Роль тіотриазоліну в комплексному лікуванні артеріальної гіпертензії при супутньому хронічному гепатиті

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.36-002.2: імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

616.12-008.331.1]-08-035

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РОЛЬ ТІОТРИАЗОЛІНУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ПРИ СУПУТНЬОМУ ХРОНІЧНОМУ ГЕПАТИТІ

Ганич Оксана Тарасівна

Львів - 2011

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі факультетської терапії ДВНЗ "Ужгородський національний університет" МОН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Фатула Михайло Іванович, ДВНЗ "Ужгородський національний університет" МОН України, професор кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Абрагамович Орест Остапович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1

доктор медичних наук, професор Волошин Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології

Захист дисертації відбудеться "28" квітня 2011 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розісланий "25" березня 2011 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.В. Світлик

Анотації

Ганич О.Т. Роль тіотриазоліну в комплексному лікуванні артеріальної гіпертензії при супутньому хронічному гепатиті. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02. - внутрішні хвороби. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України. - Львів, 2011.

Дисертація присвячена проблемі поєднаної патології печінки і серцево-судинної системи.

Робота включає експериментальну і клінічну частини.

У хворих на артеріальну гіпертензію і артеріальну гіпертензію, поєднану з хронічним гепатитом, виконано оцінку особливостей гемодинаміки, типів діастолічної функції і ремоделювання лівого шлуночка.

В експерименті виявлено різноманітні порушення в системі регуляції процесів перекисного окиснення ліпідів і зміни осмотичної резистентності еритроцитів у гіпертензивних щурів порівняно з нормотензивними. Продемонстровано виражену антигіпертензивну, антиоксидантну, мембраностабілізуючу дії метопрололу, особливо в комбінації з тіотриазоліном. гемодинаміка артеріальний гіпертензія

Проведено оцінку ефективності комплексного лікування з застосуванням метаболічної терапії. Зроблено висновок про доцільність включення тіотриазоліну в схеми лікування артеріальної гіпертензії і артеріальної гіпертензії, поєднаної з хронічним гепатитом. Курсовий прийом тіотриазоліну на фоні базисного антигіпертензивного лікування покращував показники скоротливої здатності, діастолічної функції лівого шлуночка та зменшував ознаки його гіпертрофії більшою мірою, ніж традиційна фармакотерапія.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, хронічний гепатит, тіотриазолін, метопролол.

Ганич О.Т. Роль тиотриазолина в комплексном лечении артериальной гипертензии при сопутствующем хроническом гепатите. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02. - внутренние болезни. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого МЗ Украины. - Львов, 2011.

Диссертация посвящена проблеме сочетанной патологии печени и сердечно-сосудистой системы. Работа включает экспериментальную и клиническую части.

У больных артериальной гипертензией и артериальной гипертензией в сочетании с хроническим гепатитом выполнена оценка особенностей гемодинамики, типов диастолической функции и ремоделирования левого желудочка. Выявлено, что у больных АГ с сопутствующим ХГ ФВ ЛЖ меньше, КДО ЛЖ больше относительно больных без патологии печени. Установлена прямая корелляция между показателями тимоловой пробы и КДО ЛЖ, а также АсАТ и ТЗС ЛЖ. У больных АГ с сопутствующим ХГ превалировал гипертрофический тип диастолической функции ЛЖ, в сравнении с больными АГ, у которых был преимущественно нормальный тип диастолической функции ЛЖ. Анализ типов ремоделирования показал, что у больных с сопутствующим поражением печени также меньше процент пациентов с нормальной геометрией ЛЖ.

В эксперименте обнаружено более высокую интенсивность процессов перекисного окисления липидов в плазме крыс со спонтанной артериальной гипертензией, в сравнении с нормотензивными животными, что проявлялось более высокой интенсивностью спонтанной хемилюминисценции, более коротким латентным периодом перед инициацией медленной вспышки индуцированной хемилюминисценции, повышенной резистентностью липидов к переокислению. В печени крыс с САГ активность ПОЛ также была повышена, в сравнении с нормотензивными животными, что подтверждалось достоверно более высоким содержанием активных продуктов тиобарбитуровой кислоты и холинэстеразы.

Применение метопролола на протяжении 90 дней у крыс с САГ приводило к достоверному снижению АД, нормализации осмотической резистентности эритроцитов и умеренному снижению интенсивности ПОЛ в миокарде, одновременно с незначительной активацией системы ПОЛ в плазме крови и печени. Дополнительное применение тиотриазолина достоверно уменьшало интенсивность ПОЛ в печени и плазме крови, гармонизируя реакцию организма на применение метопролола.

Проведена оценка эффективности комплексного лечения с применением метаболической терапии. Сделан вывод о целесообразности включения тиотриазолина в схемы лечения артериальной гипертензии и артериальной гипертензии, сочетанной с хроническим гепатитом. Курсовой прием тиотриазолина на фоне базисной антигипертензивной терапии у больных улучшал показатели сократительной способности, диастолической функции левого желудочка и уменьшал признаки его гипертрофии в большей степени, чем традиционное лечение.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, хронический гепатит, тиотриазолин, метопролол.

Hanych O.T Thiotriazoline role in treatment of hypertension соmbined with chronic hepatitis. - Manuscript.

The dissertation competing for a scientific degree of candidate of medical science on the speciality 14.01.02 - Danylo Galytsky Lviv national medical university, Ministry of Public Health of Ukraine. - Lviv, 2010.

The thesis deals with the problem of combined pathology of liver and cardiovascular system. The work includes experimental and clinical parts.

In patients with hypertension and hypertension in conjunction with chronic hepatitis, hemodynamic characteristics, types of diastolic function and left ventricular remodeling were analyzed.

The experiment revealed a variety of disorders of lipid peroxidation and changes in osmotic resistance or erythrocytes in hypertensive rats compared with normotensive. There were shown antihypertensive, antioxidant, membrane-stabilizing actions of methoprolol, particularly in combination with thiotriazoline.

Assessed the effectiveness of integrated treatment with using of metabolic therapy. The conclusion about the feasibility of thiotriazoline introducing in schemes of treatment of essential hypertension and essential hypertension combined with chronic hepatitis has been made. Coursework reception of thiotriazoline combined with traditional treatment in patients improves contractility, diastolic function of left ventricule and reduces symptoms of hypertrophy in a greater degree than basic antihypertensive therapy.

Key words: essential hypertension, chronic hepatitis, thiotriazoline, methoprolol.

Перелік умовних скорочень

АГ - артеріальна гіпертензія

АлАТ - аланінамінотрансфераза

АсАТ - аспартатамінотрансфераза

ЗСЛШд - задня стінка лівого шлуночка в діастолі

ІММ - індекс маси міокарда

ІОМ - індекс об'єм - маса

КДІ - кінцево-діастолічний індекс

КДО - кінцево-діастолічний об'єм

КДР - кінцево-діастолічний розмір

КСІ - кінцево-систолічний індекс

КСО - кінцево-систолічний об'єм

КСР - кінцево-систолічний розмір

ЛШ - лівий шлуночок

ММ - маса міокарда

ОРЕ - осмотична резистентність еритроцитів

ППВ - показник питомого викиду

ПОЛ - пероксидне окиснення ліпідів

САГ - спонтанна артеріальна гіпертензія

СІ - серцевий індекс

СХЛ - спонтанна хемілюмінісценція

ТБК-АП - тіобарбітурової кислоти активні продукти

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ХГ - хронічний гепатит

ХСН - хронічна серцева недостатність

DT - час уповільнення раннього наповнення

IVRT - час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка

Н - максимальна амплітуда повільного спалаху надслабкого світіння

S1 - світлосума індукованої хемілюмінісценції за 6 хвилин реєстрації

S2 - показник резистентності ліпідів біолоґічного субстрату до переокиснення

ДS - фракційне вкорочення

Ve/Va - співвідношення максимальної швидкості трансмітрального кровоплину під час фази раннього наповнення і максимальної швидкості трансмітрального кровоплину під час фази пізнього наповнення

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) в Україні, згідно з результатами епідеміолоґічних досліджень, становить 24,3 % (Горбась І.М., 2007). Підвищення артеріального тиску, особливо систолічного, збільшує ризик виникнення ішемічної хвороби серця, інсультів, серцевої недостатності тощо (Kannel W.B., 2004; Коваленко В.М., 2006). Разом із цим адекватне медикаментозне лікування покращує перебіг і прогноз артеріальної гіпертензії (Wang J.R., Alxander G.G., Stafford R.S., 2007), суттєво знижує серцево-судинну захворюваність і смертність. Тому ефективна тактика лікування артеріальної гіпертензії є одним з найбільш важливих завдань сучасної кардіолоґії.

Серед факторів оптимізації антигіпертензивного лікування основна увага приділяється вибору найбільш ефективних і безпечних лікарських засобів та розробці їх оптимальних поєднань для комбінованого застосування (Zanchetti A., Hansson L., 2000). Фармакотерапія артеріальної гіпертензії повинна включати кардіопротекторні засоби, що сприятиме зменшенню ускладнень, смертності, покращенню якості та продовженню тривалості життя пацієнтів. Наразі основним недоліком багатьох антигіпертензивних препаратів є недостатній васкуло- і кардіопротекторний ефект. Одним із доцільних і перспективних напрямів лікування АГ є сумісне застосування антигіпертензивних препаратів з лікарськими засобами, що попереджують деґенеративні зміни в міокарді. Проведення досліджень з вивчення впливу метаболітних препаратів у поєднанні з антигіпертензивними медикаментами сприятиме розробці більш ефективних методів лікування АГ.

Артеріальна гіпертензія, як одна з найбільш поширених хвороб людини, часто поєднується з ураженнями внутрішніх орґанів. Майже 90,0 % хворих на АГ мають супутні захворювання (Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005). Ураження гепатобіліарної системи виявляється у 28,0 % хворих з АГ (Бабак О.Я., 1999; Харченко Н.В., 2000; Дегтярьова І.І., 2002; Степанов Ю.М., 2005). Як відомо, хронічні дифузні захворювання печінки, зокрема, хронічний гепатит (ХГ), спричиняють дисметаболічні, деґенеративні та кардіосклеротичні зміни в міокарді, які призводять до структурного ремоделювання і зменшення його скоротливої функції (Журавлева Л.В., 2008).

Перспективним напрямом в комплексному патогенетичному лікуванні хворих на АГ, поєднану з ХГ, є використання лікарських засобів, які здатні позитивно вплинути на різноманітні спільні патофізіолоґічні механізми цих захворювань, зокрема - зменшити ендотеліальну дисфункцію, покращити стійкість біомембран кардіоміоцитів і гепатоцитів. Вони повинні мати антиоксидантну, антиішемічну, протизапальну і реґенераторну дію, тобто бути мембранопротекторами. Усіма перерахованими властивостями володіє тіотриазолін - ориґінальний вітчизняний препарат. Слід зазначити, що в доступній літературі ми не знайшли достатнього висвітлення питань, присвячених застосуванню тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на АГ, у тому числі з супутнім ХГ.

Зв'язок роботи з науковими проґрамами, планами, темами. Дисертаційне дослідження виконано на кафедрі факультетської терапії медичного факультету Ужгородського національного університету впродовж 2007-2010 рр. у межах науково-дослідної держбюджетної теми "Профілактика поєднаної патології в умовах йододефіциту" (номер державної реєстрації 0109U000877) та є фраґментом науково-дослідної роботи в межах договору про наукову співпрацю між кафедрою факультетської терапії УжНУ та кафедрою терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця щодо спільного дослідження перспективних вітчизняних препаратів. Фраґменти дослідження відображені у звіті про наукову роботу кафедри за 2008-2009 рр.

Мета дослідження. Оптимізувати лікування артеріальної гіпертензії з супутнім хронічним гепатитом на основі з'ясування особливостей клінічного перебігу, лабораторно-інструментальної характеристики хворих, а також експериментального вивчення дії тіотриазоліну.

Завдання дослідження:

1. З'ясувати функціональні показники роботи серця хворих на АГ з супутнім ХГ і встановити кореляційні зв'язки між результатами ехокардіоґрафії і біохімічними показниками стану печінки.

2. Дослідити діастолічну функцію лівого шлуночка хворих на АГ з супутнім ХГ у порівнянні з пацієнтами без ураження печінки.

3. Визначити типи ремоделювання лівого шлуночка у хворих на АГ з супутнім ХГ у порівнянні з пацієнтами без ураження печінки.

4. Дослідити в експерименті особливості процесів пероксидного окиснення ліпідів і осмотичну резистентність еритроцитів у щурів зі спонтанною АГ порівняно з нормотензивними тваринами.

5. З'ясувати ефективність різних схем застосування метопрололу і тіотриазоліну у гіпертензивних щурів.

6. Оцінити ефективність комплексного лікування хворих на АГ, поєднану з ХГ, з урахуванням динаміки ехокардіоґрафічних показників.

Об'єкт дослідження - артеріальна гіпертензія, у тому числі з супутнім хронічним гепатитом.

Предмет дослідження - структурно-функціональні показники роботи серця у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з хронічним гепатитом, показники артеріального тиску, пероксидного окиснення ліпідів і осмотичної резистентністі еритроцитів у щурів з вродженою артеріальною гіпертензією, ехокардіоґрафічні показники у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім гепатитом під впливом лікування.

Методи дослідження. Згідно з означеними завданнями застосовано наступні методи дослідження: загальноклінічні (опитування, аналіз скарг та анамнезу захворювання, послідовне об'єктивне обстеження, обчислення індексу маси тіла); лабораторні (загальноклінічний аналіз крові, сечі, копроґрама, біохімічні дослідження крові); експериментальні (визначення АТ, показників пероксидного окиснення ліпідів у крові та міокарді, осмотичної резистентності еритроцитів нормотензивних щурів і щурів з вродженою артеріальною гіпертензією під впливом різних схем лікування); інструментальні (електрокардіоґрафія, ехокардіоґрафія, ультразвукове дослідження печінки); статистичні (методи описової статистики, кореляційного, одно- та багатофакторного реґресійного аналізу з перевіркою відповідних статистичних гіпотез).

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше розкрито особливості гемодинаміки хворих на АГ з супутнім ХГ. Виявлено несприятливий вплив ураження печінки на систолічну функцію лівого шлуночка (ЛШ), порівняно з пацієнтами, які мали тільки АГ, про що свідчить збільшення кінцево-систолічного об'єму і тенденція до зниження фракції викиду ЛШ.

У хворих на АГ з супутнім ХГ виявлено прямий кореляційний зв'язок між біохімічними (тимолова проба, аспартатамінотрансфераза) і ехокардіоґрафічними (кінцево-діастолічний об'єм, товщина задньої стінки лівого шлуночка) показниками.

З'ясовано, що у випадку супутнього ХГ у пацієнтів з АГ переважав гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції лівого шлуночка.

Виявлено, що у пацієнтів з супутнім ХГ вірогідно рідше спостерігалась нормальна ґеометрія ЛШ.

В експериментальних дослідженнях продемонстровано порушення осмотичної резистентності еритроцитів і вищу інтенсивність процесів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) у плазмі крові і тканині печінки щурів зі спонтанною АГ, порівняно з нормотензивними тваринами.

Доведено, що курсове застосування метопрололу у гіпертензивних щурів достовірно знижує рівень артеріального тиску та інтенсивність ПОЛ у міокарді й водночас практично не впливає на його активність у плазмі крові та печінці. Додаткове призначення тіотриазоліну вірогідно знижувало інтенсивність вільнорадикальних реакцій в усіх біолоґічних субстратах, а також підвищувало осмотичну резистентність мембран еритроцитів в експерименті.

Уперше продемонстровано позитивний вплив комплексного лікування АГ із включенням тіотриазоліну на систолічну і діастолічну функцію ЛШ. Доведено, що комплексне лікування достовірно зменшує схильність до виникнення гіперкінетичного типу гемодинаміки у хворих на АГ. У пацієнтів з супутнім ХГ під впливом комплексного лікування вірогідно покращились показники гемодинаміки у порівнянні з традиційним лікуванням АГ.

Практичне значення одержаних результатів. Результати, представлені в дисертаційній роботі, можуть бути використані в лікарській практиці з метою визначення особливостей перебігу АГ з супутнім ХГ, покращення діаґностики ремоделювання серця та оптимізації лікування цього континґенту хворих.

Необхідно визначати типи центральної гемодинаміки, варіанти ремоделювання і показники діастолічного розслаблення ЛШ, що може служити проґностичними маркерами перебігу захворювання.

Продемонстровано доцільність врахування кореляційних зв'язків між біохімічними показниками активності запальних змін у печінці та ехокардіоґрафічними показниками у хворих на АГ з супутнім ХГ.

Обґрунтовано доцільність включення тіотриазоліну у склад комплексного лікування АГ з супутнім ХГ.

Результати проведених досліджень впроваджено у клінічну практику ґастроентеролоґічного і кардіолоґічного відділень Ужгородської центральної міської клінічної лікарні; першому і другому терапевтичних відділеннях санаторію "Сонячне Закарпаття", реабілітаційному відділенні санаторію "Карпати", а також включено у педаґоґічний процес на кафедрі факультетської терапії ДВНЗ "Ужгородський національний університет".

Особистий внесок здобувача. Усі подані в дисертації наукові матеріали є особистим внеском здобувача у розробку цієї теми. За темою дисертації автор самостійно виконав патентно-інформаційний та бібліоґрафічний пошук літературних джерел, сформулював мету, завдання та методи дослідження, проводив підбір хворих та їх обстеження, брав участь у клінічних та інструментальних дослідженнях (частину з яких виконав особисто), виконанні експериментів на щурах. Здобувач самостійно створив електронну базу інформації та проводив статистичний аналіз матеріалів дослідження, узагальнив результати, сформулював висновки і практичні рекомендації, а також оформив наукові статті за темою дисертації і написав текст дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи доповідались і обговорювалися на ІІ Національному Конґресі лікарів внутрішньої медицини "Міждисциплінарний підхід до впровадження сучасних рекомендацій з діаґностики та лікування захворювань внутрішніх орґанів в клінічну практику" (Київ, 2006), V міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених "Новітні підходи до лікування в сучасній медицині" (Ужгород, 2007), Х з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Євпаторія, 2009), ІХ міжнародній науково-практичній конференції "Роль санаторно-курортного лікування у вирішенні проблем збереження здоров'я нації, наукове, медичне, економічне, соціальне та суспільне його значення" (Моршин, 2009), міжнародній науково-практичній конференції "Біогеохімічні аспекти збереження здоров'я людини" (санаторій "Квітка полонини", 2010).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 13 наукових працях, серед яких 10 - статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 143 сторінках друкованого тексту, з яких 115 сторінок займає основний зміст, і містить вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, висновки, практичні рекомендації, додатки та список використаних джерел. Робота ілюстрована 24 таблицями, 2 малюнками. Список літератури складається з 181 джерел, з яких 127 кирилицею і 54 латиною.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення поставленої мети була розроблена методолоґія дослідження, яка включала наступні етапи:

1 етап - підбір та обстеження хворих;

2 етап - виконання експерименту на тваринах;

3 етап - комплексне лікування хворих з подальшим оцінюванням його ефективності.

На першому етапі дослідження було здійснено підбір континґенту хворих на АГ, в тому числі з супутнім хронічним гепатитом. Для підтвердження діаґнозу і оцінки загального стану пацієнтів були виконані наступні обстеження: загальноклінічні, лабораторні (загальний аналіз крові, сечі, копроґрама, біохімічне дослідження крові тощо), інструментальні (ультразвукове дослідження орґанів черевної порожнини, електрокардіографія, ехокардіоґрафія тощо).

У дослідження включені 124 хворі з АГ, котрі перебували на стаціонарному лікуванні в Ужгородській центральній міській клінічній лікарні і Закарпатському обласному кардіолоґічному диспансері.

У відповідності до мети дослідження пацієнти були розподілені на дві ґрупи: 1 ґрупа - хворі на АГ, 2 ґрупа - хворі на АГ з супутнім ХГ.

Діаґноз АГ встановлювали на підставі скарг хворих, анамнезу захворювання та життя, результатів об'єктивного обстеження, лабораторних та інструментальних методів дослідження, відповідно до вимог ВООЗ (1996), рекомендацій Української асоціації кардіолоґів (2004) та European Society of Hypertension / European Society of Cardiology Guidelines Committee (2007). Класифікацію гіпертонічної хвороби подано у відповідності до вимог наказу МОЗ України №436 від 03.07.2006.

Діаґноз ХГ встановлювали на основі клінічного, об'єктивного обстеження, результатів лабораторного дослідження (біохімічне дослідження крові, визначення сироваткових маркерів вірусів гепатитів B, C, D методом імуноферментного аналізу).

Критерії включення в дослідження: хворі на АГ ІІ стадії; хворі на АГ в поєднанні з ХГ.

Критерії виключення з дослідження: хворі з відомою симптоматичною АГ, важкими порушеннями ритму серця, стабільною стенокардією ІІІ і IV ФК (за класифікацією Канадського серцево-судинного товариства), нестабільною стенокардією, гострим інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, серцевою недостатністю (IV ФК за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця, ІІІ стадією ХСН за класифікацією Василенка-Стражеска), ХГ вірусної етіолоґії, цирозом печінки. Критеріями виключення з дослідження також були важкий і/або декомпенсований цукровий діабет та інші клінічно значущі ендокринні розлади (наприклад, гіпотиреоз без адекватного замісного гормонального лікування), клінічно вагоме захворювання нирок (визначалося як підвищення сироваткового креатиніну понад 200 мкмоль/л) та клінічно значущі захворювання бронхолегеневого апарату (зокрема, хронічне обструктивне захворювання легень і бронхіальна астма), хронічне легеневе серце, прояви різних алерґічних реакцій в анамнезі, системні захворювання, пухлинні процеси будь-якої локалізації, а також ментальні порушення, що перешкоджали проведенню цього дослідження.

У роботі було проведено клініко-лабораторні та інструментальні методи обстеження, що включали біохімічне дослідження крові і ехокардіоґрафію.

Загальний білок визначали біуретовим методом на фотоелектричному фотометрі КФК-2. Методом електрофорезу на папері визначали білкові фракції. Загальний білірубін і його фракції визначали за діазореакцією методом Ієндрашика, Грофа на біохімічному аналізаторі ВА-88. Загальний холестерин визначали ферментативним методом на біохімічному аналізаторі Labline-10, в-ліпопротеїди - турбідиметричним методом за Бурштейном і Самаєм, сечовину - за кольоровою реакцією з диацетилмонооксидом на біохімічному аналізаторі Labline-10, креатинін - за кольоровою реакцією Яффе методом Паппера на фотоелектричному фотометрі КФК-2. Трансамінази - аланінамінотрансферазу (АлАТ) та аспартатамінотрансферазу (АсАТ) - визначали динітрофенілгідразиновим методом Райтмана-Френкеля на біохімічному аналізаторі ВА-88. Лужну фосфатазу визначали шляхом гідролізу П-нітрофенілфосфату за методом Бессея-Лоурі-Брока, а тимолову пробу - за методом Хуеро-Паппера на фотоелектричному фотометрі КФК-2. Калій, натрій і кальцій крові визначали іоноселективним методом за допомогою електролітного аналізатора PL 1000B. Гематокрит визначали методом Тодорова за допомогою центрифуги.

Для виключення вірусної етіолоґії ХГ хворим проводили імуноферментний аналіз на апараті "Humanreader" з наборами тест-систем фірми "Human" (HBsAg, анти-HBc IgM, анти-HBs анти-HBc IgG, анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, анти-HDV) для визначення маркерів вірусів гепатиту В, С, D. Для деяких пацієнтів з діаґностичною метою використовувались неінвазивні тести компанії Biopredictive: Fibrotest - для визначення ступеня фіброзу, Actitest - для аналізу активності запального процесу і Steatotest - для виявлення стеатозу печінки.

Ультразвукову оцінку стану орґанів гепатобіліарної системи проводили на апараті Aloka Pro Sound SSD-3500 (Японія). Виконували одномоментне дослідження печінки, селезінки та жовчного міхура, а також судин системи ворітної та нижньої порожнистих вен, визначали діаметр портальної та селезінкової вен, їх прохідність, об'ємну та лінійну швидкість.

В окремих випадках, під контролем ультразвуку, виконували пункційну біопсію печінки, за допомогою якої встановлювали ступінь активності патологічного процесу. Пункційна біопсія виконувалася за допомогою пункційної голки "Trucut" 0,9 мм в діаметрі методом "вільної руки" без пункційних адаптерів, під місцевим знеболенням. Отриманий матеріал використовували для морфолоґічної оцінки та визначення ступеня фіброзу. Матеріал фарбували гематоксиліном та еозином, що дозволяє оцінити якісний вміст сполучної тканини у печінці. Для більш детальної оцінки вмісту сполучної тканини використовували забарвлення за Ван-Гізоном з імпреґнацією ретикулінових волокон сріблом. Частині хворих виконувався фібротест.

Ультрасоноґрафічне дослідження серця проводили на апараті Philips EnVisor C датчиком 2,4 МГц.

Для обґрунтування доцільності включення тіотриазоліну в комплекс лікування хворих на артеріальну гіпертензію виконано низку експериментів на щурах. Досліди на тваринах проводили на кафедрі фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (завідувач кафедри - член-кореспондент НАН і АМН України, д.мед.н., проф. Чекман І.С.) та в лабораторії Інституту медицини АМН України (завідувач лабораторії - к.мед.н. Стежка В.А.). Робота виконана в рамках договору про наукову співпрацю між кафедрою факультетської терапії УжНУ (зав. кафедри - д.мед.н., проф. Ганич Т.М.) та кафедрою терапії №2 НМУ ім. О.О. Богомольця (зав. кафедри - д.мед.н., проф. Свінціцький А.С.) від 30.10.2006 року щодо спільного дослідження перспективних вітчизняних препаратів.

Досліди проведені на 37 щурах, з яких 28 щурів лінії НІСАГ були зі спонтанною артеріальною гіпертензією (САГ) (по 7 тварин у кожній дослідній групі), а 9 щурів лінії Вістар-Кіото були контрольними (нормотензивними). Тварини були поділені на 7 груп: 1 група (контрольна) - нормотензивні щури; 2 група - щури зі САГ; 3 група - щури зі САГ, які отримували метопролол в дозі 2 мг/кг; 4 група - щури зі САГ, які отримували тіотриазолін в дозі 5 мг/кг; 5 група - щури зі САГ, які отримували метопролол в дозі 2 мг/кг та тіотриазолін в дозі 5 мг/кг. Артеріальний тиск вимірювали на хвостовій артерії тварин за допомогою плетизмографа і виражали в міліметрах ртутного стовпчика (мм рт.ст.). Щурів виводили з експерименту декапітацією під легким ефірним інгаляційним наркозом, дотримуючись правил гуманного поводження з лабораторними тваринами. Для дослідження забирали змішану артеріально-венозну кров, тканину печінки та міокарда на льодову баню. Функціональний стан системи вільнорадикального перекисного окиснення ліпідів досліджували у змішаній артеріально-венозній плазмі крові та гомогенатах тканини печінки і міокарда щурів. Для цього використовували метод реєстрації спонтанної хемілюмінісценції (СХЛ) та Fe2+-індукованого надслабкого їхнього світіння (хемілюмінісценції) за допомогою хемілюмінометра ХЛМ 1Ц-01 (Леоненко О.Б., 1987, Стежка В.А., 1999). Осмотичну резистентність еритроцитів (ОРЕ) визначали за методом Дейсі (Леоненко О.Б., 1987). Принцип методу полягає в зміні ступеня гемолізу еритроцитів (у відсотках) в серії забуферених гіпотонічних розчинів натрію хлориду в розведеннях: 0,5 %, 0,45 %, 0,4 %, 0,35 %, 0,1 %. Гемоліз еритроцитів визначали на фотометрі.

Статистичний аналіз проводили методами параметричної і непараметричної статистики на персональному комп'ютері із використанням статистичних пакетів проґрами Microsoft Excel 2002 та XLStat 2007.

Результати дослідження і їх обговорення.

Досліджувані ґрупи хворих суттєво не різнилися за основними вихідними клінічними характеристиками. Так, зокрема, вони були однорідними за віком і статтю пацієнтів. Тривалість АГ у хворих без ураження печінки в середньому становила 8,9 ± 1,1 року; у хворих з ураженням печінки - 9,3 ± 1,4 року (р>0,05). Тривалість ХГ у хворих з артеріальною гіпертензією в середньому становила 5 ± 0,8 року. Давність захворювання до 3 років спостерігалася у 14 хворих, від 3 до 6 років - у 41 хворого та понад 10 років - у 9 хворих (р>0,05).

Основними скаргами у хворих на артеріальну гіпертензію були: періодичний біль голови, шум у вухах, загальна слабість. У хворих, в яких АГ поєднувалась з ХГ, окрім вищеперерахованих скарг були: метеоризм, іноді - закрепи, періодично гіркота в роті та важкість в правому підребер'ї.

Показники загального аналізу крові хворих досліджуваних груп достовірно не відрізнялись і знаходились в межах референтних величин. Під час статистичного аналізу було показано, що кількість загального білірубіну, аспартатамінотрансферази і тимолова проба були достовірно вищими у хворих, у яких артеріальна гіпертензія поєднувалась з хронічним гепатитом. В цілому отримані біохімічні дані підтверджують мінімальний ступінь активності хронічного невірусного гепатиту.

Аналіз частоти серцевих скорочень, рівнів артеріального тиску і показників системної гемодинаміки не виявив статистично значимих відмінностей між 1 і 2 ґрупами до лікування.

В залежності від величини серцевого індексу (СІ) хворі були розподілені за типами центральної гемодинаміки. Розподіл пацієнтів за типами центральної гемодинаміки у досліджуваних підгрупах достовірно не відрізнявся (р>0,05). Гіперкінетичний тип гемодинаміки дещо переважав у пацієнтів з АГ (48,3 % і 45,0 % відповідно), а у пацієнтів з АГ, поєднаною з ХГ, еукінетичний тип гемодинаміки дещо переважав гіперкінетичний (53,1 % і 42,2 % відповідно), проте ці відмінності не були статистично значущими. Частка пацієнтів з гемодинамічно найбільш несприятливим гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки була незначною в обох ґрупах.

Показники, що характеризують переднавантаження - кінцево-діастолічний розмір, об'єм та індекс (КДР, КДО, КДІ), у хворих на АГ, поєднану з ХГ, були очікувано вірогідно більшими, порівняно з хворими на АГ. Разом з тим, середні значення кінцево-систолічного розміру (КСР) у ґрупі 1 були на 4,4 %, кінцево-систолічного індексу (КСІ) - на 14,2 % менші, а показник кінцево-систолічного об'єму (КСО) у ґрупі 2 був на 11,3 % більшим (р<0,05). Показники КСР (КСО, КСІ) вважаються чутливими маркерами систолічної дисфункції ЛШ. Відтак можна констатувати більший ступінь систолічної дисфункції міокарда у хворих на АГ, поєднану з ХГ. На користь цього свідчать і нижчі значення показників фракції викиду (ФВ) ЛШ (р<0,05) та фракційного скорочення (ДS) у цій ґрупі, котрі нижчі відповідно на 8,55 та 5,88 %. Маса міокарда (ММ) та індекс маси міокарда (ІММ) ЛШ були істотно вищими (на 6,6 та 9,5% відповідно) у хворих на АГ, поєднану з ХГ. Інший важливий аспект гіпертрофії міокарда у хворих на АГ, поєднану з ХГ, стосується зниження продуктивності роботи гіпертрофованого міокарда, що виражається зниженням показника питомого викиду (ППВ).

Під час кореляційного аналізу у хворих на АГ, поєднану з хронічним гепатитом, було виявлено деякі кореляційні зв'язки між ґемодинамічними і лабораторними показниками. Так, у хворих 2 ґрупи виявлявся сильний прямий кореляційний зв'язок між тимоловою пробою і КДР ЛШ (R=0,92, р<0,05), рівнем АсАТ і товщиною задньої стінки ЛШ (R=0,73, р<0,05), прямий кореляційний зв'язок між рівнем АлАТ і КСР ЛШ (R=0,52, р<0,05) і зворотний кореляційний зв'язок між рівнем АлАТ і систолічним АТ (R = -0,55, р<0,05).

Діастолічну функцію ЛШ аналізували під час доплерівського дослідження трансмітрального кровоплину у пацієнтів зі збереженою скоротливою здатністю міокарда (ФВ ЛШ 45% і більше) та за умови відсутності дилатації ЛШ (визначалася за ІКДР більше 3,2 см/м 2 у чоловіків та понад 3,1 см/м 2 у жінок). Оцінку проводили за наступними показниками: час уповільнення раннього наповнення (DT), час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT) та співвідношення максимальної швидкості трансмітрального кровоплину під час фази раннього наповнення і максимальної швидкості трансмітрального кровоплину під час фази пізнього наповнення (VE/VA). Розлади діастолічного наповнення ЛШ у хворих на АГ та супутній ХГ є глибшими, ніж у хворих на АГ, що виражається зниженням показника VE/VA за рахунок зниження максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення, зростання швидкості і, відповідно, внеску пізнього діастолічного наповнення у структуру діастолічного наповнення. Час ізоволюмічного розслаблення, який відображає активну релаксацію міокарда, був дещо меншим у хворих на АГ, поєднану з ХГ. Це вказує на порушення процесів активної релаксації міокарда в умовах гіпертрофічного ремоделювання ЛШ, а також підтверджує відомий факт вкорочення IVRT при дилатації порожнини ЛШ і формуванні рестриктивного типу (декомпенсованого) діастолічного наповнення. Час уповільнення ранньодіастолічного наповнення, котрий вважають маркером жорсткості міокарда, також був дещо більшим у хворих на АГ, поєднану з ХГ. Порушення релаксації міокарда та зростання його жорсткості може свідчити про виникнення метаболічної кардіоміопатії. Її наявність і виразність не пов'язані з гіпертрофією міокарда і не залежать від типу центральної ґемодинаміки.

За величинами показників діастолічної функції виділяли наступні її типи: нормальний, гіпертрофічний, декомпенсований. У хворих на АГ достовірно частіше зустрічався нормальний тип діастолічної функції (р<0,05). У хворих на АГ, поєднану з ХГ, виявлено глибші порушення. Порівняно з хворими на АГ, у хворих на АГ, поєднану з ХГ, достовірно частіше зустрічався гіпертрофічний (56,3 % і 35,0 % відповідно, р<0,05) і дещо частіше декомпенсований тип діастолічної функції ЛШ (7,8 % і 5,0 % відповідно, р>0,05).

З метою узагальненої оцінки об'ємного навантаження на міокард і характеристики співвідношення процесів дилатації та гіпертрофії ЛШ при хронічній ІХС і супутній АГ було проведено аналіз значень індексу об'єм-маса лівого шлуночка (ІОМ) в досліджуваних ґрупах. Середнє значення даного співвідношення у ґрупах 1 і 2 становило відповідно 0,54±0,01мл/г та 0,53±0,01мл/г (р>0,05), що свідчило про переважно концентричний варіант ремоделювання ЛШ на тлі АГ і АГ, поєднаної з ХГ. Справді, значення ІОМ, менші за 0,7 мл/г, спостерігали у 98,3 % пацієнтів 1 ґрупи та у 95,3 % пацієнтів 2 ґрупи. Проміжний варіант ремоделювання був зафіксований у 1,7 % та 4,7 % хворих 1 і 2 ґруп відповідно. Тобто, на фоні супутнього ХГ відсоток проґностично більш несприятливого проміжного варіанту ремоделювання був дещо вищим, проте ці дані статистично не підтвердилися (р>0,05).

У більшості пацієнтів обох досліджуваних ґруп виявляли підвищений ІММ ЛШ, що зумовлено клінічними особливостями пацієнтів. Серед хворих з підвищеним ІММ ЛШ переважали особи з ексцентричною гіпертрофією ЛШ без дилатації його порожнини. Разом з тим частка осіб з гемодинамічно найбільш несприятливим типом геометрії ЛШ - ексцентричною гіпертрофією ЛШ з дилатацією його порожнини - в 1 і 2 ґрупах достовірно не відрізнялася (р>0,05). Порівняння розподілу пацієнтів виявило більшу частку осіб з концентричною гіпертрофією ЛШ серед хворих на АГ, поєднану з ХГ. Пацієнти з нормальним ІММ мали переважно нормальну геометрію ЛШ, проте у 2 ґрупі кількість хворих з нормальною геометрією ЛШ була достовірно меншою, ніж в 1 ґрупі. У ґрупі 2, порівняно з ґрупою 1, також частіше зустрічалася ізольована гіпертрофія міжшлуночкової перетинки та ізольована гіпертрофія задньої стінки ЛШ.

Для обґрунтування доцільності застосування тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на АГ і АГ з супутнім ХГ проведено низку експериментів in vivo на щурах з вивченням деяких аспектів його впливу - на рівень АТ, активність ПОЛ в різних біолоґічних субстратах, ОРЕ тощо.

Проведеними експериментальними дослідженнями виявлені певні відмінності в активності системи ПОЛ в окремих біолоґічних субстратах у щурів двох груп різних ліній (НІСАГ та Вістар-Кіото), які зводилися до того, що у перших в плазмі крові та тканині печінки вона була відносно вищою, а в тканині міокарда суттєво нижчою. Тобто фактично встановлені підвищена системна активність ПОЛ в орґанізмі щурів зі спонтанною гіпертензією (інтеґруюче середовище орґанізму - плазма крові та тканина печінки) та, вірогідно, як наслідок цього - наявність структурно-функціональних порушень в мембранах кардіоміоцитів, пов'язаних з субстратним дефіцитом тих фракцій ліпідів у структурі фосфоліпідів, які найбільш легко переокислюються.

Застосування у щурів з САГ протягом 90 днів метопрололу в дозі 2 мг/кг призводило до певної активації системи ПОЛ у плазмі крові. Це проявлялося прискоренням інтенсивності перебігу процесу ПОЛ (Н = 16,0 1,2 імп/с проти 11,6 0,8 імп/с, p<0,01), накопиченням в плазмі крові перекисних продуктів вільнорадикальних реакцій (S1 = 5434 291 імп/6 хв. проти 3945 292 імп/6 хв., p<0,05) та зниженням резистентності її ліпідів до переокиснення (S2 = 3241 319 імп/6 хв. проти 1674 273 імп/6 хв., p<0,05). Застосування порошку метопрололу у щурів зі САГ призвело до зниження СХЛ плазми крові до 371 24 імп/хв. і вмісту активних продуктів тіобарбітурової кислоти (ТБК-АП) у наважках міокарда до 25,3 1,4 мм/л. Застосування тіотриазоліну також призводило до зменшення інтенсивності СХЛ до 350 25 імп/хв. і вмісту ТБК-АП у наважках міокарда до 23,1 0,6 мм/л відповідно. Як і в попередньому досліді, найбільш виражену клінічну ефективність показало сумісне використання метопрололу з тіотриазоліном. Після застосування даної схеми лікування протягом 90 днів інтенсивність СХЛ плазми крові щурів знижувалась з 469 61 до 279 17 імп/хв., а вміст ТБК-АП у наважках міокарда щурів з 30,7 2,7 до 21,2 0,7 мм/л, тобто отримані результати практично зрівнювались з даними показниками у щурів контрольної групи (308 39 імп/хв. і 20,3 1,8 мм/л відповідно).

Отже, експериментальні дані засвідчують, що метопролол продемонстрував досить виражену антиоксидантну дію, зокрема, в плазмі крові та міокарді, а застосування тіотриазоліну стимулювало покращення показників перекисного окиснення ліпідів у всіх структурах гіпертензивних щурів, що вивчались. Тенденція до найбільш вираженого та комплексного впливу на перекисне окиснення ліпідів спостерігалась при сумісному застосуванні метопрололу з тіотриазоліном. Дані препарати також виявляють стабілізуючу дію на мембрани еритроцитів у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією - підвищують резистентність, нормалізуючи їх проникність.

Ефективність включення в схему комплексного лікування хворих на АГ тіотриазоліну визначалась за динамікою клінічних симптомів. Так, у хворих на хронічний невірусний гепатит, які отримували тіотриазолін протягом 30 днів (підґрупа 2Б), швидше, порівняно з традиційною терапією (підґрупа 2А), зменшувались прояви диспептичного синдрому, відчуття сухості, гіркоти в роті. Практично в усіх хворих 2Б підґрупи відзначалась нормалізація стільця. Також зменшувалась вираженість астеновегетативних порушень: зникала дратівливість, нормалізувався сон.

Комплексне лікування з включенням тіотриазоліну достовірно більш ефективно знижувало вміст аспартатамінотрансферази, ніж традиційне (р<0,02), завдяки його вираженій мембраностабілізуючій дії. Під впливом тіотриазоліну швидко, протягом 4-5 днів, і більш ефективно знижувалась кількість загального білірубіну (р<0,001) порівняно з традиційною терапією.

Під впливом лікування у хворих на АГ і АГ, поєднану з ХГ, знижувалися систолічний і діастолічний артеріальний тиск, частота серцевих скорочень. Проте не було виявлено достовірної різниці між даними показниками в залежності від обраної схеми лікування.

Однак комплексна терапія мала більш виражений вплив на показники системної ґемодинаміки у хворих обох груп. СІ у хворих на АГ і АГ, поєднану з ХГ, мав тенденцію до більш вираженого зменшення у хворих, що отримували комплексну терапію, порівняно з пацієнтами, що отримували традиційне лікування. Відповідно, у хворих 1Б і 2Б підґруп була тенденція до зменшення кількості осіб з гіперкінетичним типом гемодинаміки. У хворих на АГ, що отримували тіотриазолін, достовірно більш значущо зменшувались товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолі (ЗСЛШд). Це, разом з показником ММ ЛШ, що мав тенденцію до зниження, може свідчити про більш виражене зменшення гіпертрофії лівого шлуночка у пацієнтів даної підґрупи, порівняно з хворими, що приймали традиційне лікування. Позитивна динаміка показника КДІ разом із значенням фракції викиду (ФВ) і зменшенням фракційного вкорочення ДS (р<0,05) може вказувати на зменшення систолічної дисфункції у пацієнтів 1Б підґрупи. У пацієнтів 2Б підґрупи достовірно зменшувались показники КДІ, КСІ, які є чутливими маркерами систолічної дисфункції, що, в свою чергу, свідчило про зменшення проявів останньої. Також у хворих даної підґрупи достовірно зменшувались показники ІММ і товщина ЗСЛШд, що вказує на більш значуще зменшення ступеня гіпертрофії ЛШ на фоні включення в схему лікування тіотриазоліну. Отже, у хворих на АГ, поєднану з ХГ, включення тіотриазоліну в лікувальний комплекс мало більш виражений вплив на показники ґемодинаміки порівняно з хворими на АГ.

Таким чином, у хворих на АГ в поєднанні з ХГ виявлено вірогідно більші показники кінцево-систолічного об'єму, менші - фракції викиду, що свідчить на користь більш глибоких порушень діастолічної функції лівого шлуночка. У даного континґенту хворих переважав гіпертрофічний тип діастолічної функції лівого шлуночка, була вірогідно меншою частка нормальної ґеометрії лівого шлуночка і збільшувалась кількість випадків концентричної ґіпертрофії лівого шлуночка.

В результаті експериментальних досліджень було показано, що у щурів зі спонтанною АГ спостерігається порушення процесів перекисного окиснення ліпідів порівняно з нормотензивними тваринами. Тримісячне застосування метопрололу призводило до вірогідного зниження артеріального тиску у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією та покращення більшості порушених показників перекисного окиснення ліпідів у біолоґічних субстратах, проте сумісне застосування метопрололу з тіотриазоліном мало більш виражений позитивний ефект.

Під впливом комплексного лікування достовірно покращувались більшість ґемодинамічних показників хворих на АГ. У хворих на АГ, поєднану з ХГ, при застосуванні тіотриазоліну на фоні базисного лікування порівняно з результатами лікування без тіотриазоліну вірогідно покращувались клініко-біохімічні показники стану печінки та гемодинаміки.

Отже, використання тіотриазоліну патоґенетично обґрунтоване і доцільне в комплексному лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім хронічним гепатитом.

Висновки

У дисертації вирішено актуальне завдання сучасної внутрішньої медицини - оптимізація лікування артеріальної гіпертензії у поєднанні з супутнім хронічним гепатитом на основі вивчення особливостей гемодинаміки і ремоделювання лівого шлуночка, з урахуванням клініко-інструментальних та експериментальних результатів досліджень.

1. У хворих на АГ з супутнім ХГ виявлено достовірно меншу ФВ ЛШ (57,09±0,93 % проти 62,43±1,14 %, р?0,05) і більший КСО (57,30 ±1,8 мл проти 50,81±1,4 мл, р?0,05) порівняно з хворими на АГ без супутнього ХГ. Встановлено прямий кореляційний зв'язок між рівнем тимолової проби і КДО ЛШ (R=0,92, р?0,05), АсАТ і ТЗС ЛШ (R=0,73, р?0,05).

2. У хворих на АГ з супутнім ХГ переважав гіпертрофічний тип діастолічної функції ЛШ (56,3±6,25 % проти 35,0±6,21 %, р?0,05), тоді як у хворих на АГ без супутнього ХГ частіше виявлявся нормальний тип діастолічної функції ЛШ (60,0±6,38 % проти 34,4±6,38 %, р?0,05).

3. Аналіз типів ремоделювання ЛШ у обстежених груп засвідчив, що у хворих на АГ з супутнім ХГ вірогідно менша частка пацієнтів з нормальною ґеометрією ЛШ (14,1 % проти 28,3 %, р?0,05), аніж у хворих з АГ без супутнього ХГ.

4. В експериментальних дослідженнях продемонстровано вищу інтенсивність процесів ПОЛ в плазмі крові щурів зі САГ порівняно з нормотензивними щурами, що проявлялось достовірно вищою інтенсивністю СХЛ, коротшим латентним періодом перед ініціацією повільного спалаху індукованої хемілюмінесценції і підвищеною резистентністю ліпідів до переокиснення. У печінці щурів зі САГ активність ПОЛ також була вищою порівняно з нормотензивними щурами, що проявлялось достовірним підвищенням інтенсивності ПОЛ і підтверджувалось вірогідно вищим вмістом ТБК-АП і холінестерази. Крім того, у щурів зі САГ виявлено підвищення проникності мембран еритроцитів порівняно з нормотензивними.

5. Застосування метопрололу впродовж 90 днів у щурів зі САГ призводило до вірогідного зниження АТ, нормалізації ОРЕ та помірного зниження інтенсивності ПОЛ у міокарді, водночас спостерігалась незначна активація системи ПОЛ у плазмі крові і печінці. Додаткове призначення тіотриазоліну у дослідній групі щурів зі САГ вірогідно зменшувало інтенсивність ПОЛ в печінці і плазмі крові та покращувало осмотичну резистентність мембран еритроцитів, гармонізуючи реакцію орґанізму на прийом метопрололу.

6. Комплексне лікування АГ покращувало систолічну і діастолічну функцію ЛШ. У хворих, що додатково отримували тіотриазолін, достовірно зменшувались ознаки гіперкінетичного типу гемодинаміки, порівняно з пацієнтами, що отримували традиційне лікування. У хворих з супутнім ХГ під впливом комплексного лікування вірогідно знизились показники, що характеризують переднавантаження на серце, а саме: КДР (49,40±1,63 мм проти 52,69±0,81 мм, р?0,05), КДО (119,74±4,59 мл проти 128,11±5,28 мл, р?0,05), КДІ (66,52±2,61 мл/м 2 проти 71,66±3,60 мл/м 2, р?0,05), а також зменшились показники КСР (34,19±0,84 мм проти 36,73±0,81 мм, р?0,05), КСО (48,39±2,92 мл проти 55,79±3,61 мл, р?0,05) і КСІ (26,88±1,55 мл/м 2 проти 30,99±2,69 мл/м 2, р?0,05), що є маркерами систолічної дисфункції ЛШ, у порівнянні з традиційним лікуванням АГ.

Практичні рекомендації

1. У хворих на АГ доцільно визначати тип центральної гемодинаміки, показники діастолічної функції ЛШ. Гіпокінетичний тип центральної гемодинаміки є проґностично несприятливим і свідчить про тенденцію до розвитку серцевої недостатності навіть при нормальних показниках ФВ ЛШ. Порушення процесів активної релаксації міокарда (зменшення часу ізоволюмічного розслаблення - IVRT) та зростання жорсткості міокарда (уповільнення ранньодіастолічного наповнення - DT) вказують на наявність метаболічної кардіоміопатії.

2. Взявши до уваги кореляцію між біохімічними показниками активності запальних змін у печінці та ехокардіоґрафічними показниками у хворих на АГ з супутнім ХГ, доцільно реґулярно контролювати динаміку тимолової проби, підвищення якої може супроводжуватися збільшенням КДР ЛШ, а підвищення АсАТ - збільшенням товщини ЗСЛШд.

3. За умови збільшення КДР і товщини ЗСЛШд з метою профілактики активації запального процесу в печінці у хворих на АГ з супутнім ХГ рекомендовано додатково застосовувати гепатопротектори, зокрема тіотриазолін.

4. У зв'язку з позитивним впливом тіотриазоліну на показники гемодинаміки, діастолічну функцію ЛШ і процеси ремоделювання серця у хворих на АГ у поєднанні з супутнім ХГ рекомендовано включення у комплексне лікування тіотриазоліну по 0,1-0,2 г 3 рази на день (у залежності від індексу маси тіла).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Вплив тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні з хронічним гепатитом / М .І. Фатула, О.Т. Ганич, М. І. Загородний [та ін.] // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина". - 2007. - № 31. - С. 44-49. Автором самостійно виконано підбір і обстеження хворих, статистично опрацьовані отримані дані.

2. Ганич О.Т. Вплив метопрололу, метопрололу з кверцетином та метопрололу з тіотриазоліном на рівень артеріального тиску у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією / О.Т. Ганич // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина". - 2008. - № 34. - С. 10-12.

3. Ганич О.Т. Вплив метопрололу, метопрололу з кверцетином та метопрололу з тіотриазоліном на процеси перекисного окислення ліпідів у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією / О.Т. Ганич // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина". - 2009. - № 35. - С. 44-47.

4. Ганич О.Т. Вплив метопрололу на активність вільнорадикального перекисного окиснення ліпідів в організмі щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією / О.Т. Ганич, В.А. Стежка, І. С. Чекман // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина". - 2010. - № 38. - С. 72-76. Автором самостійно виконано експерименти на щурах, проаналізовано, статистично опрацьовано отримані дані.