Рецидиви раку шийки матки: клінічні особливості та молекулярно-біологічні фактори прогнозу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ РАКУ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

РЕЦИДИВИ РАКУ ШИЙКИ МАТКИ: КЛІНІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА МОЛЕКУЛЯРНО-БІОЛОГІЧНІ ФАКТОРИ ПРОГНОЗУ

14.01.07 - онкологія

ГОНЧАРУК ІРИНА ВІКТОРІВНА

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному інституті раку.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Воробйова Люся Іванівна, Національний інститут раку, завідувач науково-дослідного відділення онкогінекології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Вакуленко Галина Олексіївна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, професор кафедри онкології

доктор медичних наук, професор Поліщук Людмила Захарівна, Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії

Захист дисертації відбудеться «24» лютого 2010 року о 13 год 00 хв. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 при Національному інституті раку (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного інституту раку (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 23 січня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради С.О. Родзаєвський

АНОТАЦІЯ

Гончарук І.В. Рецидиви раку шийки матки: клінічні особливості та молекулярно-біологічні фактори прогнозу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Національний інституту раку, Київ, 2010.

Дисертацію присвячено дослідженню закономірностей розвитку рецидивів РШМ і вивченню прогностичного значення молекулярно-біологічних маркерів для оцінки перебігу пухлинного процесу.

В результаті ретроспективного аналізу перебігу хвороби у 223 хворих на РШМ I-IV стадії показано, що рецидиви виникають у 64,5 % хворих протягом перших двох років після лікування, у 19,2 % - протягом 3-5 років, у 16,0 % - після 5-річного терміну спостереження з найчастішою (70,0 %) локалізацією в області малого тазу. Встановлено, що показники виживаності всіх хворих з рецидивним РШМ є незадовільними: середня виживаність складає 24,9+0,1, медіана - 11,1 місяців. Аналіз виживаності дозволив встановити, що у хворих з тазовими рецидивами РШМ такі показники становлять 29,3+0,3 та 13,4 міс., що достовірно більше, ніж у хворих із змішаними формами рецидивів ? 15,9+0,2 і 9,7 міс. і з віддаленими метастазами - 11,7+0,7 та 8,4 міс., відповідно (р<0,05).

Показано, що рівень експресії VEGF у пухлинних клітинах корелює з агресивністю клінічного перебігу РШМ (r=0,61), зі стадією захворювання (збільшення експресії від 48,9 % при РШМ I стадії до 80,0 % при III стадії) та ступенем метастатичного ураження лімфатичних вузлів (r=0,39). Доведено, що експресія СОХ-2 та VEGF в пухлинних клітинах може бути використана в якості незалежних факторів прогнозу виживаності хворих на РШМ.

Виявлено підвищення концентрації SCCА в сироватці крові 60,4% хворих на плоскоклітинний РШМ ІВ-ІІІ стадії. Його діагностична чутливість зростає від з 7,8 % (I стадія) до 77,8 % (III стадія). Показано, що у хворих на первинний РШМ з метастазами у реґіонарні лімфатичні вузли концентрація SCCА достовірно більша (5,6+ 1,4 ng/ml), ніж у хворих без метастазів (2,3 + 0,3 ng/ml) (р <0,05). У 86,4 % хворих з рецидивами РШМ встановлено підвищення концентрації SCCА в сироватці крові до середнього значення 19,4+3,7 ng/ml (з індивідуальними коливаннями у межах 0,5 - 70,0 ng/ml), що свідчить про доцільність його використання в якості маркера рецидивного процесу плоскоклітинного раку.

Ключові слова: рак шийки матки, рецидив, лікування, імуногістохімія, СОХ-2, VEGF, SCCА, прогноз.

рак матка рецидив пухлинний

АННОТАЦИЯ

Гончарук И.В. Рецидивы рака шейки матки: клинические особенности и молекулярно-биологические факторы прогноза. ? Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 ? онкология. Национальный институт рака, Киев, 2010.

Диссертация посвящена исследованию закономерностей развития рецидивов РШМ и изучению прогностического значения молекулярно-биологических маркеров для оценки течения опухолевого процесса.

Основой исследования стали результаты обследования и лечения 371 больной первичным РШМ 0 - ІV стадий и рецидивы заболевания, лечение которых было проведено в отделении онкогинекологии Национального института рака на протяжении 30 лет (1979 - 2008 гг.).

Согласно заданиям исследования, все больные РШМ были распределены на три основне группы: I группа - 223 пациентки с рецидивами и метастазами РШМ, у которых исследовано течение заболевания с учетом использованных методов лечения; II группа - 75 пациенток, в опухолях которых проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии COX-2 и VEGF; III группа - 124 пациентки, у которых определяли концентрацию SCCA в сыворотке крови (количество пациенток суммарно превышает 371, поскольку одна и та же пациентка относилась к разным группам).

В результате ретроспективного анализа у 223 пациенток РШМ I?IV стадии, показано, что рецидивы возникают у 64,5% больных в течение первых двух лет после лечения, у 19,2% ? в течение 3?5 лет, у 16 % ? после 5-летнего периода наблюдений с наиболее частой (70,0 %) локализацией в области малого таза. Установлено, что показатели выживаемости всех больных с рецидивным РШМ являются неудовлетворительными: средняя выживаемость составляет 24,9+0,1, медиана ? 11,1 месяцев. В результате анализа лечения больных с рецидивами РШМ в зависимости от локализации рецидива и основных методов лечения установлено, что использование лучевой терапии было эффективнее при лечении больных с тазовыми рецидивами ? медиана выживаемости составила 18,4 мес. При лечении пациенток со смешанными формами и отдаленными метастазами лучшие показатели выживаемости наблюдали при химио-лучевой терапии, медиана в этой группе составила 14,1 мес., хотя средняя выживаемость была практически одинаковой ? 21,1+0,7 и 20,7+0,9 меc. (р > 0,05). Анализ выживаемости позволил установить, что у больных с тазовыми рецидивами РШМ показатели выживаемости составляют 29,3+0,3 и 13,4 мес., что достоверно больше, чем у больных со смешанными формами рецидивов ? 15,9+0,2 и 9,7 мес. и отдаленными метастазами - 11,7+0,7 и 8,4 мес., соответственно (р<0,05).

Клиническими и иммуногистохимическими исследованиями выявлено, что снижение показателей общей и безрецидивной выживаемости больных РШМ ассоциируется с повышенной экспрессией СОХ-2 в опухолевых клетках, что по данным многофакторного анализа дает основание расценивать экспрессию этого маркера в качестве независимого прогностического фактора клинического течения заболевания (р=0,01). Установлено, что высокая степень экспрессии VEGF в опухолевых клетках свидетельствует об агрессивности клинического течения РШМ и является независимым фактором прогноза заболевания. Об этом свидетельствует его сильная прямая корреляция (r=0,61) со стадией заболевания (увеличение экспрессии от 48,9 % у больных РШМ I стадии до 80,0 % при III стадии и умеренная прямая корреляция с метастатическим поражением лимфатических узлов (r=0,39).

Установлено повышение концентрации SCCА в сыворотке крови 60,4 % больных первичным плоскоклеточным РШМ ІВ-ІІІ стадии. Его диагностическая чувствительность увеличивается от 7,8 % (I стадия) до 77,8 % (III стадия). У больных РШМ с метастазами в регионарные лимфатические узлы концентрация SCCА достоверно выше (5,6+ 1,4 ng/ml), чем у больных без метастазов (2,3 + 0,3 ng/ml) (р <0,05). У 86,4 % больных с рецидивами и метастазами РШМ установлено повышение концентрации SCCА в сыворотке крови до среднего значения 19,4+3,7 ng/ml (с индивидуальными колебаниями в пределах 0,5 - 70,0 ng/ml), что свидетельствует о целесообразности его использования как маркера развития рецидивного процесса плоскоклеточного рака.

Ключевые слова: рак шейки матки, рецидив, лечение, иммуногистохимия, СОХ-2, VEGF, SCCА, прогноз.

ANNOTATION

Goncharuk I.V. Сеrvical cancer recurrences: clinical features and molecular-biological prognostic factors. - Manuscript.

Thesis for the candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.07 - oncology. - National Cancer Institute, Kyiv, 2010.

The dissertation is dedicated to investigation of mechanisms of cervical cancer recurrences formation and to research of the prognostic value of molecular-biological markers for evaluation of tumor process behavior.

As a result of the retrospective study of disease behavior in 223 cervical cancer patients with I-IV stage of the disease we showed that 64,5% patients had recurreces during first two years after treatment, 19,2 % - after 3-5 years, 16 % - after 5-year term of observation with the most common (70,0 %) localization in pelvis. Survival rates of all patients with recurrences were unsatisfactory: mean survival was 24,9+0,1, median - 11,1 months. Analysis of survival showed that patients with cervical cancer recurrences in pelvis these values were equal to 29,3+0,3 and 13,4 months, what was significantly higher than in the group of patients with recurrences in pelvis and distant metastases - 15,9+0,2 and 9,7 months respectively (р<0,05).

Also it was shown that, level of VEGF expression in tumor cells correlated with aggressiveness of cervical cancer behavior (r=0,61), with stage of the disease (increase of expression from 48,9% in stage I cervical cancer to 80,0% in stage III) and with stage of metastatic lesions of lymphatic nodes (r=0,39). It was proved that СОХ-2 and VEGF expression in tumor cells might be used as independent prognostic markers of survival for patients with cervical cancer.

We revealed an increase of SCCA concentration in serum in 60,4% of patients with stage IB-III squamous cell cervical cancer. Its diagnostical sensitivity rose from 7,8% (stage I) to 77,8% (stage III). We showed that patients with primary cervical cancer with metastases in regional lymph nodes SCCA concentration is significantly higher (5,6+ 1,4 ng/ml), than in the group of patients without metastases (2,3 + 0,3 ng/ml) (р <0,05). 86,4% patients with cervical cancer recurrences showed increase of SCCA concentration in serum with the mean value of 19,4+3,7 ng/ml (with individual oscillations limited by 0,5- 70,0 ng/ml), what pointed on suitability of its usage as a marker of squamous cell cancer recurrence process.

Keywords: cervical cancer, recurrence, treatment, immunohistochemistry, COX-2, VEGF, SCCA, prognosis.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак шийки матки (РШМ) посідає одне з провідних місць у структурі онкологічної захворюваності жінок. Висока захворюваність і стабільно високий рівень смертності хворих на РШМ протягом останніх 20 років визначає це захворювання актуальною медико-соціальною проблемою у багатьох країнах світу, у тому числі в Україні (Прилепская В.Н., 2008; Воробйова Л.І., 2009; Давыдов М.И., Кузнецов В.В., 2009; Vermorken J.B., 2009). За даними Національного канцер-реєстру, у 2008 р. в Україні виявлено 4937 первинних хворих на РШМ, рівень захворюваності становив 19,8, а смертності -- 8,7 на 100 тис. жіночого населення (Щепотін І.Б., Федоренко З.П. та співавт., 2009). Близько 40 % хворих на РШМ помирають у найближчі роки після первинного лікування. Основною причиною смерті хворих є розвиток місцевих рецидивів і віддалених метастазів (Бохман Я.В., 2002; Винницкая А.Б., 2005; Баженов А.Г. и соавт., 2009). Методи лікування хворих на РШМ постійно переглядаються і удосконалюються, проте результати лікування, особливо хворих з рецидивами пухлинного процесу, залишаються незадовільними (Вакуленко Г.А., 2001; Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 2004; Ungar L., 2009).

За даними багатьох клінічних спостережень, у хворих на РШМ з однією стадією і гістологічним типом пухлин віддалені результати стандартного лікування досить варіабельні (Гаспарян Н.А. и соавт., 2007; Кузнецова М.Е. и соавт., 2007). Це можна пояснити біологічними особливостями пухлинного росту, які пов'язані з порушеннями функціонування геному (Поліщук Л.З. та співавт., 2002; Лук'янова Н.Ю. та співавт., 2006). Відомо, що останні детермінують злоякісний фенотип пухлинних клітин, його метастатичний потенціал, особливості проліферації і неоангіогенезу (Lindstrom A.K. et al., 2007; Чехун В.Ф., 2009; Бучинська Л.Г. та співавт., 2009).

Серед біологічних маркерів недостатньо вивченими залишаються циклооксигеназа-2 (СОХ-2) і фактор росту ендотелію судин (VEGF), які беруть участь у процесах інвазії пухлин і неоангіогенезу, що лежать в основі росту і розповсюдженості пухлинного процесу. За даними літератури, експресія СОХ-2 підвищується у клітинах низки злоякісних пухлин, що призводить до пригнічення апоптозу, активації неоангіогенезу, зміні адгезивних характеристик пухлинних клітин і їх стимуляції до інвазії (Pyo H. et al., 2005; Fujimoto J. et al., 2006). VEGF є маркером неоангіогенезу у нормі і патології та відіграє вирішальну роль у пухлинному ангіогенезі, проникності судин і процесах міграції клітин (Noriyuki M. et al., 2007). Наведені у літературі дані щодо експресії цих молекулярних маркерів у хворих на РШМ (Davies G. et al., 2003; Khunamornpong S. et al., 2009) недостатньо систематизовані, а іноді суперечливі, на підставі чого не можна скласти повне уявлення про їх роль у механізмах прогресії пухлин і прогнозі пухлинної хвороби.

Перспективним для діагностики і моніторингу хворих на РШМ є визначення у сироватці крові рівня SCCА (squamous cell carcinoma antigen - антиген плоскоклітинної карциноми), який блокує апоптоз пухлинних клітин і бере участь у процесах пухлинної адгезії (Дубовецкая О.Б., 2005; Davelaar E.M. et al., 2008; Сухін В.С., 2009), а підвищення рівня цього маркера виявляється саме при плоскоклітинному раку різних локалізацій (Сергеева Н.С. и соавт., 2004; Щербина О.В., 2008). Оскільки РШМ найчастіше виникає із плоского епітелію, дослідження рівня SCCА у сироватці крові є необхідним для подальшого його вивчення як клінічного маркера прогнозу і моніторингу ефективності лікування.

Таким чином, лікування хворих з рецидивами РШМ є не лише актуальною, але і досить складною проблемою онкогінекології, та потребує розробки індивідуальної тактики лікування з урахуванням характеристик рецидивного процесу і біологічних особливостей первинної пухлини. Розвиток такого сучасного напрямку буде сприяти більш глибокому розумінню механізмів прогресії пухлинного росту, а також дасть можливість прогнозувати перебіг захворювання, корегувати лікування і діагностувати рецидиви до їх клінічних проявів. Одержані дані також можуть стати підставою для створення нових препаратів з таргетним механізмом дії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках НДР відділення онкогінекологіїї Національного інституту раку: «Оптимізувати методи лікування жінок, хворих на генітальний рак з урахуванням основних прогностичних факторів виникнення рецидивів захворювання» (номер державної реєстрації 0106U000571; 2006 - 2008 рр.)

Мета дослідження: вивчити особливості клінічного перебігу РШМ та значення маркерів СОХ-2, VEGF у пухлинних клітинах і концентрації SCCА у сироватці крові для прогнозу розвитку рецидивів захворювання.

Завдання дослідження.

1. На підставі ретроспективного аналізу перебігу РШМ визначити особливості розвитку рецидивів і метастазів, оцінити ефективність різних методів лікування хворих.

2. Дослідити експресію СОХ-2 і VEGF у пухлинах хворих на РШМ.

3. Дослідити концентрацію SCCА у сироватці крові хворих на первинний і метастатичний РШМ.

4. Оцінити значення вивчених молекулярних маркерів як факторів прогнозу розвитку рецидивів РШМ.

5. Розробити алгоритм ризику розвитку рецидивів РШМ і моніторингу хворих.

Об'єкт дослідження: хворі на рак шийки матки 0 - IV стадій.

Предмет дослідження: експресія молекулярних маркерів СОХ-2, VEGF та концентрації SCCА у сироватці крові хворих на РШМ, виживаність хворих.

Методи дослідження: клінічні, морфологічний, імуногістохімічний, імунохемілюмінесцентний, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено закономірності і варіабельність рецидивного процесу РШМ з урахуванням клінічних і морфологічних особливостей первинної пухлини.

Вперше на підставі клінічних та молекулярно-біологічних досліджень у хворих на РШМ виявлено пряму кореляційну залежність між експресією СОХ_2, VEGF та агресивністю перебігу захворювання і виживаністю хворих.

Визначено, що підвищення концентрації SCCA у сироватці крові свідчить про ступінь розповсюдженості пухлинного процесу у хворих на РШМ та є показником доклінічного виявлення рецидивів захворювання.

Обгрунтована правомірність використання та доцільність визначення концентрації SCCA у сироватці крові та експресії СОХ-2 і VEGF у пухлинних клітинах хворих на РШМ як прогностичних факторів перебігу захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення особливостей експресії СОХ-2 та VEGF у пухлинних клітинах хворих на РШМ дає можливість передбачати агресивний перебіг захворювання та прогнозувати адекватність лікувальних заходів.

Отримані результати показали, що визначення концентрації SCCA у сироватці крові хворих на плоскоклітинний РШМ є інформативним для уточнення розповсюдження пухлинного процесу. Підвищення концентрації SCCA в сироватці крові хворих після лікування свідчить про можливість розвитку рецидиву захворювання.

На підставі проведеного клінічного та імуногістохімічного дослідження розроблено алгоритм ризику розвитку рецидивів РШМ і моніторингу хворих.

Отримані дані можуть бути використані при розробці нових підходів до медикаментозного лікування хворих на РШМ із застосуванням інгібіторів СОХ-2 та VEGF.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто зібрана та проаналізована література за темою дисертації, сформульовано мету, поставлено конкретні завдання і розроблено методологію дослідження. Здобувач самостійно планувала наукові дослідження та формувала групи хворих. Автор брала участь в обстеженні і лікуванні хворих та особисто аналізувала результати лікування усіх хворих з рецидивами і метастазами РШМ. Самостійно проводила збір, аналіз отриманих результатів дослідження та їх статистичну обробку, сформулювала основні положення та висновки роботи. У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї дисертанта.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені та обговорені на: науково-практичній конференції «Цитологічний скринінг раку шийки матки» (Київ, 2007), «Актуальні питання діагностики і лікування хворих на гормонзалежні злоякісні новоутворення» (Черкаси, 2008), IX міжнародній конференції молодих онкологів України «Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології» (Київ, 2008), науково-практичній конференції «Сучасні підходи до діагностики, лікування та профілактики онкогінекологічного раку» (Судак, 2009), VII з'їзді онкологів Росії (Москва, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць: 6 статей у провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 7 - тези у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, з'їздів та конференцій, отримано 1 Деклараційний патент України на корисну модель.

Структура і обсяг дисертації. Дисертацію викладено українською мовою. Робота складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи», 3-х розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних джерел. Роботу викладено на 156 сторінках. Вона містить 43 таблиці, 18 рисунків та 12 кольорових мікрофотографій. Список використаної літератури охоплює 208 посилань, в тому числі 26 вітчизняних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В основу дослідження покладені результати обстеження і лікування 371 хворої на первинний РШМ 0 - ІV стадій та рецидиви захворювання, які лікувались у відділенні онкогінекології Національного інституту раку протягом 30 років (1979 - 2008 рр.). Хворі обстежені згідно з існуючими в Україні стандартами. Кожна хвора, включена до проспективного дослідження, дала письмову згоду на проведення запланованої схеми дослідження та лікування. Після встановлення діагнозу та його верифікації хворі на РШМ підлягали різним видам лікування залежно від стадії захворювання і загального клінічного статусу. Стадію пухлинного процесу визначали за міжнародною класифікацією (код МКБ-О - С-53) Міжнародної федерації гінекологів та акушерів (FIGO) та класифікацією TNM (6-те вид., 2002 р.).

Згідно з завданнями дослідження, усіх хворих на РШМ було розподілено на 3 основні групи: I група - 223 хворі з рецидивами і метастазами РШМ, у яких досліджено перебіг захворювання з урахуванням застосованих методів лікування; II група - 75 хворих, у пухлинах яких проведено імуногістохімічне дослідження експресії СОХ-2 та VEGF; III група - 124 хворі, у яких було визначено концентрацію SCCА у сироватці крові (кількість хворих у трьох групах сумарно перевищує 371, оскільки одна й та сама хвора відносилась до різних груп).

Імуногістохімічне дослідження експресії СОХ-2 та VEGF проводили з використанням первинних моноклональних антитіл (МКАТ) фірм «Diagnostic BioSystems», USA (клон 4H12) і «Dako Cytomation», Denmark (клон VG1) на парафінових зрізах пухлин. Для візуалізації реакції використовували набір реактивів Envision+ та 3,3-діамінобензидин (Dako Cytomation, Denmark), після чого зрізи фарбували гематоксиліном.

При імуногістохімічному дослідженні застосовували наступні критерії оцінки експресії маркерів: за кількістю забарвлених клітин у пухлині та інтенсивністю експресії маркерів. При позитивній імунореакції розрізняли низький рівень експресії маркерів - 0 - 20 % клітин, середній рівень - 20 - 50 %, високий рівень - 50 - 100 %. Відзначали такі ступені інтенсивності експресії: 0 - відсутність експресії, (1+) - слабка експресія; (2+) - помірна експресія; (3+) - сильна експресія білку у пухлинних клітинах. Пухлини вважали негативними за відсутності реакції з відповідними МКАТ. Оцінку результатів імуногістохімічної реакції та фотозйомку проведено на діагностичному комплексі за допомогою світлового мікроскопа (мікроскоп Zeiss, фотокамера Canon G5), збільшення х200, х400.

Імуногістохімічні дослідження пухлинних клітин проводили у відділі механізмів протипухлинної терапії сумісно з канд. біол. наук Лук'яновою Н.Ю. - старшим науковим співробітником Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (директор - академік НАН України, проф., докт. мед. наук Чехун В.Ф.).

Концентрацію SCCА у сироватці крові визначали за допомогою хемілюмінесцентного імуноаналізу на мікрочастинках (ХІАМ). Ці дослідження проводили в медичній лабораторії «Діла».

Статистичну обробку одержаних результатів проводили з використанням стандартного пакету програм Statistica 6.0. Значимість відмінностей показників між групами оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз проведено з використанням коефіцієнта кореляції Пірсона (r). Значимість цих коефіцієнтів оцінена за допомогою критерію хі-квадрат (ч²). Виживаність хворих аналізували за методом Каплана-Майєра, для порівняння кривих виживаності хворих застосовували Log-rank-тест. Прогностичне значення клінічних і молекулярно-біологічних маркерів визначали за допомогою регресійної моделі за Коксом.

Результати власних досліджень та їх обговорення

Ретроспективний аналіз лікування хворих на рак шийки матки з рецидивами і метастазами. Для оцінки результатів лікування хворих на рецидивний РШМ проаналізовані історії хвороби 223 хворих з рецидивами і метастазами, які обстежувались і лікувались у Національному інституті раку за період з 1979 до 2008 року. Вік хворих - від 21 до 77 років, у середньому 45,9 + 0,8 року, медіана - 45 років. Найбільша кількість хворих (175 - 78,5 %) була у віковому діапазоні 30-59 років.

Хворі з рецидивами і метастазами переважно скаржились на болі різного ступеня інтенсивності (133 - 60,0 %), кров'янисті виділення з піхви (36 - 16,1 %), лімфостаз нижніх кінцівок (25 - 11,2 %), дизурічні прояви (8 - 3 %), збільшення лімфатичних вузлів (13 - 5,8 %), рідше - на підвищення температури тіла, нудоту, втрату ваги тіла, кашель, збільшення живота.

Розподіл хворих за розповсюдженістю пухлинного процесу показав (табл.1), що більшість хворих мали ІІІ (50,7 %) і ІІ (27,4 %) стадії захворювання. Серед 223 хворих з рецидивами і метастазами у 16,6 % була І стадія, у (5,3 %) хворих - IV стадія РШМ. Переважна кількість рецидивів (174 - 78,1 %) виникла у хворих з місцево поширеними формами РШМ.

Таблиця 1. Розподіл хворих з рецидивними пухлинами за стадіями РШМ

Стадія захворювання (FIGO)	Кількість пацієнток з рецидивами
	n	%
I	37	16,6
II	61	27,4
III	113	50,7
IV	12	5,3
Всього	223	100,0

За морфологічною будовою переважав плоскоклітинний РШМ -- 193 (86,6 %), аденокарциноми діагностовані у 24 (10,7%), аденосквамозний рак -- у 4 (1,8 %) пацієнток. У 65 хворих був діагностований плоскоклітинний РШМ різного ступеня диференціювання: високодиференційований рак (G1 - 4), помірно диференційований (G2 -- 29), низькодиференційований (G3 -- 32).

Методи первинного лікування хворих на РШМ залежно від стадії пухлинного процесу подано у табл. 2. Найчастіше хворим призначалась променева терапія (31,8 % хворих) або комбінований метод лікування (хірургічний метод + променева терапія) (30,6 % хворих). Хіміо-променеву терапію проводили 15,7 %, хірургічному лікуванню підлягали 7,2 %, комплексне лікування - 12,5 % хворих.

Таблиця 2. Методи первинного лікування хворих на РШМ

Метод лікування	Стадія
	I	II	III	IV	Всього n (%)
Хірургічний	7	1	8		16 (7,2)
Променева терапія	2	25	42	2	71 (31,8)
Хіміотерапія		2	1	2	5 (2,2)
Комбінований (хірургічний+променева терапія)	22	17	26	3	68 (30,6)
Хіміо-променева терапія		6	26	3	35 (15,7)
Комплексне лікування	6	10	10	2	28 (12,5)
Всього:	37	61	113	12	223 (100,0)

Після закінчення первинного лікування рецидиви і метастази РШМ виявляли за допомогою морфологічного дослідження біопсійного матеріалу, цитологічного дослідження мазків з культі піхви, трансабдомінальної і трансвагінальної сонографії, комп'ютерної та магнітно-резонансної томографії, рентгенологічних досліджень, сцинтиграфії, ендоскопічних досліджень (цистоскопії, ректороманоскопії).

Термін виникнення рецидивів РШМ після лікування хворих - від 6 до 60 місяців і більше (табл. 3). Частота рецидивів була однаковою на 1-2 роках спостереження і становила відповідно 31,3 і 33,2 %, тобто, протягом двох перших років спостереження після лікування рецидиви виникли у 144 (64,6 %) із 223 хворих. Протягом наступних двох років частота рецидивів зменшилась у 4,3 рази і становила 14,8 % (33 випадки). Незважаючи на суттєве зниження частоти виникнення рецидивів РШМ протягом п'ятого року спостереження (10 - 4,5 %), вона була суттєвою навіть після 5-річного періоду спостереження - рецидиви виникли у 36 (16,1 %) хворих.

Таблиця 3. Розподіл хворих за терміном виникнення рецидивів РШМ

Кількість хворих	Термін, міс.
	6 - 12	13 - 24	25 - 36	37 - 48	49 - 60	> 60
n = 223	70	74	20	13	10	36
%	31,4	33,2	9,0	5,8	4,5	16,1
Всього, n (%)	144 (64,6)	33 (14,8)	10 (4,5)	36 (16,1)

За локалізацією серед рецидивних пухлин переважали локальні (тазові) - у 154 (69,1 %) хворих. Змішані форми рецидивного процесу (локальний рецидив+віддалений метастаз) виявлені у меншої кількості хворих - 57 (25,6 %), віддалені метастази діагностували лише у 12 (5,3 %) хворих. Найчастішою локалізацією метастазів були сечовий міхур або уретра (18 - 24,7 %), віддалені лімфатичні вузли (17 - 23,3 %), кістки (11 - 15,1 %), легені (10 - 13,7 %), печінка (7 - 9,6 %).

Середній показник безрецидивної виживаності хворих на РШМ після їх первинного лікування становив 32,0±0,2 міс. з медіаною виживаності 16,7 міс. Показники безрецидивної виживаності хворих були розглянуті з урахуванням стадії і методів первинного лікування хворих на РШМ. Встановлено, що середня безрецидивна виживаність хворих майже однакова у хворих І-ІІІ стадій і для хворих І стадії становила 35,3±1,3, ІІ стадії - 35,0±0,7, ІІІ стадії - 31,2±0,3 міс. (р>0,05), у хворих IV стадії вона зменшувалась у 2,3 раза (15,2±1,1 міс.) порівняно з такою у хворих І стадії.

Аналіз показників безрецидивної виживаності хворих на РШМ залежно від методів їх первинного лікування показав (рис. 1), що найвищі показники виживаності спостерігались у хворих після променевої терапії (48,3±0,7 міс.), хіміотерапії (42,0±11,1 міс.) і хірургічного методу лікування (31,5±1,7 міс.). Безрецидивна виживаність хворих після застосування хірургічного методу + променева терапія, хіміо-променевого і комплексного методів була однаковою і коливалась у межах 21,7±0,9 - 24,0±0,6 міс. (р>0,05).

Рис. 1. Показники безрецидивної виживаності (БВ) і медіана виживаності (МВ) після первинного лікування хворих на РШМ залежно від методів лікування: 1 - хірургічний метод; 2 - променева терапія; 3 - хіміотерапія; 4 - хірургічний метод + променева терапія; 5 - хіміопроменева терапія; 6 - комплексний метод лікування.

Аналіз результатів лікування хворих на рецидивний РШМ проведено диференційовано з урахуванням методів лікування і локалізації рецидивної пухлини. У хворих з тазовими рецидивами та змішаними формами рецидивів застосовувались різні методи лікування (табл. 4).

Таблиця 4. Методи лікування хворих на рецидивний РШМ

Рецидив	Методи лікування і кількість хворих, n (%)
	Хірургічний компонент	ПТ	ХТ+ПТ	ХТ	Симптоматичне лікування	Всього
Тазові рецидиви	6 (2,7)	55 (24,7)	34 (15,2)	49 (21,9)	10 (4,5)	154 (69)
Змішані форми рецидивів та метастази	8 (3,6)	177 (7,6)	22 (9,9)	20 (8,9)	2 (1,0)	69 (31,0)
Всього	14 (6,3)	72 (32,3)	56 (25,1)	69 (30,9)	12 (5,4)	223 (100,0)

Аналіз результатів лікування хворих на рецидивний РШМ показав, що середня виживаність хворих становила 24,9±0,1 міс., медіана виживаності - 11,1 міс. Залежно від методів лікування хворих на рецидивний РШМ обчислені показники загальної виживаності і медіана виживаності (рис. 2) та встановлено, що найефективнішим методом лікування хворих була променева терапія, хіміотерапія + променева терапія і хірургічний метод лікування + променева терапія. Саме при застосуванні вказаних методів медіана виживаності була найбільшою - 13,7, 12,4 і 12,2 міс., відповідно. Найвищі значення середньої виживаності спостерігали після застосування променевої терапії (33,3±0,6 міс.), хірургічного методу + хіміотерапії (21,9±7,4 міс.) і хіміо-променевої терапії (20,9±0,4 міс.), однак дані статистично недостовірні (р > 0,05).

Рис. 2. Середні показники загальної виживаності (ЗВ) і медіана виживаності (МВ) після лікування 211 хворих на рецидивний РШМ з урахуванням методів лікування: 1 - хірургічний + хіміотерапія; 2 - хірургічний + променева терапія; 3 - променева терапія; 4 - хіміотерапія; 5 - хіміотерапія + променева терапія.

Примітка: 12 хворих, які отримували симптоматичне лікування, не враховані.

За результатами аналізу лікування хворих з рецидивами РШМ (рис. 3) залежно від локалізації рецидиву і основних методів лікування застосування променевої терапії було найефективнішим при лікуванні хворих з тазовими рецидивами РШМ -- медіана виживаності склала 18,4 міс. У лікуванні пацієнток зі змішаними формами і віддаленими метастазами кращі показники виживаності спостерігали при хіміо-променевій терапії (ХПТ), медіана в цій групі склала 14,1 міс., хоча середня виживаність була практично однаковою - 21,1+0,7 і 20,7+0,9 міc. (р > 0,05).

Рис. 3. Медіана виживаності хворих (міс.) з рецидивами РШМ залежно від локалізації рецидиву і методу лікування. Rec - тазові рецидиви; Rec+Mts - віддалені метастази; ПТ - променева терапія; ХТ - хіміотерапія, ПТ+ХТ - хіміопроменева терапія, Заг -- загальна медіана.

Разом з тим, показники загальної виживаності хворих на РШМ (табл. 5) достовірно відрізнялись залежно від локалізації рецидивної пухлини (різниця між групами А і В, С достовірна).

Таблиця 5. Показники виживаності хворих на РШМ залежно від локалізації рецидивної пухлини

Групи хворих	Кількість хворих, n	Медіана виживаності, міс.	Середня виживаність, міс.	р
А	З тазовими рецидивами	154	13,4	29,3+0,26	р<0,05
В	З віддаленими метастазами	12	8,4	11,7+0,7	р<0,05А
С	Зі змішаними формами (рецидив+метастаз)	57	9,7	15,9+0,2	р<0,05А
	Всього	223	11,1	24,9+0,1

Отже, розвиток рецидивів РШМ залежить від багатьох факторів і характеризується варіабельністю проявів. З нашого погляду, важливе значення у таких процесах мають молекулярно-біологічні особливості пухлинного росту.

Дослідження експресії циклооксигенази-2 та фактора росту ендотелію судин у пухлинних клітинах та їх зв'язку з основними клініко-морфологічними показниками у хворих на РШМ. В основу даного фрагмента дослідження покладено ретроспективний аналіз історій хвороб та результати імуногістохімічного дослідження пухлин у 75 хворих на первинний РШМ. Усім хворим проведено оперативне втручання в обсязі пангістеректомії 3 типу без неоад'ювантної терапії. Са in situ встановлено у 2 (2,7 %) пацієнток, РШМ I стадії - у 41 (54,6 %), II - у 15 (20 %), III - у 15 (20 %), IV - у 2 (2,7 %) хворих. Плоскоклітинні форми РШМ діагностовано у 65 хворих (86,6 %), аденокарциному - у 10 пацієнток (13,4 %). У 25 (33 %) хворих пухлини мали помірний ступінь диференціювання, у 18 (24 %) - низький ступінь. У 30 (40 %) хворих розвинувся рецидив захворювання.

При аналізі даних імуногістохімічного дослідження виявлена позитивна реакція зі специфічними МКАТ до СОХ-2 у 66 (88 %), до VEGF - у 68 (90,6 %) пухлин. Встановлено, що кількість пухлин з позитивною експресією маркерів не залежала від віку хворих, гістологічного типу і ступеня диференціювання РШМ. Разом з тим, кількість пухлин з позитивною експресією СОХ-2 і VEGF у хворих, які прожили без рецидиву РШМ більше 5 років, була достовірно меншою (відповідно 11,0 і 12,5 %) порівняно з такими у хворих з рецидивами і метастазами (відповідно 81,0 і 83,9 %).

При зіставленні рівня експресії вказаних маркерів з основними клініко-морфологічними параметрами РШМ були встановлені деякі кореляційні залежності. Так, визначено, що у 2 хворих на Са in situ експресія СОХ-2 становила 27,5 %, у хворих на РШМ І стадії вона була більшою (51,5 %). Поряд з цим встановлено тенденцію до зменшення експресії даного білка у хворих ІІІ (49,3 %) і IV стадії (42,5 %) порівняно з такою при ІІ стадії (75,3 %).

Рівень експресії VEGF, за отриманими нами даними, також достовірно корелював зі стадією РШМ: спостерігалась більша частота пухлин з експресією цього маркера - від 48,9 % у хворих на РШМ I стадії до 80,0 % при III стадії (р<0,05), r=0,61, що свідчить про сильну пряму кореляцію між вивченими параметрами. Встановлена помірна пряма кореляція експресії цього маркера з метастатичним ураженням лімфатичних вузлів у хворих на РШМ (r=0,39). Одержані дані свідчать, що експресія VEGF є показником агресивності клінічного перебігу РШМ.

За отриманими результатами дослідження, важливою є оцінка експресії вказаних маркерів з позиції їх значення для перебігу РШМ. Тому були розраховані показники загальної та безрецидивної виживаності хворих на РШМ залежно від ступеня експресії СОХ-2 та VEGF у пухлинних клітинах. При цьому виявлено, що загальна 5-річна виживаність хворих за наявності СОХ-2-негативних пухлин становила 72,5 %, СОХ-2++ -позитивних - 7,6%, СОХ-2+++ -позитивних - знижувалась до 28,3 %.

Загальна 5-річна виживаність хворих за наявності VEGF-негативних пухлин становила 68,5 %, VEGF++-позитивних - 19,7 %, а при VEGF+++-позитивних - знижувалась до 19,5 %. Показники безрецидивної виживаності відповідно до ступеня експресії СОХ-2-позитивних пухлин дорівнювали 70,6 %, 7,6 %, 9,7 % (р<0,05), для VEGF-позитивних пухлин - 68,5 %, 19,7 %, 19,5 % (р<0,05).

З метою виявлення прогностичного значення експресії досліджених маркерів проведено багатофакторний аналіз показників, що мають значення у клінічному перебігу РШМ (регресійний аналіз за Коксом). З високим ступенем вірогідності доведено, що експресія СОХ-2 і VEGF у пухлинних клітинах може слугувати в якості незалежних факторів прогнозу виживаності хворих на РШМ (табл. 6). Тобто, відсутність експресії вказаних маркерів у клітинах РШМ свідчить про сприятливий перебіг захворювання і корелює з вищими показниками виживаності.

Таблиця 6. Результати багатофакторного аналізу за Коксом

Фактори прогнозу	Виживаність
	Безрецидивна	Загальна
	в	р	в	р
Традиційні
Вік	-0,25	0,09	-0,26	0,08
Стадія	-0,29	0,34	-0,44	0,17
Розмір пухлини	0,14	0,4	0,12	0,51
Ураження регіонарних лімфатичних вузлів	0,27	0,28	0,38	0,15
Гістологічний тип пухлини	0,05	0,71	0,06	0,66
Ступінь диференціювання	-0,03	0,8	-0,06	0,6
Молекулярні
COX-2	-0,35	0,02	-0,34	0,01
VEGF	-0,52	0,03	-0,43	0,04

Отримані дані свідчать про клінічне значення імуногістохімічного дослідження експресії VEGF та СОХ-2 у пухлинах, для визначення прогнозу перебігу захворювання і проведення адекватної терапії з погляду можливого розвитку рецидивного процесу у хворих на РШМ.

Дослідження концентрації SCCА в сироватці крові хворих з первинним і метастатичним раком шийки матки. У даному фрагменті дослідження проаналізовані результати клінічного обстеження і зміни концентрації SCCА в сироватці крові 124 хворих І-IV стадії, з яких у 91 хворої був первинний, у 33 - рецидивний РШМ.

Вік хворих коливався в межах 21 - 75 років, середній вік - 44,7+ 2,2 роки, медіана - 46 років. Хворі на первинний РШМ розподілені за стадіями: карцинома in situ була у 4 (3,2 %), РШМ І стадії - у 53 (42,7 %), ІІ стадії - 24 (19,4 %), ІІІ стадії - 36 (29,1 %), IV стадії 7 (5,6 %) хворих. Пухлини помірного і низького ступеня диференціювання визначено у 32 (56,0 %) і 25 (44 %) хворих, відповідно.

Позитивна реакція на SCCА визначена у 55 (60,4 %) хворих на первинний РШМ. Концентрація SCCА в сироватці крові хворих на первинний РШМ варіювала в межах від 0,4 до 22,9 ng/ml, складаючи у середньому 3,0+0,4 ng/ml. Найменша різниця у коливаннях концентрації SCCА спостерігалась у хворих на Ca in situ (від 0,4 до 0,8 ng/ml) і ІА стадії (від 0,6 до 1,5 ng/ml), що за даними літератури було у межах контрольних значень для здорових осіб (до 1,5 ng/ml) (Дубовецкая О.Б., 2005). Найменші середні значення (0,6+0,1 і 0,9+0,1ng/ml) виявились характерними відповідно для хворих на Са in situ і РШМ ІА стадії. У хворих з більшою розповсюдженістю пухлинного процесу середні значення концентрації SCCА підвищувались і становили 5,9+1,4 ng/ml у хворих на РШМ ІІІВ стадії (р<0,05). Отже, частота виявлення підвищеної концентрації SCCА (вище 1,5 ng/ml) залежить від стадії РШМ. Так, у хворих на РШМ 0-IA стадії він виявлявся у 7,1 %, IВ стадії - у 56,2 %, IIA - B - у 61,5 %, III стадії - у 77,8 % хворих.

Слід підкреслити, що рівень SCCА до початку лікування не в усіх хворих відповідав ступеню розповсюдженості пухлинного процесу: навіть у 22,2 % хворих на РШМ ІІІ стадії концентрація маркера не перевищувала контрольний рівень. Отримані нами дані збігаються з даними літератури, згідно з якими у 10 - 20 % хворих на РШМ пухлина продукує цей антиген у нормальній кількості (Евстигнеева Л.А. и соавт., 2008). Причини цього феномена залишаються нез'ясованими.

Зіставлення клінічних даних та даних хемілюмінесцентного імуноаналізу виявило залежність концентрації SCCА від метастатичного ураження лімфатичних вузлів. У хворих з метастазами у лімфатичних вузлах середні значення SCCА були у 2,4 раза вищими (5,6+1,4 ng/ml), ніж у хворих за їх відсутності (2,3+0,3 ng/ml) (р<0,05).

У хворих на рецидивний РШМ підвищена концентрація SCCА спостерігалась частіше (86,4 %), ніж у хворих на первинний РШМ. Діапазони концентрації SCCА і його середні значення були достовірно нижчими (р<0,04) у хворих з локорегіонарними рецидивами (1,0 - 42,6 ng/ml при середньому значенні 14,6+2,9 ng/ml), ніж у хворих зі змішаними рецидивами (0,5 - 70,0 ng/ml при середньому значенні 26,6+8,2 ng/ml).

Отже, концентрація SCCА у сироватці крові хворих на первинний і рецидивний РШМ є важливим клінічним показником, пов'язаним з розповсюдженістю пухлинного процесу, що може мати значення для уточнення стадії РШМ. Враховуючи зміни концентрації цього маркера при рецидивному РШМ, припускаємо, що зростання його концентрації може відбуватися задовго до клінічного виявлення рецидиву, тому цей антиген можна розцінювати як маркер рецидивного процесу.

Таким чином, на підставі комплексної оцінки результатів проведеного дослідження показано, що розвиток рецидивів РШМ є складним процесом, який залежить від низки факторів: клінічних, морфологічних, молекулярно-біологічних. За результатами аналізу та оцінки отриманих даних апропоновано алгоритм моніторингу хворих на РШМ для визначення хворих з можливим рецидивом пухлинного процесу.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі досліджено закономірності розвитку рецидивів РШМ і роль молекулярно-біологічних маркерів для оцінки прогнозу перебігу і діагностики рецидивів пухлинного процесу.

1. Ретроспективний аналіз перебігу хвороби у хворих на РШМ показав, що рецидиви виникають у 64,5 % хворих протягом перших двох років після лікування, у 19,2 % - протягом 3 - 5 років, у 16,0 % - після 5-річного терміну спостереження з найчастішою (70,0 %) локалізацією в ділянці малого таза.

2. Встановлено, що показники виживаності хворих з рецидивним РШМ є незадовільними: середня виживаність складає 24,9+0,1 міс., медіана - 11,1 міс. Диференційований аналіз виживаності показав, що у хворих з тазовими рецидивами РШМ середня виживаність і медіана становлять - 29,3+0,3 і 13,4 міс., що достовірно більше, ніж у хворих зі змішаними формами рецидивів - 15,9+0,2 і 9,7 міс. і з віддаленими метастазами - 11,7+0,7 і 9,7 міс., відповідно (р<0,05).

3. Клінічними та імуногістохімічними дослідженнями виявлено, що зниження показників загальної та безрецидивної виживаності асоціюється з підвищеною експресією СОХ-2 у пухлинних клітинах хворих на РШМ, що за даними багатофакторного аналізу дає підстави розцінювати експресію цього маркера в якості незалежного прогностичного фактора клінічного перебігу захворювання (р=0,01).

4. Визначено, що високий ступінь експресії VEGF у пухлинних клітинах свідчить про агресивність клінічного перебігу РШМ і є незалежним фактором прогнозу хвороби. На це вказує його сильна пряма кореляція (r=0,61) зі стадією захворювання (збільшення експресії від 48,9 % у хворих на РШМ I стадії до 80,0 % при III стадії) та помірна пряма кореляція з метастатичним ураженням лімфатичних вузлів (r=0,39).

5. Встановлено підвищення концентрації SCCА в сироватці крові 60,4 % хворих на первинний плоскоклітинний РШМ ІВ-ІІІ стадії. Його діагностична чутливість зростає від з 7,8 % (I стадія) до 77,8 % (III стадія). У хворих на РШМ з метастазами у реґіонарні лімфатичні вузли концентрація SCCА достовірно вища (5,6+ 1,4 ng/ml), ніж у хворих без метастазів (2,3 + 0,3 ng/ml), (р <0,05).

6. У 86,4 % хворих з рецидивами РШМ встановлено підвищення концентрації SCCА у сироватці крові до середнього значення 19,4+3,7 ng/ml (з індивідуальними коливаннями у межах 0,5 - 70,0 ng/ml), що свідчить про доцільність його використання як маркера розвитку рецидивного процесу плоскоклітинного РШМ.

7. На підставі результатів проведеного дослідження розроблено алгоритм моніторингу хворих на РШМ після їх лікування з метою своєчасного виявлення рецидивного процесу і проведення адекватного протирецидивного лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Частота рецидивів РШМ залежить від правильного стадіювання та вибору адекватних методів лікування (рівень хірургічної техніки, нео- та ад'ювантна терапія).

2. Для уточнюючої діагностики рецидивів РШМ необхідний комплексний підхід з урахуванням як клінічних даних, так і додаткових методів обстеження (УЗД, КТ, SCCA). Хворі з клінічно початковими стадіями РШМ, за наявності високої концентрації SCCA потребують більш детального обстеження.

3. Розвиток рецидивів у 64,5 % хворих протягом перших двох років після лікування і у 16 % хворих після 5-річного періоду є підставою для тривалого моніторингу за хворими на РШМ. У процесі моніторингу хворих на РШМ визначення рівня SCCA є одним з діагностичних маркерів його доклінічної діагностики.

4. Застосування запропонованого алгоритму обстеження хворих на РШМ у роботі профільних відділень ООД дасть можливість не тільки своєчасно діагностувати рецидиви, але і зменшити їх кількість.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клініко-морфологічні та молекулярно-біологічні фактори прогнозу у хворих на рак шийки матки / Л.І. Воробйова, І.В. Гончарук, Н.Ю. Лук'янова, В.Ф. Чехун // Онкология. - 2008. - Т. 10, № 4 (38). - С. 382-388. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літературних джерел, написання та оформлення статті.)

2. Гончарук І.В. Клінічне значення пухлинного маркера SCC раку шийки матки в діагностиці та лікуванні / І.В. Гончарук, С.В. Неспрядько // Здоровье женщины. - 2008. - № 3 (36), ч. 2. - С. 18-21. (Особистий внесок дисертанта: курація хворих, аналіз літературних джерел та результатів власного дослідження, написання та оформлення статті.)

3. Прогностичне значення циклооксигенази-2 у хворих на рак шийки матки / І.В. Гончарук, Л.І. Воробйова, Н.Ю. Лук'янова, В.Ф. Чехун // Онкология. - 2009. - Т. 11, № 1 (39). - С. 45-49. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літературних джерел, участь у проведенні імуногістохімічних досліджень та узагальнення результатів власного дослідження, написання та оформлення статті.)

4. Гончарук І.В. Лікування хворих з рецидивами і метастазами раку шийки матки / І.В. Гончарук // Здоровье женщины. - 2009. - № 4 (40). - С. 209-213.

5. Vascular endothelial growth factor exression in uterine cervical cancer: correlation with clinicopathologic characteristics and survival / I.V. Goncharuk, L.I. Vorobjova, N.Y. Lukyanova, V.F. Chekhun // Exp. Oncol. - 2009. - Vol. 31, № 3. - P. 179-181. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літературних джерел, участь у проведенні імуногістохімічних досліджень, написання та оформлення статті.)

6. Значення експресії СОХ-2 та VEGF для прогнозування перебігу раку шийки матки / І.В. Гончарук, Л.І. Воробйова, Н.Ю. Лук'янова, С.В. Неспрядько, В.Ф. Чехун // Сучасні підходи до діагностики, лікування та профілактики онкогінекологічного раку : матеріали наук.-практ. конф. 22-23 жовтня 2009 р., м. Судак, АР Крим. - Опубл. : Здоровье женщины. - 2009. -№ 7 (43), ч. 2. - С. 23-26. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літературних джерел та результатів власного дослідження, участь у проведенні імуногістохімічних досліджень, написання та оформлення статті.)

7. Воробйова Л.І. Біоетика в онкогінекології / Л.І. Воробйова, І.В. Гончарук // III Національний конгрес з біоетики, 8-11 жовтня 2007 р., Київ : матеріали конгресу. - К., 2007. - С. 106.

8. Химиотерапия в лечение рецидивов рака шейки матки / Л.И. Воробьева, О.Г. Югринов, С.В. Неспрядько, И.В. Гончарук // Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее : материалы междун. науч.-практ. конф. (Москва, 31 марта - 3 апреля 2008 г.). - М., 2008. - С. 26-27.

9. Гончарук І.В. Хіміотерапія в лікуванні хворих з рецидивами і метастазами раку шийки матки / І.В. Гончарук, Л.І. Воробйова, О.Г. Югрінов // Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології : тези IX Міжнар. конф. молодих онкологів (Київ, 23-24 квітня 2008 р.). - К., 2008. - С. 45.

10. Воробьева Л.И. Серологический маркер SCC при рецидивах рака шейки матки / Л.И. Воробьева, С.В. Неспрядько, И.В. Гончарук // Actualitati in diagnosticul єi tratamentul contemporan al tumorilor organtlor reproductive la femel : материалы конф. (25-26 сентября 2008 г.). - Єtiinюa, 2008. - С. 95-96.

11. Гончарук І.В. Якість життя у хворих з рецидивами і метастазами раку шийки матки / І.В. Гончарук, Л.І. Воробйова, О.Г. Югрінов // Стандарти діагностики, лікування та реабілітації в онкології : матеріали наук.-практ. конф. 25-26 червня 2008 р., м. Полтава. - Опубл. : Проблеми екології та медицини. - 2008. - Т. 12, № 3-4. - С. 8-9.

12. Особенности экспрессии циклооксигеназы-2 и фактора роста эндотелия сосудов у больных раком шейки матки / И.В. Гончарук, Л.И. Воробьева, Н.Ю. Лукьянова, В.Ф. Чехун, С.В. Неспрядько, И.Н. Пузырная // VII съезд онкологов России : материалы съезда, 29-30 октября 2009 г., Москва. - М., 2009. - Т.2 - С. 48-49.

13. Ретроспективный анализ лечения больных с рецидивами и метастазами рака шейки матки / И.В. Гончарук, Л.И. Воробьева, С.В. Неспрядько, И.Н. Пузырная // VII съезд онкологов России : материалы съезда, 29-30 октября 2009 г., Москва. - М., 2009. - Т.2 - С.49.

14. Пат. на корисну модель 46889 Україна, МПК А 61 В 10/00. Спосіб прогнозування перебігу захворювання у хворих на рак шийки матки / Воробйова Л.І., Гончарук І.В., Лук'янова Н.Ю., Чехун В.Ф. ; заявник та власник патенту Національний інститут раку, ІЕПОР НАН України. - № u200907220 ; заявл. 10.07.09 ; опубл. 11.01.10. - Бюл. № 2. (Особистий внесок дисертанта: патентний пошук, реалізація ідеї, оформлення патенту; розподіл інтелектуальної власності - 30 %.)

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

РШМ	рак шийки матки
МКАТ	моноклональні антитіла
ПХТ	Полі хіміотерапія
ПТ	променева терапія
ХПТ	хіміо-променева терапія
ХТ	Хіміотерапія
СOX-2	сyclooxygenase-2 - циклооксигеназа - 2
SCCA	squamous cell carcinoma antigen - антиген плоскоклітинної карциноми
VEGF	vascular endothelial growth factor - фактор росту ендотелію судин

Размещено на Allbest.ru