, пути оптимизации медикаментозной терапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология - Ивано-Франковский национальный медицинский университет МОЗ Украины, Ивано-Франковск, 2011.

Диссертация посвящена изучению клинико-патогенетических особенностей течения портальной гипертензии (ПГ) при алкогольных циррозах печени (АЦП) с оценкой клинико-лабораторной и морфологической картины заболевания, гемодинамических изменений показателей портального кровотока, выраженности эндогенной интоксикации (ЭИ), нарушений перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных в зависимости от течения болезни и эффективности комплексного лечения с применением лизиноприла и мебикара с оценкой отдаленных результатов. Также изучена проблема прогнозирования смертности, а именно: определение независимых предикторов смертности на основе дискриминантного многофакторного анализа, разработка прогностического индекса и, в итоге, создана диагностическая таблица для определения возможного летального исхода уже при госпитализации каждого конкретного больного с АЦП.

Обьект - 122 больных с АЦП. Обследовано 80 (66,0 %) мужчин и 42 (34,0 %) женщины в возрасте 55,0 [49,0-63,0] лет. Основными критериями исключения из выборки были перенеслнные острые вирусные гепатиты, эпизоды варикозных кровотечений в прошлом, приём гепатотоксических препаратов в течение последних 6 месяцев, сопутствующая патология, которая требовала медикаментозной коррекции. У 81 (66,4 %) обследованного больного диагностирована стадия декомпенсации заболевания (класс С за Чайлдом-Пью).

Для выявления особенностей АЦП в зависимости от течения заболевания больные были разделены на группы сравнения: в группу с благоприятным течением вошли 95 пациентов, которые в результате лечения переведены в стадию компенсации заболевания и 27 пациентов, которые умерли (2006-2010 годы) - группа с летальным исходом.

Установлено, что для больных с летальным исходом характерна более выраженная манифестация синдрома ПГ с развитием осложнений, таких как асцит, спленомегалия и энцефалопатия, виявленных у 100,0 % пациентов, желтушность - у 96,3 %, видимые коллатерали на передний поверхности живота - у 96,3 % , нарушение сна - у 92,6 %, ВРВС - у 88,9 % больных. Рост уровня общего билирубина, активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и изменения активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ), как показателей холестатического и цитолитического лабораторных синдромов, свидетельствуют об активности патологического процесса в печени, более выраженого в группе больных с летальным завершением заболевания.

Доказано, что в группе больных с благоприятным течением АЦП имеет место замедление линейной и объёмной скоростей кровотока с расширением диаметра портальной вены, тогда как среди пациентов с летальным исходом - более выраженное расширение диаметра сосуда, замедлена линейная скорость с тенденцией к росту объёмной скорости. Полученные результаты изменений показателей позволяют говорить о росте сосудистого сопротивления и о гемодинамической перестройке системы портальной вены при АЦП, проявлении патологических изменений, которые более выражены в группе больных с неблагоприятным течением.

Уставлено, что у больных с неблагоприятным течением лейкоцитарный индекс интоксикации и индекс сдвига лейкоцитов крови были соответственно выше в 1,7 и 1,2 раза (р < 0,05) в сравнении с аналогичным показателем у выживших больных. Также определили повышение (р < 0,05) уровней средних молекулярных пептидов, циркулирующих имунных комплексов у больных обеих групп в сравнении со здоровыми. Полученные изменения показателей свидетельствуют о развитии выраженного эндотоксикоза и вторичной агрессии иммунной системы у обследованных больных, особенно в группе умерших пациентов.

Определено, что АЦП протекает у всех больных на фоне активации процессов пероксидации и нарушения антиоксидативного резерва организма с более выраженными проявлениями в группе больных с неблагоприятным течением.

Присоединение к базовой терапии мебикара способствовало уменьшению (р < 0,05) частоты выявления агрессивности (на 7,2 %) и улучшению сна (чаще на 5,0 %) у больных с АЦП. Включение в базовую терапию больных с АЦП лизиноприла и мебикара повысело эффективность лечения симптомов и осложнений синдрома ПГ, таких как кровотечение из ВРВС (на 2,0 %) и уменьшению проявлений энцефалопатии; улучшило портальную гемодинамику; уменьшило проявления синдрома ЭИ и дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ. Применение лизиноприла в течение 3 месяцев призвело к уменьшению возникновения на 10,0 % (р < 0,05) рецидивов кровотечений из ВРВС.

Независимыми предикторами смертности у данных больных являлись: наличие лейкоцитоза, высокое содержания билирубина в крови, повышенная активность АсАТ и ЩФ, увеличение размеров диаметра портальной вены и повышенный уровень показателей эндотоксикоза.

Разработана и апробирована схема лечения АЦП с синдромом портальной гипертензии с включением лизиноприла и мебикара. Определены и апробированы независимые предикторы смертности, разработан прогностический индекс и диагностическая таблица для определения вероятного летального исхода у больных с АЦП.

Ключевые слова: алкогольный цирроз печени, портальная гипертензия, эндогенная интоксикация, лизиноприл, мебикар, независимые предикторы летального исхода.

Annotation

Lobanets N.V. Independent predictors of mortality in alcoholic cirrhosis of the liver, ways of optimizing medication therapy. - Manuscript.

The dissertation for receiving a scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.36 - gastroenterology. State higher educational institution “Ivano-Frankivsk National Medical University”, Ivano-Frankivsk, 2011.

The thesis is dedicated to optimization of diagnostics and treatment of portal hypertension syndrome in alcoholic cirrhosis of the liver (ACL) in 122 profile patients, to working out the index of mortality prognosis and the diagnostic table based on the determining independent predictors of lethal cases in ACL.

It is determined that the syndrome of portal hypertension and endogenous intoxication cause progression of ACL. The peculiarities of clinical-morphological picture, haemodynamic changes of the portal vein, endogenous intoxication manifestation, activation of per-oxidation processes with depletion of anti-oxidative reserves depending on the cause of ACL disease are proved.

The scheme of treatment of ACL with the syndrome of portal hypertension by lisinopril and mebikarum is developed and proved. The independent predictors of mortality are defined and proved; the prognosis index and the diagnostic table for determining probable lethal cases in ACL are worked out.

Key words: alcoholic cirrhosis of the liver, portal hypertension, endogenous intoxication, lisinopril, mebikarum, independent predictors of lethal outcome.

Перелік умовних скорочень