Прегравідарна підготовка жінок зі стрес-індукованим невиношуванням вагітності в анамнезі

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ "ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ"

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПРЕГРАВІДАРНА ПІДГОТОВКА ЖІНОК ЗІ СТРЕС-ІНДУКОВАНИМ НЕВИНОШУВАННЯМ ВАГІТНОСТІ В АНАМНЕЗІ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ТУТЧЕНКО ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України»

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАМН України Татарчук Тетяна Феофанівна, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України», завідувач відділення ендокринної гінекології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Венцківська Ірина Борисівна, Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, доцент Булавенко Ольга Василівна, Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2

Захист дисертації відбудеться « 22 » грудня 2010 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий « 12 » листопада 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

невиношування вагітність нервовий гормональний

Актуальність теми. Частота передчасного переривання вагітності залишається стабільно високою в усьому світі і за даними ВООЗ становить від 15 до 27 % від загальної кількості бажаних вагітностей. Особливе місце в структурі репродуктивних втрат посідає звичне невиношуваня вагітності (НВ), частота якого за даними різних джерел складає 2,5-5 % (В.М. Сидельникова, 2008; C. Coulam, 2009). Незважаючи на порівняно невелику поширеність, звичне НВ є важливою медико-соціальною проблемою, яка впливає перш за все на демографічну ситуацію, а також є потужним чинником фрустрації для полишених радості батьківства родин. З огляду на значні наукові досягнення, що дозволили розкрити нові механізми рекурентного переривання вагітності, сьогодні, навіть після використання найповнішого спектра діагностичних заходів, як і 20 років тому, причина звичного НВ залишається невідомою більше ніж в 50 % випадків (H.B. Ford, 2009). Незмінна частота ідіопатичного НВ, попри розширення діагностичних та лікувальних можливостей, дозволяє припустити вірогідність змін структури етіологічних чинників цієї патології з часом.

Результати проведених на рубежі тисячоліть епідеміологічних та клінічних досліджень підтвердили припущення про значущу роль хронічного стресу в патогенезі спорадичних та рекурентних втрат вагітності (Р. Arck, 2009). За даними великої кількості експериментальних досліджень переконливо обґрунтовано існування потужних антирепродуктивних ефектів стресу (С. Rivier, 1998; М. Romero, 2001; S. Berga, 2008; G. Chrousos, 2009). Наукові роботи зарубіжних та вітчизняних науковців довели участь стресу в патогенезі передчасної пологової діяльності, прееклампсії, затримки розвитку плода та антифосфоліпідного синдрому (G. Chrousos, 1998; Т.М. Дьоміна, 1999;

С.П. Писарєва, 2005). Проте в контексті проблеми стрес_індукованого НВ залишається багато невирішених питань, зокрема відсутні чіткі критерії його діагностики, а також системні підходи до лікування та профілактики. Таким чином, питання стрес_індукованого НВ потребує поглибленого вивчення, особливо в аспекті створення програм прегравідарної підготовки жінок цього контингенту як перспективного напрямку зменшення ранніх репродуктивних втрат.

Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано в рамках державної програми «Репродуктивне здоров'я нації» і є фрагментом науково-дослідної роботи «Пренатальні аспекти репродуктивного здоров'я жінок як фактора зменшення перинатальних втрат в умовах психосоціальної дезадаптації», що проводиться у відділенні ендокринної гінекології ДУ «ІПАГ НАМН України» (№ реєстрації 0108U000773).

Мета роботи - зниження частоти невиношування вагітності в І триместрі шляхом розроблення та впровадження в практику комплексу прегравідарної підготовки жінок з проявами психосоціальної дезадаптації на основі дослідження гормонального гомеостазу, стану центральної і вегетативної нервової систем та варіантів поліморфізму генів детоксикації.

Завдання дослідження:

Визначити рівень хронічного стресу та особливості реагування на стрес у жінок, які мають в анамнезі ранні репродуктивні втрати.

Дослідити особливості функціонального стану вегетативної нервової системи у жінок з ідіопатичним невиношуванням вагітності.

Вивчити особливості гормонального гомеостазу та анатомо-функціонального стану яєчників у жінок досліджуваного контингенту.

Встановити особливості стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту у жінок, які мають в анамнезі ранні репродуктивні втрати.

Дослідити частоту поліморфних варіантів генів детоксикації GSTT1 та GSTM1 у жінок з ідіопатичним невиношуванням вагітності.

Проаналізувати зв'язок між рівнем хронічного стресу, особливостями функціонування центральної, вегетативної нервової системи, гормонального гомеостазу та анатомо-функціонального стану яєчників у обстежених жінок.

На основі результатів проведених досліджень вдосконалити алгоритм прегравідарного обстеження жінок зі звичним невиношуванням вагітності, спрямований на виявлення психосоціальної дезадаптації.

Розробити комплекс заходів прегравідарної підготовки для жінок із проявами психосоціальної дезадаптації та провести клінічну апробацію його ефективності.

Об'єкт дослідження - ідіопатичне невиношування вагітності у жінок із психосоціальною дезадаптацією.

Предмет дослідження - рівень хронічного психоемоційного стресу, вегетативна регуляція, гормональний гомеостаз, стан про- та антиоксидантних систем, алельний поліморфізм генів глутатіон-S-трансфераз GSTT1 та GSTM1.

Методи дослідження - психометричні, клінічні, параклінічні, лабораторні, інструментальні, математико_статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше із застосуванням розробленого комплексу високовалідних психометричних інструментів, а також клінічних, лабораторних та інструментальних методів доведено провідну роль хронічного психоемоційного стресу в розвитку ідіопатичного невиношування вагітності. Встановлено супресивний вплив гормонів стрес-реалізуючої системи (високих рівнів АКТГ, кортизолу та пролактину), симпатикотонії та периферичного ангіоспазму на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову регуляцію.

Вперше проведено дослідження поширеності поліморфних варіантів генів ферментів детоксикації глутатіон-S-трансфераз М1 та Т1 для популяції українських жінок з ідіопатичним невиношуванням вагітності та встановлено наявність клінічно значущого зв'язку нефункціонального генотипу GSTТ1«+»/GSTM1«-» з ризиком невиношування вагітності в умовах надлишку продуктів перекисного окиснення ліпідів.

Уперше у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності визначено особистісні характеристики схильності до високого рівня сприйняття стресу, обґрунтовано доцільність та розроблено методику визначення рівнів сприйнятого та професійного стресу, соціальної підтримки та особистісної тривожності на етапі прегравідарного консультування.

Запропоновано патогенетично обґрунтований комплекс прегравідарної підготовки жінок, які перебувають в умовах психосоціальної дезадаптації, що включає в себе заходи немедикаментозної антистресової терапії, гормональну підтримку лютеїнової фази, засоби м'якої дофамінергічної дії, препарати з анксіолітичним, антиоксидантним, антигіпоксичним ефектом, та доведено його клінічну ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено, що до клініко-соціальних та психологічних чинників, які обумовлюють стан психосоціальної дезадаптації у жінок обстеженого контингенту, належать: високі рівні сприйнятого і професійного стресу та особистісної тривожності, низький рівень соціальної підтримки.

Підтверджено важливу роль психологічної корекції неадаптивних особистісних рис, змін стратегій стресдолаючої поведінки, підвищення соціальної підтримки, а також модифікації способу життя в процесі корекції та профілактики стрес-індукованих розладів репродуктивного здоров'я.

Доведено клінічне значення індивідуальної чутливості до рівня активності прооксидантних процесів, обумовлене поліморфізмом генів глутатіон-S-трансфераз Т1 та М1.

Розроблено комплекс немедикаментозних та диференційованих медикаментозних заходів прегравідарної підготовки жінок зі стрес-індукованим невиношуванням вагітності в анамнезі, апробація якого показала високу клінічну ефективність.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено аналіз та узагальнення сучасного стану досліджуваної проблеми, виконано основні етапи адаптації шкали PSS-14 для популяції українських жінок. Дисертант самостійно здійснювала психометричне, клінічне і ультразвукове обстеження пацієнток та проводила статистичну обробку отриманих результатів особливостей вищої нервової діяльності, вегетативної регуляції, функціонування стрес-реалізуючих систем, порушень репродуктивної функції, стану систем детоксикації у жінок з невиношуванням вагітності в анамнезі та високим рівнем хронічного стресу. Проведено узагальнення та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на наукових конференціях молодих вчених ДУ «ІПАГ НАМН України» (2007, 2008 рр.), засіданнях міського товариства акушерів-гінекологів, науково-практичній конференції «Актуальні проблеми ендокринної гінекології» (Київ, 2008 р.), 14-му Всесвітньому конгресі ендокринної гінекології (Італія, Флоренція, 2010 р.).

Матеріали дисертації викладаються в лекційному циклі: «Школа ендокринної гінекології», в лекційному та практичному курсах підготовки слухачів на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології НМАПО ім. П.Л. Шупика.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, в тому числі: 4 статті в журналах, 3 статті та 1 тези у матеріалах конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 175 сторінках машинописного тексту та складається з наступних розділів: вступ, огляд літератури, матеріали та методи досліджень, 4 розділи власних досліджень, висновки, практичні рекомендації. Роботу ілюстровано 56 таблицями, що займають 17 сторінок машинопису, та 36 рисунками, що займають 12 сторінок машинопису. Список використаної літератури налічує 259 найменування та займає 25 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення мети і завдань дослідження на першому етапі роботи було обстежено 350 жінок віком від 20 до 35 років з двома та більше завмерлими вагітностями у І триместрі в анамнезі. Отримані дані щодо поширеності етіологічних чинників звичного НВ та його ідіопатичної форми здебільшого співпадали із сучасними літературними відомостями: у 61,7 % обстежених жінок не було діагностовано жодної з доступних визначенню рутинними методами причин НВ. Пацієнток з діагностованими причинами НВ (аномалії каріотипу - 48 %, аномалії будови матки - 8 %, антифосфоліпідний синдром - 1,1 %, ендокринопатія - 11,7 % тощо) не було включено до подальшого дослідження. Після перевірки критеріїв виключення до дослідної групи увійшли 216 пацієнток з двома та більше завмерлими вагітностями у І триместрі нез'ясованого ґенезу в анамнезі. Контрольну групу склали 250 жінок з необтяженим репродуктивним анамнезом.

Середній вік жінок з первинним ідіопатичним НВ становив 27,3±0,5 року, із вторинним - 29,8±0,8 року. Враховуючи незначну відмінність у віці та відсутність відмінностей за рештою параметрів, було вирішено об'єднати жінок із первинним та вторинним ідіопатичним НВ в одну групу.

З метою найбільш об'єктивного та повного визначення стану стрес-реалізуючих систем у обстежених жінок застосовували комплексний підхід із використанням набору психометричних методик, методів дослідження вегетативної нервової системи (ВНС) та визначення вмісту стрес-реалізуючих гормонів. Для скринінгової діагностики рівня хронічного стресу в групах обстеження в минулому та в поточний час застосовували відповідно Perceived Stress Scale (S.Cohen, 1988), адаптовану ДУ «ІПАГ НАМН України» в 2008 р., та шкалу PSM-25 Лемура - Тесьє - Філліона, адаптовану в Росії (Н.В. Водоп'янова, 2009). З метою дослідження особливостей темпераменту обстежених жінок використовували багатофакторний особистісний опитувальник FPI, форма В (Е.И. Рогов, 1999). Рівень тривожності оцінювали за шкалою Спілбергера - Ханіна. Види когнітивних стратегій подолання стресових ситуацій визначали за опитувальником Плутчика - Келлермана - Конте «Індекс життєвого стилю» (Л.И. Вассерман, 2005). Наявність основних зовнішніх джерел стресових впливів встановлювали за методиками оцінки рівнів професійного стресу та соціальної підтримки. Для діагностики вегетативних порушень використовували опитувальник та схему, запропоновані А.М. Вейном (2006). Об'єктивну оцінку вегетативної регуляції здійснювали шляхом, проведення синокаротидної, ортокліностатичної проб, а також аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) з використанням комп'ютерної системи «КардіоСпектр» (АТЗТ «Солвейг»). Гуморальні показники стрес-реакції (рівень сироваткового кортизолу, кортизолу в добовій сечі, пролактину, тестостерону, (ДГЕА-С) та репродуктивної функції (вміст фолікулостимулювального гормону (ФСГ), лютеїнізувального гормону (ЛГ), естрадіолу, прогестерону) досліджували за допомогою імуноферментного аналізу. Рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ) визначали радіоімунним методом. Реактивність системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози досліджували за допомогою Трієрського соціального стрес-тесту (ТССТ) (C. Kirschbaum, 1993).

Характер порушень оваріально-менструальної функції визначали за даними тестів функціональної діагностики, ультразвукових (УЗ) та допплєрометричних показників. Сонографічне дослідження органів малого таза проводили за допомогою апарата Sonoline-400SL (робочі частоти трансдюсерів 3,5-7,5 МГц). Дослідження кровопостачання органів малого таза виконували на апараті Toshiba Nemio XG з використанням трансвагінального конвексного мультичастотного з частотами 7,5; 6 та 4 мГц трансдюсера з можливістю кольорового допплєрівського картування та енергетичного допплєра. Визначали максимальну швидкість кровотоку (МШК) та індекс резистентності (ІР) як основні показники циркуляторного опору iнтраоваріальних судин.

Рівень активності про- та антиоксидантних систем оцінювали за допомогою спектрофотометричного методу за концентрацією дієнових кон'югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА), відновленого глутатіону (ВГ) і супероксиддисмутази (СОД) відповідно. Алельний поліморфізм GSTT1 та GSTM1 генів глутатіон-S-трансфераз досліджували з використанням мультиплексної полімеразної ланцюгової реакції.

Ефективність лікувальних методик визначали за покращанням показників психоемоційного стану, вегетативної регуляції, гормонального гомеостазу, УЗ та допплєрометричних показників, а також перебігом наступної вагітності.

Отримані цифрові дані опрацьовували з використанням сучасних методів варіаційної статистики (програми Excel Microsoft Office, «Біостат») із застосуванням для абсолютних чисел критерію Стьюдента з поправкою Бонфероні при порівнянні груп та парного критерію Стьюдента при порівнянні результатів повторних досліджень у межах групи, а для відносних - методу кутового перетворення Фішера. Кореляційну залежність вивчали за допомогою розрахування коефіцієнта лінійної кореляції Спірмана. Для параметрів, які мають значущу відмінність середніх, але малі значення кореляції, перевіряли гіпотезу про статистичну незалежність ознак за допомогою критерію хі-квадрат. Також розраховували відношення шансів (ВШ) та довірчі інтервали (ДІ).

Хворих обстежували у відділенні ендокринної гінекології ДУ «ІПАГ НАМН України» на базі гінекологічних відділень Київського Міського Клінічного Ендокринологічного Центру, клінічної лікарні № 9 та Медичного комплексу «Артем».

Результати дослідження та їх обговорення. В результаті застосування набору психометричних методик було встановлено суттєво вищий рівень особистісної перцепції стресу в пацієнток дослідної групи порівняно з таким у жінок контрольної групи. За шкалою PSS-14 рівень хронічного стресу протягом минулих 6 міс у пацієнток дослідної групи склав 39,8±0,4 бала проти 26,2±0,3 бала у жінок контрольної групи (р<0,05). За результатами PSM-25 переважна більшість жінок з НВ на момент обстеження перебували в стані пограничного стресового напруження (сумарний бал вище 155 мали 39,4 % жінок) та високого стресового напруження (сумарний бал від 100 до 154 - 53,7 % жінок); у контрольній групі жінок з такими показниками було суттєво менше - 4 та 13,6 % відповідно (р<0,05). Ці дані вказували на тривале перебування переважної більшості пацієнток (90,7 %) з ідіопатичним НВ у стані психосоціальної дезадаптації, що спонукало до подальшого пошуку її причин.

Аналіз клінічних та анамнестичних характеристик показав переважання у жінок з НВ соціальних стресогенних чинників та наявність наслідків їхнього впливу на стан здоров'я і спосіб життя. Так, у групі дослідження була суттєво більшою питома вага пацієнток, які мали значні успіхи в навчанні, дві вищі освіти або поєднували роботу з навчанням (48,2 % проти 24,4 % та 23,6 % проти 6 % відповідно; р<0,05), займались висококваліфікованою професійною діяльністю, пов'язаною зі шкідливостями стресогенного характеру: гіподинамією (42,6 % проти 10,8 %), лабільним робочим графіком (22,2 % проти 10,4 %), постійною концентрацією уваги (33,3 % проти 22,2 %; р<0,05); високим рівнем відповідальності та інтелектуального навантаження (64,4 % проти 25,8 %; р<0,05). В анамнезі пацієнток дослідної групи значно частіше спостерігали порушення менструального циклу в підлітковому віці, що співпадали зі стресогенно насиченими періодами життя (сесія): 27,3 % проти 8,8 % відповідно (р<0,05). Рівень соціальної підтримки колег, громадських організацій тощо у пацієнток дослідної групи склав відповідно 1,9±0,5, 1,8±0,08 та 1,4±0,04 бала, тобто був значно нижчим, ніж такий у жінок в контрольній групі - 2,6±0,08; 2,2±0,06 та 1,8±0,05 бала відповідно (р<0,05), що також відображає стресогенний характер умов життя жінок з НВ.

Особливе місце в сфері досліджень стресу посідає питання індивідуальної чутливості до стресогенних чинників та широти адаптивної реакції. Було встановлено, що до характерологічних особливостей пацієнток дослідної групи належали: високі показники нейротизму, дратівливості, реактивної агресивності, емоційної лабільності, особистісної тривожності та низькі - врівноваженості і товариськості.

Також у них переважали неефективні емоційно_орієнтовані стратегії стресдолаючої поведінки (витіснення, заміщення, гіперкомпенсація). Ці результати узгоджуються з даними клініко_соціального аналізу: частота спорадичного паління, вживання легких алкогольних напоїв та зловживання кавою серед пацієнток дослідної групи була вищою, ніж така у жінок контрольної групи, що є проявом неконструктивних стратегій подолання стресових ситуацій (заміщення, компенсація). Отже, результати проведених досліджень показали, що у жінок з НВ переважали особистісні та поведінкові риси, які перешкоджали ефективній психосоціальній адаптації.

Аналіз ступеня вираженості особистісних рис та їх поєднань, а також рівня стресового навантаження спонукав до виділення в межах дослідної групи двох домінуючих психотипів, на підставі чого групу було поділено на дві підгрупи. До підгрупи Іа (37,9 %) увійшли пацієнтки з високою тривожністю, низькою нейропсихічною резистентністю та астенічною будовою тіла, а до підгрупи Іб (38,4 %) - врівноважені жінки з хорошими адаптивними здібностями, але надмірним стресогенним навантаженням, переважно нормостеніки (рис. 3).

Виділення підгруп Іб і Іа та дані, отримані на основі дослідження їхніх відмінностей, показало, що рівень нейропсихічної резистентності певною мірою є конституційно детермінованою характеристикою. В той же час не можна недооцінювати об'єктивну роль сили, кількості та тривалості стресогенних чинників соціального мікроклімату, неконтрольована затяжна дія яких невідворотно призводить до виснаження навіть у винятково стресорезистентних особистостей. Отже, стан психосоціальної дезадаптації є результатом взаємодії двох обов'язкових складових: зовнішньої - чинників стресогенного середовища та внутрішньої - особливостей нейропсихічної резистентності індивіда, який зазнає впливу цих чинників.

За результатами «Схеми дослідження ознак вегетативних порушень» у значно більшої частини пацієнток дослідної групи порівняно з жінками контрольної групи виявлено об'єктивні прояви психовегетативного синдрому (61,6 % проти 31,6 %; р<0,05). За результатами реєстрації ВРС у пацієнток групи дослідження були більш вираженими ознаки переважання симпатичних впливів: нижчі показники швидких коливань ритму серця pNN50 та високочастотних - HF, вищі показники симпатовагусного індексу (LF/HF), нормалізованої потужності коливань низької частоти (LFn) та нижча нормалізована потужність коливань високої частоти (HFn), що типово для стану хронічної активації симпатоадреналової системи.

Дослідження вегетативної реактивності та вегетативного забезпечення також показали переважання у пацієнток дослідної групи гіперактивної реакції симпатикотонічного відділу ВНС. Так, серед жінок з НВ недостатню вегетативну реактивність виявлено у 46,8 % випадків, у той час як в контрольній групі - лише у 6,4 %, а неадекватне вегетативне забезпечення - у 64,4 та 11,2 % випадків відповідно (р<0,05). Питома вага жінок з аномальним показником індексу Гільдебранта після стрес-тесту була значно більшою в дослідній групі (8,3 % проти 2 %; р<0,05), що свідчить про наявність у перших десинхронізації міжсистемної регуляції на тлі поглиблення стрес-індукованих змін.

Особливостями гормонального гомеостазу у пацієнток з НВ були: нижчі рівні ФСГ, ЛГ і естрадіолу в І фазі та в периовуляторний період циклу, а також прогестерону в ІІ фазі порівняно з показниками у жінок контрольної групи. Слід зазначити, що в дослідній групі частота абсолютного зниження рівня прогестерону (<10 нг/мл) була значно більшою, ніж така в контрольній групі (18 % проти 3,6 % відповідно; р<0,05).

Описані зміни рівнів гонадотропних та яєчникових гормонів поєднувались з підвищеними добовими концентраціями кортизолу в сечі, АКТГ, пролактину, ДГЕА-С та загального тестостерону. Слід зазначити, що у жінок підгрупи Іб, які мали високий рівень навантажень та астенізації, вміст ДГЕА-С та ранішнього сироваткового кортизолу були, навпаки, зниженими, що є маркером астенізації внаслідок тривалого стресового напруження. Безпосереднім проявом антирепродуктивної дії хронічної активації стрес-реалізуючих систем є наявність зворотного кореляційного зв'язку рівнів ФСГ, ЛГ із вмістом АКТГ та пролактину: АКТГ/ФСГ (r= -0,72); АКТГ/ЛГ (r= -0,69); пролактин/ФСГ (r= -0,47); пролактин/ЛГ (r= -0,53) (р<0,05).

Зворотний кореляційний зв'язок у пацієнток з НВ визначено і між рівнями пролактину та прогестерону (r= -0,68) у ІІ фазі циклу та естрадіолу і кортизолу (r= -0,61) в добовій сечі - в І фазі циклу (р<0,05).

Результати досліджень із застосуванням ТССТ показали, що серед пацієнток з НВ фізіологічну відповідь на помірний психоемоційний експериментальний стрес виявлено лише в 21,9 % випадків. Здебільшого ця реакція носила аномальний характер. У 54,2 % пацієнток дослідної групи виявлено гіперактивну реакцію системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози, що супроводжувалась надмірним зростанням рівня як АКТГ, так і кортизолу. У 24 % пацієнток зареєстровано реакцію з надвисоким рівнем АКТГ та низьким - кортизолу. Останній тип реакції був властивий жінкам з високим рівнем астенізації та зниженим рівнем ДГЕА-С. У жінок контрольної групи реакція на стрес-тест була фізіологічною в усіх випадках (підвищення рівнів АКТГ та кортизолу в середньому на 48,8 та 81,5 % відповідно). Враховуючи доведений пригнічувальний вплив АКТГ та кортизолу на рівень гонадотропних гормонів, можна стверджувати, що переважання аномальних форм реактивності системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози у пацієнток дослідної групи обумовлює у них як значно вищий ризик порушень регуляції репродуктивної функції, так і ризик стрес-індукованої патології в цілому.

Виявлені відмінності стану гормонального гомеостазу у жінок досліджуваних груп були підтверджені клінічними особливостями перебігу лютеїнової фази циклу, а також даними моніторингу стану яєчників. У пацієнток дослідної групи відзначено більшу питому вагу циклічної та ациклічної мастодинії/масталгії (66,2 % проти 35,2 %; р<0,05) та важкого перебігу передменструального синдрому (26,9 % проти 12,8 %; р<0,05), що є клінічними ознаками функціональної гіперпролактинемії. Застосування УЗ-моніторингу дозволило виявити у пацієнток дослідної групи значно вищу частоту порушень оваріальної функції (84,3 %) порівняно з такою за даними анамнезу (54,8 %) (р<0,05). У жінок контрольної групи частота субклінічних порушень фолікулогенезу була значно меншою - 24,8 %, що вказувало на те, що стрес_індуковані порушення оваріального циклу носять частий та тривалий субклінічний характер. За результатами аналізу сонографічних характеристик функції органів малого таза у пацієнток з НВ виявлено більшу питому вагу мультифолікулярної ехоструктури яєчників (59,3 % проти 20,4 %), меншу порівняно з показником у жінок групи контролю товщину ендометрія в періовуляторний період та в ІІ фазі (7,82±0,45 мм проти 10,7±0,4 мм та 8,86±0,6 мм проти 12,5±0,6 мм відповідно), а також сповільнення темпів росту домінантного фолікула.

За даними допплєрометрії встановлено, що у жінок з НВ, на відміну від здорових осіб, під час переходу від І до ІІ фази не відбувається адекватного зниження величин судинного опору та зростання МШК в інтраоваріальних судинах домінуючого яєчника. Це призводить до недостатнього кровопостачання домінантного фолікула та жовтого тіла.

За результатами біохімічних досліджень, проведених у пацієнток з НВ, було виявлено більшу, порівняно з показником у жінок контрольної групи, питому вагу переважання прооксидантних процесів над антиоксидантними (41,2 % проти 16,2 %; р<0,05), а також вищі середні концентрації первинних та вторинних продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), зокрема ДК (28,6±3,07 мкмоль/мл проти 9,8±1,6 мкмоль/мл; р<0,05) та МДА (20,66±0,8 мкмоль/л проти 11,2±0,7 мкмоль/л; р<0,05). Зазначені зміни відображають виснаження ферментних складових антиоксидантного захисту внаслідок тривалого перебування в умовах хронічного стресу.

Досягнення молекулярної генетики останніх років надають все більше доказів того, що НВ є не лише поліетіологічною, а й мультифакторіальною патологією (K. Nakamura, 2008; H.Ford, 2009). Це означає, що ризик НВ внаслідок дії тих чи інших чинників залежить від функціонального стану генів, які беруть участь у захисті організму від цих чинників. Тому окремим фрагментом роботи було дослідження впливу поліморфних варіантів генів ферментів детоксикації глутатіон-S-трансфераз на ризик НВ. У процесі дослідження стало зрозумілим, що цей напрямок наукового пошуку також безпосередньо стосується питання індивідуальної чутливості до стресу, але на тканинно-молекулярному рівні. Аналіз частоти алельного поліморфізму генів GSTT1, GSTM1 ізольовано і комбінацій GSTT1«+»/GSTM1«-» та GSTT1«-»/ GSTM1«+» не виявив статистично значущої різниці між групами дослідження та контролю.

Враховуючи, що клінічні ефекти нефункціональних алельних варіантів глутатіон-S-трансфераз проявляються здебільшого за наявності надлишку субстрату, в метаболізмі якого вони беруть участь, було проаналізовано зв'язок ризику НВ з поліморфізмом GSTT1 і GSTМ1 з урахуванням активності вільнорадикального окиснення. Це дозволило визначити наявність статистично значущого зв'язку між носійством найпоширенішого нефункціонального генотипу GSTT1«+»/GSTM1«-» та ризиком НВ за умови переважання прооксидантних процесів над антиоксидантними (більш ніж дворазове підвищення вмісту МДА в поєднанні зі зниженими рівнями СОД та ВГ), (ч2=11,24; р<0,005). Відношення шансів репродуктивних втрат за поєднання генотипу GSTT1«+»/GSTM1«-» з надлишковим оксидантним стресом склало 3,57 при 95 % ДІ від 1,06 до 9,59. Зв'язок ризику НВ з нефункціональними генотипами GSTT1«-»/GSTM1«+» та GSTT1«-»/GSTM1«-» з урахуванням чинника оксидантного стресу в нашому дослідженні був відсутнім.

Враховуючи виявлені особливості психоемоційної сфери, вегетативної регуляції, гормонального гомеостазу та стану антиоксидантного захисту, було розроблено та апробовано комплекс прегравідарної підготовки жінок зі стрес-індукованим НВ в анамнезі. Терапевтичні заходи було спрямовано на виявлені ланки патогенезу стрес-індукованих порушень репродуктивної функції: функціональну гіперпролактинемію, гіпопрогестеронемію, периферичний вазоспазм, оксидантний стрес, тривожно-депресивні прояви та вегетативний дисбаланс. Базисний курс підготовки включав рекомендації щодо зміни способу життя та психологічної саморегуляції і був спрямований на гормональну підтримку лютеїнової фази препаратом дуфастон (по 10 мг двічі на день із 16-го по 26-й дні циклу) та фолієвою кислотою (по 0,001 г 4 рази на день). В удосконаленому терапевтичному комплексі базисну терапію було доповнено препаратом м'якої дофамінергічної дії та засобами антиоксидантної і антигіпоксичної дії. Диференційовану складову удосконаленого лікування розроблено на основі виявлених психологічних та нейрогуморальних особливостей формування стрес-індукованих розладів у жінок підгруп Іа та Іб. Таким чином, пацієнткам з переважанням тривожно-депресивних проявів (підгрупа Іа) призначали сучасний анксіолітичний препарат адаптол та антидепресант на рослинній основі геларіум гіперікум (комплекс А1), а жінкам з високим рівнем астенізації на тлі виснаження адаптивних ресурсів (підгрупа Іб) - ноотропний препарат ноофен та препарат метаболічної дії на рослинній основі трибестан (комплекс А2).

З метою апробації розроблених комплексів пацієнток підгруп Іа та Іб було розділено на групи лікування: А1, А2 та Б1, Б2. Учасниці груп А1 та А2 отримували відповідний удосконалений комплекс, а груп Б1 та Б2 - базисну терапію. Контроль ефективності терапії здійснювали протягом 3 міс, а також через 1 міс після її закінчення.

Завдяки проведеній апробації лікувальних комплексів було доведено вищу клінічну ефективність удосконаленої терапії, що характеризувалась значнішим зниженням рівнів стресового напруження, тривожності та астенізації. Терапевтичний ефект зберігався і через 1 міс по закінченні лікування.

У пацієнток, які отримували удосконалену терапію, спостерігалось значне зменшення вегетативних симптомів та скарг, в той час як на тлі базисної терапії їх показники майже не зазнали змін.

Проведення удосконаленої терапії супроводжувалось нормалізацією рівнів кортизолу, пролактину, тестостерону та ДГЕА-С і відповідно вмісту ФСГ, ЛГ, естрадіолу та прогестерону. У пацієнток груп А1 та А2, на відміну від жінок груп порівняння, по завершенні лікувального курсу було виявлено значне покращання інтраоваріального кровообігу та показників антиоксидантного захисту. Проведення диференційованої терапії забезпечило відновлення повноцінних анатомо-функціональних параметрів оваріального циклу у 92,5 % пацієнток, що значно перевищувало цей показник у жінок, які отримували базисну терапію (47,4 %; р<0,05). Після проведеного удосконаленого курсу прегравідарної підготовки у жінок зі стрес-індукованим НВ відзначено вищу питому вагу запліднень та успішного доношування вагітності до 16 тиж, що склала 66,7 % та значно перевищувала частоту терапевтичного успіху в жінок, яким призначали стандартну терапію (41,02 %; р<0,05).

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі вирішено актуальне наукове завдання сучасної гінекології -- зниження частоти невиношування вагітності в І триместрі шляхом розробки та впровадження в практику алгоритму прегравідарної підготовки жінок з проявами психосоціальної дезадаптації на основі дослідження гормонального гомеостазу, стану центральної нервової системи та ВНС і варіантів поліморфізму генів детоксикації.

У жінок з ідіопатичним НВ виявлено високий рівень хронічного стресу (39,8±0,4 бала), що достовірно перевищував відповідний показник у жінок з необтяженим репродуктивним анамнезом (26,2±0,3 бала).

В основі високого рівня хронічного стресу у 35,2 % жінок лежить особистісно обумовлена знижена нейропсихічна резистентність, у 38,2 % - надмірне за силою та тривалістю інтелектуальне напруження на тлі добре розвинутих адаптивних здібностей.

У 43 % пацієнток з НВ, на відміну від групи здорових жінок, виявлено суттєве відхилення вихідного вегетативного тонусу з переважанням у 23,6 % з них симпатикотонії та у 19,4 % - ваготонії. Після проведення функціональних проб та стрес-тесту у переважної більшості жінок (64,4 %) виявлено десинхронізацію дії регуляторних ланок та міжсистемних зв'язків на тлі переважання симпатикотонічних впливів.

Аналіз показників гормонального гомеостазу в обстежених усіх груп виявив зниження рівнів ФСГ, ЛГ та естрадіолу в фолікулярній фазі та в периовуляторний період, а також прогестерону в лютеїновій фазі на тлі підвищення концентрацій гормонів стрес-реалізуючої системи: АКТГ, добового кортизолу, ДГЕА-С, пролактину, загального тестостерону та аномальних форм реактивності системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози. У 54,2 % пацієнток з НВ реактивність цієї системи була надмірною, а у 24 % - недостатньою за відсутності аналогічних змін у жінок групи контролю.

Дослідження анатомо-функціонального стану яєчників у 86 % пацієнток з НВ виявило субклінічні порушення фолікулогенезу: ановуляцію за типом атрезії або персистенції фолікула, сповільнення росту домінантного фолікула, мультифолікулярну ехоструктуру яєчників, зниження показників інтраоваріального кровотоку, ознаки недостатності лютеїнової фази циклу.

У пацієнток з НВ значно частіше (41,2 %), ніж у жінок контрольної групи (16,2 %), виявлено більш як дворазове підвищення концентрації ДК та МДА в поєднанні зі зниженими концентраціями СОД та відновленого глутатіону, що свідчить про виснаження систем антиоксидантного захисту на тлі активації процесів вільнорадикального окиснення внаслідок тривалого перебування в стані хронічного стресу.

При вивченні ролі поліморфізму генів детоксикації в ґенезі НВ відмінностей частоти нульових алелів GSTT1 та GSTM1 та їхніх комбінацій у жінок груп дослідження та контролю не виявлено, проте з урахуванням субстратного навантаження встановлено наявність клінічно значущого зв'язку найпоширенішого нефункціонального генотипу GSTT1«+»/GSTM1«-» з ризиком НВ в умовах надлишку продуктів вільнорадикального окиснення та виснаження систем антиоксидантного захисту (ВШ=3,57; 95 % ДІ 1,06-9,59).

Аналіз взаємного впливу досліджуваних показників гормонального гомеостазу - АКТГ/ФСГ (r= -0,72); АКТГ/ЛГ (r= -0,69); пролактин/ФСГ (r= -0,47); пролактин/ЛГ (r= -0,53); кортизол/естрадіол (r= -0,61), а також виявлене переважання симпатикотонії та периферичної вазоконстрикції підтверджує клінічну гіпотезу про супресивний вплив хронічного стресу на функцію гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи.

Запропонований комплекс діагностики та корекції стрес-індукованих порушень на етапі прегравідарного консультування жінок з НВ, що включав визначення рівня стресового напруження, професійного стресу, соціальної підтримки та особистісної тривожності, а також поєднання гормональної корекції лютеїнової фази циклу із застосуванням препаратів на рослинній основі, що справляють м'яку дофамінергічну дію, засобів з анксіолітичними, антиоксидантними та антигіпоксичними властивостями, продемонстрував клінічну ефективність щодо відновлення повноцінного оваріально-менструального циклу (у 92,5 % жінок) та забезпечення сприятливого перебігу наступної вагітності (у 66,7 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Враховуючи доведений за результатами виконаних досліджень негативний вплив психосоціальної дезадаптації на функцію репродуктивної системи, доцільним є проведення на етапі прегравідарного консультування скринінгового визначення рівня хронічного стресу в усіх жінок з ранніми репродуктивними втратами в анамнезі.

За наявності високих показників з метою визначення основних причин стану хронічного стресового напруження необхідно провести дослідження рівнів професійного стресу, особистісної тривожності та соціальної підтримки.

Враховуючи, що більшість стрес-індукованих порушень репродуктивної функції протягом тривалого часу мають субклінічний характер, доцільним є застосування ультразвукового моніторингу оваріального циклу як основного методу та тестів функціональної діагностики - як допоміжного з метою вчасної діагностики оваріальної дисфункції у жінок, які перебувають в стані психосоціальної дезадаптації.

З метою вибору складових комплексу прегравідарної підготовки жінок зі стрес-індукованим НВ в анамнезі на етапі преконцепційного консультування необхідно визначати як рівні статевих стероїдних і гонадотропних гормонів, так і гуморальні показники стану стрес-реалізуючих та стрес-лімітуючих систем.

Усунення стрес-індукованих розладів, що лежать в основі НВ, має носити комплексний, диференційований характер, включати рекомендації з модифікації способу життя, гормональну підтримку лютеїнової фази, призначення препаратів, що справляють м'яку дофамінергічну дію, проведення медикаментозної та немедикаментозної терапії, спрямованої на зменшення тривожності, усунення вегетативного дисбалансу, периферичного ангіоспазму та тканинної гіпоксії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Вплив умов психосоціальної дезадаптації на стан репродуктивного здоров'я дівчат-підлітків / Т. Ф. Татарчук, О. В. Бурлака, Т. М. Тутченко, І. Ю. Ганжий // Репродуктивное здоровье женщины. - 2008. - № 5 (39). - С. 180-183. - Огляд літератури, підготовка до друку.

Татарчук Т. Ф. Мастодиния на фоне хронического стресса у женщин активного репродуктивного возраста / Т. Ф. Татарчук, О. А. Ефименко, Т. Н. Тутченко // Здоровье женщины. - 2009. - № 10 (46). - С. 50-54. - Підготовка до друку.

Татарчук Т. Ф. Застосування аналізу варіабельності серцевого ритму для оцінки вегетативних показників хронічного стресу у жінок з невиношуванням вагітності / Т. Ф. Татарчук, Т. М. Тутченко, С. І. Регеда // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. - 2010. - № 2. - С. 68-71. - Статистична обробка та аналіз результатів дослідження.

Татарчук Т. Ф. Спосіб життя та гормональний гомеостаз у жінок раннього репродуктивного віку / Т. Ф. Татарчук, Т. М. Тутченко, С. І. Регеда // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К. : Інтермед, 2008. - С. 700-705. - Набір матеріалу, огляд літератури, аналіз даних.

Шкала оценки переживания стресса Perceived Stress Scale (PSS) : основные этапы адаптации для женского населения Украины / Т. Ф. Татарчук, Т. Н. Тутченко, Н. Ф.Захаренко, Т. В. Шевчук, Д. А. Самойленко // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К. : Інтермед, 2009. - С. 606-613. - Набір матеріалу, аналіз даних.

Glutathion-S-tranferases M1 and T1 Polymorphisms and the Risk of Recurrent Early Pregnancy loss in Women with High Perceived Stress / T. N. Tutchenko, T. F. Tatarchuk, N. G. Gorovenko, S. V. Podolska, І. N. Shakalo // 14th World Congress of Endocrine Gynecology : Book of Abstracts. - Florence, 2010. - P. 78. - Набір матеріалу, аналіз отриманих даних.

АНОТАЦІЯ

Тутченко Т. М. Прегравідарна підготовка жінок зі стрес-індукованим невиношуванням вагітності в анамнезі. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство і гінекологія. - ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України», Київ, 2010.

Робота присвячена вивченню ролі хронічного стресу в патогенезі невиношування вагітності (НВ) у І триместрі та питанням прегравідарної підготовки жінок, які перебувають у стані психосоціальної дезадаптації. Встановлено, що рівень особистісної перцепції стресу в анамнезі пацієнток з НВ є значно вищим порівняно з таким у жінок з необтяженим репродуктивним анамнезом. Результати клініко-параклінічних та психометричних досліджень дозволили визначити два основні джерела причин психосоціальної дезадаптації жінок з НВ: конституційно обумовлена знижена нейропсихічна резистентність та тривале перебування в стресогенних умовах. На підставі результатів гормональних та генетичних досліджень встановлено, що для жінок з НВ характерні гіперактивна реакція системи гіпоталамус - гіпофіз - надниркові залози на помірний стрес та генетично детерміноване зниження антиоксидантного захисту. Зареєстровано супресивну дію підвищених рівнів стрес-реалізуючих гормонів на оваріально-менструальну функцію. Доведено доцільність проведення комплексної прегравідарної підготовки жінок, які перебувають у стані психосоціальної дезадаптації.

Ключові слова: ідіопатичне невиношування вагітності, стрес, психосоціальна дезадаптація, симпатикотонія, оксидантний стрес, гени детоксикації, модифікація способу життя, антистресова терапія, прегравідарна підготовка.

АННОТАЦИЯ

Тутченко Т. Н. Прегравидарная подготовка женщин со стресс-индуцированным невынашиванием беременности в анамнезе. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология. - ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», Киев, 2010.

Работа посвящена проблеме снижения частоты невынашивания беременности (НБ) в І триместре путем разработки и внедрения в практику алгоритма прегравидарной подготовки женщин с проявлениями психосоциальной дезадаптации на основании результатов исследования гормонального гомеостаза, состояния центральной и вегетативной нервной системы, а также генетически детерминированных особенностей антиоксидантной защиты.

В результате обследования 216 пациенток с идиопатическим НБ было установлено, что уровень хронического стресса у них существенно превышает соответствующий показатель у женщин с неотягощенным репродуктивным анамнезом: 39,8±0,4 баллов по сравнению с 26,2±0,3 баллами по шкале личностной перцепции стресса PSS, (р<0,05). Результаты углубленных психометрических исследований показали преобладание у женщин с НБ неадаптивных черт характера и неэффективных стратегий преодоления стресса в сочетании с низкими показателями социальной поддержки. Анализ комбинаций характерологических особенностей и особенностей социального микроклимата обследуемых женщин позволил выделить 2 основных механизма формирования психосоциальной дезадаптации: конституционально обусловленную низкую нейропсихическую резистентность и длительное пребывание в состоянии пограничного интеллектуального напряжения при хорошо развитых адаптивных способностях.

Для пациенток со стресс-индуцированным НБ характерно преобладание отклонений исходного вегетативного тонуса в сторону как симпатикотонии, так и ваготонии, а также десинхронизация работы регуляторных звеньев и межсистемных связей вегетативной нервной системы, в основе которой лежит гиперактивность симпатического отдела.

Результати исследований с применением Триерского социального стресс-теста показали, что среди пациенток с НБ физиологическая реакция на умеренный психоэмоциональный стресс имела место лишь в 21,9 % случаев, в то время как у большинства она носила аномальный характер: в 54,2 % случаев зарегистрирована гиперактивная реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в виде чрезмерного увеличения уровней АКТГ и кортизола; в 24 % случаев наблюдалось избыточное нарастание уровня АКТГ и недостаточное - кортизола. У женщин группы контроля реакция на стресс-тест была физиологической во всех случаях.

Анализ показателей гормонального гомеостаза пациенток с НБ показал ингибирующее влияние повышенных уровней стресс-реализующих гормонов

(АКТГ, кортизола, пролактина) на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, отразившееся и на анатомо-функциональном состоянии яичников и матки. Результаты допплерометрии показали, что у пациенток со стресс-индуцированным НБ, в отличие от женщин контрольной группы, переход от І к ІІ фазе цикла не сопровождался адекватным снижением величин сосудистого сопротивления и возрастанием максимальной систолической скорости в интраовариальных сосудах активного яичника. Использование ультразвукового мониторинга позволило установить, что стресс-индуцированные нарушения овариально-менструальной функции зачастую длительно носят субклинический характер.

У женщин с НБ отмечена связанная с полиморфизмом гена детоксикации GSTM1 недостаточность антиоксидантной защиты, проявляющаяся в условиях длительного хронического стресса.

Продемонстрирована клиническая эффективность предложенного алгоритма прегравидарного консультирования женщин с НБ, включающего удобный набор методик исследования причин и уровня психосоциальной дезадаптации, а также лечебный комплекс гормональной и дифференцированной негормональной коррекции стресс-индуцированных нарушений репродуктивной функции.

Ключевые слова: идиопатическое невынашивание беременности, стресс, психосоциальная дезадаптация, симпатикотония, оксидантный стресс, гены детоксикации, модификация образа жизни, антистрессовая терапия, прегравидарная подготовка.

SUMMARY

Tutchenko T.M. Preconception Counseling of Women who Experienced Stress-induced Pregnancy Loss. - Manuscript.

A dissertation for obtaining the scientific degree Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.01 - Obstetrics and gynecology. - SI Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2010.

The work deals with the role of chronic stress in the first trimester pregnancy loss pathogenesis and with the issue of preconception counseling of patients with psychosocial maladaptation. It was found that perceived stress level of women with early pregnancy loss was significantly elevated in comparison to that of women with normal reproductive performance. The results of clinical and psychometrical investigations showed the presence of two etiologic sources of patient's psychosocial maladaptation: constitutionally low stress resistance and prolonged influence of stressful conditions. Basing on the results of hormonal and genetic studies it was concluded that patients with pregnancy loss have hyperactive hypothalamic_pituitary_adrenal axis reaction and genetically determined antioxidant systems' deficiency. Suppressive effect of stress-realizing hormones on the ovarian function was demonstrated. Advisability of complex preconception counseling of women in the condition of psychosocial maladaptation was substantiated.

Key words: idiopathic pregnancy loss, stress, psychosocial maladaptation, sympathicotonia, oxidative stress, detoxication genes, lifestyle modification, antistress therapy, preconception counseling.

Размещено на Allbest.ru