Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

УДК: 616.36:612.018:616.441]-092-085

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Зміни тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки та патогенетичне обґрунтування їх корекції

14.01.02 - внутрішні хвороби

Чимпой Кристина Андріївна

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України тиреоїдний гомеостаз печінка

Науковий керівник: доктор медичних наук Пашковська Наталія Вікторівна, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра клінічної імунології, алергології та ендокринології, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Заремба Євгенія Хомівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти, професор кафедри

доктор медичних наук, професор Олійник Валерій Анатолійович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П.Комісаренка НАМН України», відділ загальної ендокринної патології, завідувач відділу

Захист дисертації відбудеться „ 25 ” жовтня 2011 року об 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національноїї медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9

Автореферат розіслано „23” вересня 2011 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06, доктор медичних наук, професор Т.М.Бенца

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Пошук шляхів удосконалення лікування хворих на хронічну патологію печінки зумовлений її значним поширенням серед населення світу. За даними ВООЗ, у світі понад 2 млрд. людей страждають на хвороби печінки. Згідно з висновками його експертів, кожна п'ята жінка і кожен десятий чоловік в Європі мають патологію гепатобіліарної системи (Бабак О.Я., 2010; Передерій В.Г., 2010; Харченко Н.В., 2010; Чопей І.В., 2010). Щороку в країнах СНД реєструється від 500 тис. до 1 млн. людей, які страждають на захворювання печінки.

В Україні за останні 10 років розповсюдженість хронічних гепатитів (ХГ) і цирозів печінки (ЦП) збільшилася на 20,1%. На диспансерному обліку знаходиться понад 280 тис. хворих на ХГ різної етіології (652 випадків на 100 тис. населення) і більше ніж 40 тис. хворих на ЦП (128 на 100 тис. населення) (Приходько В.Ю., 2009; Анохіна Г.А., 2010).

В останні роки відмічена також стійка тенденція до зростання частоти тиреопатій, які за поширеністю посідають провідне місце не тільки у структурі ендокринних, а й усіх неінфекційних захворювань (Гайдаєв Ю.О. та співавт., 2009; Олійник В.А., 2010). При цьому зазначимо, що експериментально та клінічно доведений зв'язок між патологією ендокринної системи і печінки (Степанов Ю.М., 2008; Тронько М.Д., 2009). Встановлено, що патологічний процес в останній впливає на ендокринний статус організму і навпаки. При хронічних дифузних захворюваннях печінки (ХДЗП) спостерігаються зміни тиреоїдного гомеостазу з виникненням синдрому нетиреоїдних захворювань (СНТЗ), що значною мірою визначає тяжкість основного захворювання (Golombek S., 2009; Aytug S., 2011).

Останнім часом для усунення порушень метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу за різних патологічних станів широко використовуються селеновмісні засоби (Заремба Є.Х., 2011; Фадєєнко Г.Д., 2011; Yang F. et al., 2011). На нашу думку, застосування цих засобів при ХДЗП є перспективним, оскільки дозволить зменшити прояви оксидантного стресу та сприяєтиме покращанню тиреоїдного гомеостазу. З цього погляду, вивчення застосування селеновмісних засобів при ХДЗП є актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової комплексної науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини Буковинського державного медичного університету «Шляхи оптимізації діагностики та лікування патології органів травлення, поєднаної із захворюваннями інших внутрішніх органів» (номер держреєстрації 0107U004051).

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.

Завдання дослідження:

1. Визначити особливості тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки залежно від нозологічної форми та ступеня активності патологічного процесу.

2. Встановити роль змін оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, функціонального стану ендотелію, клітинної адгезії та фібринолізу в механізмах розвитку та прогресування порушень метаболізму тиреоїдних гормонів у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.

3. Дослідити залежність тиреоїдного гомеостазу від генотипів поліморфізму дейодинази 1-го типу та глутатіонпероксидази у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.

4. Вивчити вплив селеновмісного засобу триовіту на функціональний стан печінки та тиреоїдний гомеостаз у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.

5. Дослідити інтенсивність процесів пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків, функціональний стан ендотелію та фібринолітичну активність крові у хворих на хронічні дифузні ураження печінки в процесі лікування триовітом.

Об'єкт дослідження: хронічні дифузні захворювання печінки, тиреоїдний гомеостаз.

Предмет дослідження: функціональний стан щитоподібної залози, функціональний стан печінки, показники про- та антиоксидантної систем, системи фібринолізу, клітинної адгезії, ендотеліальної дисфункції, поліморфізм генів дейодинази та глутатіонпероксидази, вплив триовіту на перебіг хронічних дифузних захворювань печінки.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, молекулярно-генетичні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше вивчено особливості порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на ХДЗП залежно від нозологічної форми та активності патологічного процесу з урахуванням ролі поліморфізму генів дейодинази 1-го типу та глутатіонпероксидази, порушень оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, клітинної адгезії, фібринолізу, ендотеліальної дисфункції, здійснено клінічно-патогенетичне обґрунтування застосування селеновмісних засобів для корекції порушень метаболізму гормонів ЩЗ. Встановлено, що ХДЗП супроводжуються розвитком СНТЗ зі зниженням вмісту в сироватці крові вільного трийодтироніну, підвищенням рівня вільного тироксину, зменшенням показника периферичної конверсії цих гормонів на тлі зростання тиреотропної функції гіпофіза. Доведено, що одним із чинників прогресування тиреоїдних порушень у хворих на ХДЗП є суттєве посилення процесів ліпопероксидації та окиснювальної модифікації білків на фоні порушення функціонування захисних протиоксидантних систем. Вперше з'ясовано роль ендотеліальної дисфункції, змін клітинної адгезії та фібринолізу в розвитку порушень тиреоїдного метаболізму при ХДЗП.

Вперше доведено залежність тиреоїдного гомеостазу від експресії А/С поліморфізму гена дейодинази 1-го типу в хворих на ХДЗП. Встановлено, що найбільш виражені зміни оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, клітинної адгезії, функціонального стану ендотелію у хворих на ХДЗП асоціюються з Pro197Leu поліморфізмом гена глутатіонпероксидази.

Вперше здійснено клінічно-патогенетичне обґрунтування застосування селеновмісних препаратів у комплексному лікуванні хворих на ХДЗП з метою корекції порушень тиреоїдного гомеостазу.

Практичне значення отриманих результатів. Аналіз результатів дослідження дозволяє поглибити уявлення про патогенетичні особливості розвитку та прогресування порушень тиреоїдного гомеостазу в хворих на ХДЗП, визначити можливості ранньої діагностики та медикаментозної корекції тиреоїдного дисметаболізму.

Отримані результати щодо асоціації носійства СС-генотипу гена дейодинази 1-го типу зі зростанням рівня в сироватці крові вільного трийодтироніну, показника відношення вільних гормонів ЩЗ, зниження рівня вільного тироксину дозволяють визначити групи ризику та прогноз щодо порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на ХДЗП.

З'ясовано доцільність корекції порушень тиреоїдного метаболізму у хворих на ХДЗП з метою покращання перебігу цих захворювань. Розроблено спосіб лікування порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на ХДЗП на підставі патогенетичного обґрунтування ефективності застосування селеновмісних засобів із урахуванням показників тиреоїдного гомеостазу, про- та антиоксидантної систем, функціонального стану печінки, ендотелію, клітинної адгезії та фібринолізу. Пріоритетність результатів дослідження підтверджується патентом України на корисну модель.

Наукові розробки впроваджено в практику лікувально-профілактичних закладів України (міст Чернівців, Запоріжжя, Ужгорода, Сімферополя, Вінниці, Черкас, Тернополя), що підтверджено актами впровадження. Результатами впровадження є підвищення ефективності лікування порушень тиреоїдного гомеостазу та покращання якості життя хворих. Матеріали дисертації використовуються під час читання лекцій та проведення практичних занятть на кафедрах Буковинського державного медичного університету, Ужгородського національного університету, Кримського державного медичного університету імені С.І.Георгієвського, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Представлені в роботі матеріали є особистим внеском автора у вирішення завдань, які вивчалися. Ним проведено аналіз наукової літератури за проблемою, спільно з науковим керівником визначено мету, сформульовано завдання дисертаційної роботи, розроблено план і методологію дослідження. Дисертантка особисто виконала клінічну частину роботи, яка включала відбір, фізичне обстеження хворих та осіб групи контролю, брала участь у проведенні ультразвукової діагностики та лабораторних досліджень, провела статистичну обробку та науковий аналіз отриманих результатів, написала всі розділи дисертації, оформила висновки та практичні рекомендації. Крім того, вона самостійно здійснювала підготовку матеріалів до друку, літературне оформлення друкованих робіт і дисертації, впровадження результатів дослідження у навчальний процес та клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації роботи доповідалися та обговорювалися на підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2008-2009), «V міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених» (Чернівці, 2008), «ХІІ конгресі СФУЛТ» (Івано-Франківськ, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Здобутки та перспективи внутрішньої медицини» (Тернопіль, 2008), науково-практичній конференції, присвяченій 30-річчю факультету післядипломної освіти Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського «Актуальні питання медицини» (Тернопіль, 2009), науково-практичній конференції «Гастроентерологія сьогодні: успіхи, проблеми та шляхи їх вирішення» (Дніпропетровськ, 2009), Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь - медицині майбутнього» (Одеса, 2010), «ХІІІ конґресі СФУЛТ» (Львів, 2010), засіданні наукової комісії та співробітників кафедри внутрішньої медицини та ендокринології Буковинського державного медичного університету (протокол №15 від 26 листопада 2010 року).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових робіт, з них: 8 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 1 - у науково-практичному збірнику ВАК, 9 тез у матеріалах науково-практичних конференцій та симпозіумів, отримано 1 патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 137 сторінках основного тексту, ілюстрована 31 таблицею, 27 рисунками і складається зі вступу, огляду літератури, описання матеріалу і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури (90 - кирилицею та 221 - латиницею).

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. В обстеженні взяли участь 107 хворих на хронічні дифузні захворювання печінки (ХДЗП) віком 25-74 років (середній вік - 52,3±10,09 року), чоловіків - 74 (69,2%), жінок - 33 (30,8%), середня тривалість захворювання - 5,9±1,30 року. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб (середній вік - 52,2±12,15 року), чоловіків - 13 (65,0%), жінок - 7 (35%).

Діагноз ХГ установлено в 50 (46,7%) осіб, з яких 25 осіб з ХГ м'якої активності, 25 - помірної. ЦП діагностовано в 57 (53,3%) пацієнтів: у 29 (27,1%) - м'якої активності, у 28 (27,2%) - помірної. Діагноз ХГ і ЦП установлювали відповідно до класифікації Всесвітнього конгресу гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994 з доповненнями V.Desmet et al., 1995) з уточненнями МКХ 10-го перегляду. Хворі на хронічний вірусний гепатит у дослідження не включалися.

Тиреоїдний гомеостаз оцінювали шляхом визначення вмісту в сироватці крові тиреотропного гормону (ТТГ), вільного тироксину (вТ4), вільного трийодтироніну (вТ3), титрів антитіл до тиреоглобуліну (АТ-ТГ) та тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО) з використанням комерційних тест-систем фірми ЗАО «НВО Иммунотех» (Росія) на аналізаторі імуноферментних реакцій «Уніплан». Для оцінки функціонального стану системи гіпофіз-щитоподібна залоза визначали коефіцієнти: вТ3/вТ4, вТ4/вТ3, ТТГ/вТ3, ТТГ/вТ4, тиреоїдний індекс (ТІ) та сумарний тиреоїдний індекс (СТІ) (Турмухамбетова Б.Т., 2009).

Функціональний стан ендотелію вивчали за вмістом у крові стабільних метаболітів монооксиду нітрогену (NO) за Green L.C. (1982), а також кількістю десквамованих ендотеліоцитів у крові за Hladovec J. (2001). Вміст у сироватці крові молекули міжклітинної адгезії 1-го типу (ICAM-1) визначали імуноферментним методом із застосуванням комерційних тест-систем фірм «Diaclone» (Франція).

Інтенсивність окиснювальної модифікації білків (ОМБ) визначали за методом Мещишена І.Ф. (1998), вміст у крові малонового альдегіду (МА) - за Васильєвою Н.В., Мещишеним І.Ф. (1998), відновленого глутатіону (ГВ) - за Мещишеним І.Ф., Петровою І.В. (1983). Активність глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази (ГП) вивчали за Мещишеним І.Ф. (1987), каталази (КТ) - за Королюк М.А. (1988), церулоплазміну - за Колбом В.Г., Камишніковим В.С. (1982). Загальну антиоксидантну активноістіь (ЗАОА) визначали за методом Мещишена І.Ф. (2007). Сумарну (СФА), ферментативну (ФФА), неферментативну (НФА) активність плазми вивчали за Тіцом Н. (2006) («Simko Ltd»).

A/C поліморфізм гена дейодинази 1-го типу (DIO1) та Pro197Leu-гена глутатіонпероксидази (GPX1) вивчали шляхом виділення геномної ДНК з лейкоцитів периферичної крові з подальшою ампліфікацією поліморфної ділянки за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на програмованому ампліфікаторі «Amply-4L» («Biocom», Москва) з індивідуальною температурною програмою для праймерів кожного гена із використанням реактивів фірм «ФГУН ЦНИИЭ» та «СибЭнзим» (Росія).

УЗД органів черевної порожнини та ЩЗ проводили за допомогою апарату фірми «Siemens» (Німечинна). Езофагогастродуоденофіброскопію здійснювали за допомогою фіброгастроскопа «Olympus GIF - V70» (Японія).

Згідно з принципом рандомізації хворих на ХДЗП розділили на дві групи: пацієнти першої (контрольної) групи у кількості 37 осіб отримували базисне лікування, що включало, крім дієтичного харчування (№5), гепатопротектори (гепабене, ессенціале Н), лактулозу (за потреби), фуросемід, верошпірон (залежно від ступеня прояву асцитично-набрякового синдрому); з дезінтоксикаційною метою використовували 0,9% розчин натрію хлориду, 5% розчин глюкози, реосорбілакт внутрішньовенно краплинно. Хворі другої (основної) групи (45 осіб) на тлі базисної терапії отримували антиоксидантний селеновмісний препарат триовіт по 2 капсули на день (зранку та ввечері) впродовж 1 місяця. Оцінка результатів досліджень проводилася до лікування, через 2 тижні від початку терапії та після завершення курсу лікування. З метою встановлення віддалених наслідків найбільш значущі показники визначали через 3 і 6 місяців після лікування.

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювався за спеціальними програмами із застосуванням парного та непарного t-критеріїв Стьюдента. Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення лінійного параметричного коефіцієнта кореляції Пірсона. Математичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою програм Primer of Biostatistics. Version 4.03 (Glantz S., США), SPSS 16.0, Excel.

Результати дослідження та їх обговорення. За результатами досліджень діагноз гіпотиреозу встановлено у 6,5% хворих на ХДЗП, дифузний нетоксичний зоб - у 20,6%, вузловий нетоксичний зоб - у 15,0% осіб.

Розміри ЩЗ за результатами УЗД у хворих на ХДЗП вірогідно не відрізнялися від практично здорових осіб, водночас встановлена значна частота вузлоутворень як за ХГ (16,0%), так і за ЦП (15,8%).

За даними імуноферментного дослідження у пацієнтів з ХДЗП спостерігали вірогідне зниження рівня вТ3 на 16,1% (p<0,01), який становив 4,6±0,12 пмоль/л. У більшості обстежених значення цього показника не виходило за межі норми, і тільки у 6,5% виявлено зниження рівня вТ3 нижче референсних значень. Вміст вТ4 достовірно підвищився на 28,1% (p<0,001) і становив 20,3±0,53 пмоль/л, водночас перевищував нормальні значенння тільки у 5,6% пацієнтів, у 1,9% - був нижче норми.

Зазначені зміни, вочевидь, є наслідком зниження активності дейодинази 1-го типу та гальмування перетворення вТ4 на вТ3.

Підтвердженням цього стало вірогідне зменшення показника вТ3/вТ4 на 32,4% (p<0,001), що дорівнював 0,25±0,012 і знижувався щодо нормальних значень у 80,4% пацієнтів з ХДЗП. На цьому фоні зареєстровано вірогідне зростання показника вТ4/вТ3 на 50,2% (4,8±0,19, p<0,001), що вказує на наявність СНТЗ в обстежених хворих.

У разі ХДЗП виявлено вірогідне зростання щодо контролю сироваткового вмісту ТТГ на 50,6%, збільшення показника ТТГ/вТ3 на 85,7% (p<0,05). Значення ТТГ/вТ3, ТІ та СТІ не зазнавали вірогідних змін.

Титри АТ-ТГ та АТ-ТПО у хворих на ХДЗП перевищували показники контрольної групи у 2,1 та 3,2 раза (р<0,001) відповідно, що вказує на ризик виникнення автоімунних захворювань ЩЗ у цієї категорії хворих.

Проведений кореляційний аналіз підтвердив залежність тиреоїдних порушень від ступеня печінково-клітинної недостатності наявністю вірогідних зв'язків між показником вТ3/вТ4 та вмістом загального білірубіну крові (r=-0,373, p<0,05) й активністю АсАТ (r=-0,406, p<0,05).

Зміни тиреоїдного гомеостазу поглиблювалися зі зростанням активності ХДЗП і мали більший ступінь прояву при ЦП.

Під час дослідження показників про- та антиоксидантної систем у хворих на ХДЗП встановлено підвищення рівнів МА та ОМБ щодо контролю на 30,8% та 45,4% (p<0,001) відповідно, при цьому найбільші значення показників зареєстровані у хворих на ЦП помірної активності.

Проведений кореляційний аналіз виявив слабкий, водночас вірогідний кореляційний зв'язок між вмістом МА та показником вТ3 (r=-0,251, p<0,05).

Посилення процесів пероксидації за ХДЗП супроводжувалося порушеннями функціонування захисних протирадикальних систем. У пацієнтів із ХДЗП відмічено компенсаторне підвищення рівня церулоплазміну в плазмі крові відносно контрольної групи на 68,7% (p<0,001). Рівень ГВ знизився на 55,5%, активність ГР, ГП і КТ - на 47,1%, 32,4% та у 1,3 раза відповідно (p<0,001), що можна пояснити виснаженням компенсаторних механізмів оксидантно-протиоксидантного гомеостазу. ЗАОА знизилася на 7,1% (p<0,01) і становила 85,4±1,06 %.

Встановлено сильний вірогідний кореляційний зв'язок між показником вТ3/вТ4 та активністю ГП (r=0,716, p<0,01), що можна пояснити тим, що печінкова дейодиназа типу 1 має складну кінетику взаємодії з двома субстратами - йодтиронінами і глутатіоном.

Рівень стабільних метаболітів NO в плазмі крові хворих на ХДЗП знизився на 34,3% порівняно з контролем, а кількість десквамованих ендотеліальних клітин у периферичній крові зросла в 1,8 раза і становила 5,5±0,29 x104/л (p<0,001). Вміст ICAM-1 у сироватці крові перевищував контрольні значення на 34,6% (p<0,001).

У процесі дослідження фібринолітичної активності крові встановлено вірогідне зниження показника СФА на 20,2% за рахунок зменшення ФФА на 45,5% на тлі зростання на 35,2% непродуктивної НФА з високим (p<0,001) ступенем вірогідності.

Отримані результати можна пояснити посиленням процесів вільнорадикального окиснення за печінково-клітинної недостатності, що веде до пошкодження структури ендотелію та порушення його NO-продукуючої здатності. Прогресування ендотеліальної дисфункції спричиняє гіпоксію тканин, індукцію ендотеліального апоптозу та пригнічення фібринолітичної активності крові.

Зазначені зміни оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, функціонального стану ендотелію, клітинної адгезії, фібринолітичної активності крові більше виражені у разі ЦП і поглиблюються зі зростанням активності ХДЗП.

Результати кореляційного аналізу вказують на зв'язок порушень тиреоїдного обміну та дисфункції ендотелію, клітинної адгезії та фібринолізу у хворих на ХДЗП. Зокрема, встановлено наявність зв'язку між показником вТ3/вТ4 та показником ендотеліоцитемії (r=-0,429, p<0,05); вмістом вТ3 та кількістю десквамованих ендотеліоцитів у крові (r=-0,379, p<0,05).

У носіїв СС-генотипу гена DIO1 встановлено вірогідно вищий рівень вТ3 відповідно на 46,6% та 31,6% (p<0,01-0,001) порівняно з пацієнтами з АА- та АС-генотипом відповідно. Вміст у сироватці крові вТ4 у хворих із гомозиготним носійством А-алеля гена DIO1 на 31,3% (p<0,05) перевищував відповідний показник у пацієнтів із СС-генотипом. У групі хворих із СС-генотипом показник вТ3/вТ4 в 1,5 раза перевищував значення пацієнтів із АА-генотипом та в 1,3 раза (p<0,05) - носіїв АС-генотипу. Значення показника вТ4/вТ3 у хворих із АА-генотипом перевищувало відповідний показник у гомозигот за С-алелем в 1,6 раза (p<0,05). Аналогічні закономірності встановлено й щодо показника ТТГ/вТ3. Визначалося вірогідно вище в 2,0 і 1,3 раза відповідно значення показників ТІ та СТІ у групі хворих із СС-генотипом щодо групи носіїв АА-генотипу.

Отже, С-алель гена DIO1 у хворих на ХДЗП асоціюється із вищою активністю дейодинази 1-го типу, тоді як А-алель - із зниженням активності досліджуваного ферменту.

У пацієнтів із LeuLeu-генотипом гена GPX1 виявлено вірогідно вищий рівень загального білірубіну, його непрямої фракції, церулоплазміну на 43,0%, 17,8%, 7,8% відповідно, більша активність амінотрансфераз: на 48,5% - АсАТ і на 26,7% - АлАТ, зростання показника ендотеліоцитемії на 35,4% (p<0,05), вмісту ICAM-1 в сироватці крові на 25,3% (p<0,01) та зниження рівня ГВ, метаболітів NO і значення ЗАОА на 9,6%, 23,9% і 9,3% (p<0,05) відповідно щодо гомозигот за Pro-алелем.

У носіїв ProPro-генотипу рівень ОМБ та активність ГП на 16,3% та 15,9% (p<0,05) відповідно перевищували значення показників LeuLeu-гомозигот. Встановлено зниження на 13,5% (p<0,01) рівня ГВ і на 7,7% (p<0,05) вмісту МА у пацієнтів із ProLeu-генотипом порівняно із носіями ProPro-генотипу. Активність ГП у ProPro-гомозигот на 16,5% вища, ніж у хворих з ProLeu-генотипом, а вміст МА у ProLeu-гетерозигот на 2,2% (p<0,05) вищий за показники LeuLeu-носіїв.

Таким чином, дистрибуція поліморфізму гена GPX1 детермінує стан про- та антиоксидантної систем, клітинної адгезії та функціонального стану ендотелію у хворих на ХДЗП.

Використання на основі базисного лікування селеновмісного препарату триовіту сприяло більш ефективному покращанню функціонального стану печінки, ніж призначення виключно базисної терапії. Найбільш вірогідні зміни зареєстровані через 1 місяць від початку лікування. Зокрема, встановлено вірогідне зниження в крові вмісту загального білірубіну на 58,9%, прямого білірубіну - на 67,6%, непрямого білірубіну - на 49,1% (p<0,001) в основній групі проти зменшення на 46,8%, 54,1% (p<0,001) та 39,5% (p<0,01) відповідно в групі порівняння. Активність АсАТ, АлАТ та тимолова проба на фоні застосування обраного препарату зменшилися на 53,7%, 51,9% (p<0,001) та 30,6% (p<0,001), у групі базисної терапії - на 39,8%, 43,1% (p<0,001) і 22,3% (p<0,05) відповідно через 1 місяць терапії. Вірогідно підвищувався рівень альбумінів та загального білка на 22,3% та 17,1% (p<0,001) у групі базисної терапії проти 30,6% та 27,3% відповідно у хворих основної групи (p<0,001).

У хворих, які додатково отримували триовіт, на відміну від групи порівняння, встановлено вірогідне зниження рівня ТТГ на 21,1% (p<0,01), вТ4 - на 14,2% (p<0,001) на тлі зростання вмісту вТ3 на 8,1% (p<0,05) через місяць лікування. У групі порівняння показник вТ4/вТ3 зменшився на 12,3% (p<0,05), в основній групі - на 26,4% (p<0,001), а показник вТ3/вТ4 вірогідно зростав лише у випадку призначення триовіту (p<0,001).

Застосування триовіту сприяло зниженню в крові вмісту МА на 11,6%, рівня ОМБ - на 26,1%, зростання активності ГП, ГР на 31,1%, 58,1% відповідно, вмісту ГВ - на 42,6% (p<0,001), активності КТ - на 13,4% (p<0,01), ЗАОА - на 9,4% (p<0,05) та зниження активності церулоплазміну - на 29,5% (p<0,01) в основній групі через 1 місяць від початку лікування.

Після комплексного лікування хворих на ХДЗП виявлено зростання вмісту в крові стабільних метаболітів NO на 44,1%, зменшення кількості десквамованих ендотеліоцитів на 29,1% (p<0,001) і вмісту ICAM-1 на 17,8% (р<0,01) проти 31,3% (p<0,01), 19,7% (p<0,05) та 10,3% (р<0,05) відповідно у групі базисної терапії.

Під час дослідження фібринолітичної активності крові встановлено збільшення СФА на 20,6%, ФФА - на 60,7% (p<0,001) та зниження НФА на 15,9% (p<0,01) у разі застосування триовіту, тоді як у групі порівняння зареєстровано зростання СФА на 14,5% (p<0,01), ФФА - на 54,4% (p<0,001) відповідно та зменшення НФА 12,5% (p<0,01).

Результати визначення досліджуваних показників через 3 та 6 місяців після завершення лікування триовітом для встановлення віддалених наслідків терапії засвідчили стійкість ефекту від застосування цього препарату та бажаність проведення повторного курсу лікування через 6 місяців.

Отже, селеновмісний лікарський засіб триовіт покращує функцію печінки, оптимізує показники тиреоїдного гомеостазу, функціонального стану ендотелію, фібринолітичної активності крові, зменшує клітинну адгезивність, виявляє антиоксидантні властивості, що засвідчує його високу ефективність у лікуванні ХДЗП.

Таким чином, дослідження ефективності застосування селеновмісного препарату триовіту при ХГ та ЦП дозволило досягти мети дослідження - оптимізувати лікування порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на ХДЗП.

Висновки

У науковій роботі наведено теоретичне узагальнення результатів вивчення нових механізмів розвитку та прогресування тиреоїдної дисфункції у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки на основі дослідження змін тиреоїдного гомеостазу, стану про- та антиоксидантної систем, функціонального стану ендотелію, клітинної адгезії та фібринолізу, поліморфізму генів дейодинази 1-го типу та глутатіонпероксидази та нове вирішення актуального наукового завдання - удосконалення патогенетичного лікування порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки.

1. Хронічний гепатит та цироз печінки супроводжуються розвитком синдрому нетиреоїдних захворювань зі зниженням у сироватці крові вмісту вільного трийодтироніну (на 16,1%, р<0,01), збільшенням рівня вільного тироксину (на 28,1%, p<0,001), зменшенням показника їх периферичної конверсії (на 32,4%, p<0,001) на фоні зростання рівня тиреотропного гормону (на 50,6%, p<0,05) порівняно зі здоровими особами. Зміни тиреоїдного метаболізму поглиблюються зі зростанням активності захворювань і мають більший ступінь прояву у хворих на цироз печінки.

2. Одним із чинників розвитку та прогресування порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки є оксидативний стрес, який проявляється зростанням у плазмі крові вмісту малонового альдегіду (на 30,8%, p<0,001) та рівня окиснювальної модифікації білків (на 45,4%, p<0,001) на тлі розбалансування антиоксидантної системи із виснаженням активності ферментів глутатіонової системи та зниженням загальної антиоксидантної активності (на 7,1%, p<0,01).

3. Розвитку синдрому нетиреоїдних захворювань при хронічному гепатиті та цирозі печінки сприяє ендотеліальна дисфункція, що супроводжується посиленням процесів десквамації судинного ендотелію із вірогідним (p<0,001) зростанням показника ендотеліоцитемії (у 1,8 раза), зменшенням вмісту в плазмі крові стабільних метаболітів монооксиду нітрогену (на 34,3%) та гальмуванням ферментативного фібринолізу (на 45,5%) на тлі підвищення експресії молекули міжклітинної адгезії першого типу (на 34,6%).

4. Носійство АА-генотипу А/С поліморфізму гена дейодинази 1-го типу асоціюється зі зменшенням вмісту вільного трийодтироніну в сироватці крові, зростанням рівня вільного тироксину та зменшенням показника відношення вільного трийодтироніну до вільного тироксину. Наявність LeuLeu-генотипу гена глутатіонпероксидази супроводжується вірогідним підвищенням рівня у крові загального та непрямого білірубіну, більшою активністю амінотрансфераз, зниженням рівня відновленого глутатіону, активності глутатіонпероксидази та загальної антиоксидантної активності, зростанням рівня церулоплазміну, вірогідним зниженням вмісту метаболітів монооксиду нітрогену, підвищенням показника ендотеліоцитемії та експресії молекули міжклітинної адгезії 1-го типу.

5. Комплексне лікування хворих на хронічний гепатит та цироз печінки з використанням антиоксидантного селеновмісного засобу триовіту впродовж 1 місяця сприяє суттєвому покращанню функціонального стану печінки зі зниженням вмісту в крові загального білірубіну (на 58,9%), активності аланінамінотрансферази (на 51,9%) та аспартатамінотрансферази (на 53,7%) на тлі зростання вмісту альбумінів (на 30,6%) з високим (p<0,001) ступенем вірогідності.

6. Проведення комплексного лікування зі застосуванням триовіту сприяє оптимізації тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки, що проявляється зростанням у сироватці крові вмісту вільного трийодтироніну (на 8,1%, р<0,05), зниженням рівня вільного тироксину (на 14,2%, p<0,001), підвищенням показника співвідношення вільного трийодтироніну до вільного тироксину (на 18,5%, p<0,001) та зменшенням рівня тиреотропного гормону (на 21,1%, p<0,01).

7. Включення триовіту в лікувальний комплекс хворих на хронічний гепатит та цироз печінки призводить до зменшення інтенсивності вільнорадикального окиснення (зниження вмісту малонового альдегіду в крові на 11,6%, рівня окиснювальної модифікації білків - на 26,1%, p<0,001), покращання функціонування захисних протирадикальних систем (зростання загальної антиоксидантної активності на 9,4%, p<0,05), зменшення адгезивних властивостей клітин (експресії молекули міжклітинної адгезії 1-го типу на 17,8%, p<0,01) та проявів ендотеліальної дисфункції (зниження показника ендотеліоцитемії на 29,1%, вмісту стабільних метаболітів монооксиду нітрогену на 44,1% та зростання ферментативної фібринолітичної активності на 60,7%, p<0,001).

Практичні рекомендації

1. У комплекс обстеження хворих на хронічний гепатит та цироз печінки є доцільним включення дослідження тиреоїдного статусу: ультрасонографію щитоподібної залози, визначення вмісту вільних тиреоїдних гормонів і тиреотропного гормону у сироватці крові, показника відношення вільного трийодтироніну до вільного тироксину.

2. Носійство АА-генотипу гена дейодинази 1-го типу, що асоціюється зі зменшенням вмісту вільного трийодтироніну в сироватці крові, зростанням рівня вільного тироксину та зменшенням показника відношення вільного трийодтироніну до вільного тироксину, варто розглядати як прогностично несприятливий критерій виникнення синдрому нетиреоїдних захворювань у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки.

3. У комплексному лікуванні хворих на хронічний гепатит та цироз печінки рекомендується використовувати антиоксидантний селеновмісний засіб триовіт по 2 капсули на добу впродовж 1 місяця з повторним проведенням курсу через 6 місяців, що може забезпечити зменшення клiнiчних проявів захворювання, покращити показники тиреоїдного гомеостазу, оксидантно-протиоксидантного гомеостазу та функціонального стану ендотелію.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Чимпой К.А. Особливості тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / К.А. Чимпой // Клін. та експер. патол. - 2009. - Т.VIII, №3(29). - С. 117_120.

2. Чимпой К.А. Роль про- та антиоксидантної системи плазми крові в порушенні тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / К.А. Чимпой // Бук. мед. вісник. - 2010. - Т.14, №1. - С. 95_97.

3. Чимпой К.А. Особливості функціонального стану ендотелію у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки із порушенням тиреоїдного забезпечення організму / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, Н.М. Паліброда // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Укр. мед. стомат. академії. - 2009. - Т.9, №4 - С. 235-237.

4. Чимпой К.А. Поєднана патологія ендокринної та гепатобіліарної систем: особливості клінічного перебігу та спосіб оптимізації лікування / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, О.І. Федів, Н.В. Паліброда // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2009. - №12. - C. 80-83.

5. Чимпой К.А. Вплив дистрибуції поліморфізму генів DIO1 та GPX1 на показники клітинної адгезії та функціонального стану ендотелію хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, А.І. Курченко // Імунологія та алергологія. - 2010. - №2. - С. 14-18.

6. Чимпой К.А. Характеристика титрів антитіл до тканини щитоподібної залози, показників тиреоїдного гомеостазу, про- та антиоксидантної систем крові у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки залежно від поліморфізму генів / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, А.І. Курченко // Імунологія та алергологія. - 2010. - №3-4. - С. 131-136.

7. Чимпой К.А. Патогенетичне обгрунтування застосування селеновмісних препаратів у лікуванні синдрому еутиреоїдної патології у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська // Клін. та експер. патол. - 2010. - Т.IХ, №4(34). - С. 121-125.

8. Чимпой К.А. Патогенетичне обгрунтування корекції ендотеліальної дисфункції у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки із порушенням тиреоїдного гомеостазу / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська // Клін. та експер. патол. - 2011. - Т.Х, №1(35). - С. 177-181.

9. Пат. 44738 Україна, МПК А61К 33/04. Спосіб лікування порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих із хронічними дифузними захворюваннями печінки / Чимпой К.А., Пашковська Н.В., Пішак В.П.; Заявник та патентовласник БДМУ. - № u200905025; заявл. 21.05.2009; опубл. 12.10.2009, Бюл. №10.

10. Чимпой К.А. Особливості клінічного перебігу дифузних хронічних уражень печінки у хворих із тиреопатіями різного генезу / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, О.І. Федів, М.В. Патратій // Матеріали ІІ нац. конгр. лікарів внутр. мед. «Міждисциплінарний підхід до впровадження сучасних рекомендацій з діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів у клінічну практику», 2008 р. - Київ, 2008. - С. 231-235.

11. Чимпой К.А. Характеристика тиреоїдного статусу хворих на хронічні дифузні ураження печінки / К.А. Чимпой // ХІІ конгрес світової федерації українських лікарських товариств, 2008 р.: Тези доп. - Івано-Франківськ, 2008. - С. 265.

12. Чимпой К.А. Роль селену у функціонуванні щитоподібної залози / К.А. Чимпой // Всеукр. мед. журнал молодих вчених «Хист» - 2008. - №10. - С. 264.

13. Чимпой К.А. Особливості ультрасонографії щитоподібної залози у хворих з дифузними хронічними ураженнями печінки / К.А. Чимпой, Л.Б. Міняйло, Т.М. Ключевська, С.В. Циркот // ІІІ конгрес Укр. Асоціації фахівців з ультразвукової діагностики, 2008 р.: Тези доп. - Одеса, 2008. - С. 164-165.

14. Чимпой К.А. Розповсюдженість дифузного нетоксичного зобу у хворих із хронічними дифузними захворюваннями печінки / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, О.І. Федів, М.В. Патратій // Здобутки та перспективи внутрішньої медицини: Всеукр. наук.-практ. конф., 2008 р.: Тези доп. - Тернопіль, 2008. - С. 70-71.

15. Чимпой К.А. Характеристика показників тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки залежно від тривалості захворювання / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, Н.М. Паліброда // Актуальні питання медицини: Всеукр. наук.-практ. конф., 2009 р.: Тези доп. - Тернопіль, 2009. - С. 110_111.

16. Особливості показників про- та антиоксидантної систем плазми крові хворих на хронічні дифузні захворювання печінки із порушенням тиреоїдного гомеостазу / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, О.І. Федів [та ін.] // Ювілейний Х з'їзд ВУЛТ, 2009 р.: Тези доп. - Євпаторія, 2009. - С. 255.

17. Чимпой К.А. Показники ендотеліальної дисфункції у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки із порушенням тиреоїдного забезпечення організму / К.А. Чимпой, Н.В. Пашковська, Н.М. Паліброда, О.Ю. Оліник // Молодь - медицині майбутнього: Міжнар. наук. конф. студ. та молод. вчен., 2010 р.: Тези доп. _ Одеса, 2010. - С. 125.

18. Чимпой К.А. Динаміка показників функціонального стану ендотелію у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки із порушенням тиреоїдного гомеостазу на тлі застосування у комплексному лікуванні триовіту / К.А. Чимпой, М.Ю. Коломоєць, Н.В. Пашковська, Н.М. Паліброда // Підвищення якості медичної допомоги: наукові засади та практичні результати Всеукр. наук.-практ. конф., 2010 р.: Тези доп. _ Київ, 2010. - С. 155.

19. Вплив селеновмісних препаратів на функціональний стан печінки хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / К.А. Чимпой, М.В. Дяк, В.В. Ткачук [та ін.] // ХІІІ Конгрес світової федерації українських лікарських товариств, 2010 р.: Тези доп. _ Львів, 2010. - С. 312-313.

Анотація

Чимпой К.А. Зміни тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки та патогенетичне обгрунтування їх корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика. - Київ, 2011.

У дисертаційній роботі представлено результати комплексного вивчення змін тиреоїдного гомеостазу, оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, функціонального стану ендотелію, клітинної адгезії та фібринолітичної активності плазми крові у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки залежно від нозологічної форми і ступеня активності патологічного процесу. Встановлено роль поліморфізму генів дейодінази 1-го типу та глутатіонпероксидази в розвитку і прогресуванні порушень тиреоїдного гомеостазу у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки. Здійснено патогенетичне обґрунтування застосування селеновмісних засобів у комплексному лікуванні хронічних дифузних захворювань печінки.

Ключові слова: хронічні дифузні захворювання печінки, тиреоїдний гомеостаз, антиоксидантна система, ендотелій, поліморфізм генів, селен.

Аннотация

Чимпой К.А. Изменения тиреоидного гомеостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и патогенетическое обоснование их коррекции. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика. - Киев, 2011.

Диссертация посвящена изучению особеностей тиреоидного гомеостаза у 107 больных хроническими диффузными заболеваниями печени в зависимости от нозологической формы и степени активности патологического процесса и решению актуальной задачи - усовершенствованию лечения нарушений тиреоидного статуса при хронической диффузной патологии печени.

Анализ данных исследования тиреоидного гомеостаза свидетельствует об развитии синдрома нетиреоидних заболеваний у больних хроническими диффузными заболеваниями печени. В частности, максимальные нарушения (снижение, по сравнению со здоровыми, содержания в сыворотке крови свободного трийодтиронина, повышение уровня свободного тироксина, уменьшение показателя периферической конверсии этих гормонов на фоне роста тиреотропной функции гипофиза) выявлены у больных циррозом печени и усугублялись с возростанием активности заболевания.

Одним из факторов прогрессирования тиреоидных нарушений у больных хроническими диффузными поражениями печени является существенное усиление процессов липопероксидации и окислительной модификации белков на фоне нарушения функционирования антиоксидантной системы (снижение активности ферментов глутатионовой системи и общей антиоксидантной активности).

У пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени усиливались процессы десквамации сосудистого эндотелия с увеличением показателя ендотелиоцитемии и снижением содержания стабильных метаболитов монооксида нитрогена в крови с высокой степенью достоверности. Дисфункция эндотелия сопровождалась достоверным увеличением экспрессии молекулы межклеточной адгезии первого типа и нарушением фибринолиза (снижение суммарной и ферментативной фибринолитической активности плазмы крови на фоне роста непродуктивной неферментативной фибринолитической активности).

Отмеченные изменения имели большую степень проявления при циррозе печени и прогрессировали с возростанием активности патологического процесса в печени.

Установлена зависимость тиреоидного гомеостаза от экспрессии А/С полиморфизма гена дейодиназы 1-го типа у больных с хроническими диффузными поражениями печени. Наиболее выраженные изменения оксидантно-протиоксидантного гомеостаза, клеточной адгезии, функционального состояния эндотелия у больных хроническими диффузными заболевания печени ассоциируются с Pro197Leu полиморфизмом гена глутатионпероксидазы.

На основании комплексного исследования тиреоидного гомеостаза, оксидантно-противооксидантного гомеостаза, функционального состояния эндотелия, клеточной адгезии и фибринолитической активности плазмы крови обоснована эффективность применения селенсодержащих препаратов в комплексном лечении больных хроническими диффузными заболеваниями печени с целью коррекции нарушений тиреоидного гомеостаза.

Ключевые слова: хронические диффузные заболевания печени, тиреоидный гомеостаз, антиоксидантная система, эндотелий, полиморфизм генов, селен.

Summary

Chympoy K.A. Changes of thyroid homeostasis in patients with chronic diffuse diseases of the liver and a pathogenetic substantiation of their correction. - Manuscript.

The thesis for obtaining the academic degree of Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.02 - Internal Diseases. - National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L.Shupik. - Kyiv, 2011.

The dissertation research presents the results of a complex study of changes of thyroid homeostasis, oxidant-antioxidant homeostasis, the functional state of the endothelium, cell adhesion and fibrinolytic activity of the blood plasma in patients with diffuse disease of the liver depending on the nosologic form and the degree of the activity of the pathologic process. The author has established the role of polymorphism of the genes deiodinase type 1 and glutathione peroxidase in the development and progression of thyroid disorders in patients with chronic diffuse diseases of the liver. A pathogenetic substantiation of using selenium-containing drug in a course of multimodality treatment of chronic diffuse diseases of the liver has been implemented.

Key words: chronic diffuse liver disease, thyroid homeostasis, antioxidant system, endothelium, gene polymorphism, selenium.

Перелік умовних скорочень

АлАТ - аланінамінотрансфераза

АсТ - аспартатамінотрансфераза

АТ-ТГ - антитіла до тиреоглобуліну

АТ-ТПО - антитіла до тиреоїдної пероксидази

ГВ - глутатіон відновлений

ГП - глутатіонпероксидаза

ГР - глутатіонредуктаза

ЗАОА - загальна антиоксидантна активність

КТ - каталаза

МА - малоновий альдегід

НФА - неферментативна фібринолітична активність

ОМБ - окиснювальна модифікація білків

СТІ - сумарний тиреоїдний індекс

СФА - сумарна фібринолітична активність

вТ3 - вільний трийодтиронін

вТ4 - вільний тироксин

ТІ - тиреоїдний індекс

ТТГ - тиреотропний гормон

УЗД - ультразвукове дослідження

ФФА - ферментативна фібринолітична активність

ХГ - хронічний гепатит

ХДЗП - хронічні дифузні захворювання печінки

Размещено на Allbest.ru