Системне запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень та можливості його фармакотерапевтичного контролю статинами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кримська республіканська установа

«Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова»

УДК: 616.233-002.2-085.225.043.5

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Системне запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень та можливості його фармакотерапевтичного контролю статинами

14.01.27 - пульмонологія

Циганкова Тетяна Іванівна

Ялта - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у медичному інституті Сумського державного університету Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник: пульмонологія легеня патогенез

доктор медичних наук, професор Приступа Людмила Никодимівна, медичний інститут Сумського державного університету МОН України, завідувач кафедри внутрішньої медицини з курсом пропедевтики.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кубишкін Анатолій Володимирович, Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського, завідуючий кафедрою патофізіології;

доктор медичних наук, доцент Победьонна Галина Павлівна, Луганський державний медичний університет, завідувач кафедри внутрішньої медицини з основами пульмонології.

Захист відбудеться «25» травня 2011 р. 1400годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 53.610.01 при Кримській республіканській установі «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова» (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримської республіканської установи «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова» (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

Автореферат розісланий «21» квітня 2011 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради О.Ф. П`янков

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) є однією із найбільш актуальних проблем сучасної пульмонології, що зумовлено високою розповсюдженістю даного захворювання, смертністю та інвалідизацією. В Україні ХОЗЛ займає 4-5-е місце у структурі причин смертності після серцево-судинних захворювань, цукрового діабету, травм (Фещенко Ю.І., Солдатченко С.С., 2009).

У рекомендаціях GOLD підкреслюється, що легеневі прояви ХОЗЛ «асоційовані із патологічною запальною відповіддю тканини легень» і наголошується на важливому клінічному значенні позалегеневих проявів, пов'язаних із системним запаленням, а ураження легень розглядається як один із компонентів захворювання.

Запальний процес відіграє провідну роль у патогенезі ХОЗЛ, а основою його прогресування є інтенсифікація запальних процесів у дихальних шляхах при загостренні, що у кінцевому результаті призводить до формування клінічних і морфологічних проявів хвороби (De Torres J.P., 2006; Авдеев С.Н., 2007; Jiang R., 2008). Останнім часом з'явились публікації, присвячені вивченню ролі маркерів запалення при ХОЗЛ, але вони поодинокі та неоднозначні (Wedzicha W., 2006; Karadag F., 2008). Залишається низка невирішених питань щодо ролі запалення і системи протеази-антипротеази у патофізіології ХОЗЛ та взаємозв'язку між запаленням і протеазною активністю, вирішення яких допоможе у розумінні патогенезу ХОЗЛ і в модифікації тактики ведення таких пацієнтів.

Згідно з рекомендаціями GOLD (2006) та Наказу №128 МОЗ України (2007) протизапальне лікування призначається хворим на ХОЗЛ лише на пізніх стадіях, обмежується застосуванням переважно інгаляційних глюкокортикоїдів і не завжди забезпечує належний клінічний ефект. Тому актуальною є розробка методів патогенетично обґрунтованого протизапального лікування задля гальмування системного запального процесу та сповільнення прогресування захворювання. Наявність поодиноких даних про ефекти статинів: гальмування запального процесу та емфіземи, індукованих тютюновим димом (Lee J.H. et al., 2005; Janda S., 2009); зниження рівня С-реактивного білка (Soyseth V., 2007) та частоти тяжких загострень (Blamoun A.I., 2008) дозволили включити до комплексного лікування хворих на ХОЗЛ симвастатин.

Таким чином, визнання ролі системного запалення і активності протеолізу у патогенезі ХОЗЛ та наявність даних стосовно протизапальної дії статинів зумовлює необхідність подальшого вивчення їх клінічної ефективності з метою розробки адекватних схем лікування даного захворювання.

Зв'язок роботи із науковими програмами, планами, темами Дисертація є частиною планової науково-дослідної роботи медичного інституту Сумського державного університету «Вивчення стану здоров'я дитячого та дорослого населення Сумської області в умовах впливу соціальних, економічних та екологічних факторів» (державний реєстраційний номер 0101U002098), у якій дисертантка була відповідальним виконавцем зазначеної роботи.

Мета дослідження: вивчити механізми системного запалення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та провести їх корекцію шляхом застосування статинів.

Задачі дослідження:

1. Дослідити динаміку маркерів системного запалення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ІІ та ІІІ стадій на фоні базисної терапії.

2. Визначити особливості клітинно-молекулярних механізмів запалення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень.

3. Дослідити стан протеолітичної системи у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та вплив на неї засобів базисної терапії.

4. Обґрунтувати на підставі отриманих результатів дослідження доцільність застосування статинів.

5. Оцінити вплив симвастатину на клінічний перебіг захворювання, активність системного запального процесу та протеолітичної системи.

Об'єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень.

Предмет дослідження: механізми системного запалення у взаємозв'язку із зрушеннями в системі протеолізу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень і ефективність статинів.

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні, лабораторні та інструментальні методи - для діагностики ХОЗЛ; імуноферментний - для визначення вмісту цитокінів (ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б) та С-реактивного білка (СРБ) у сироватці крові; непрямий імунофлюоресцентний - для фенотипування мононуклеарів та нейтрофілів; біохімічний - для вивчення сумарної протеолітичної та еластазоподібної активності, б1-інгібітора протеїназ, б2-макроглобуліна з метою уточнення окремих патогенетичних ланок ХОЗЛ.

Наукова новизна одержаних результатів

Набуло подальшого розвитку вивчення патогенетичних механізмів формування системного запального процесу при ХОЗЛ завдяки комплексному дослідженню маркерів запалення та системи протеази-антипротеази.

Уперше встановлено, що основними механізмами системного запалення при ХОЗЛ, поряд із гіперпродукцією прозапальних цитокінів - ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б та підвищенням вмісту СРБ, є гіперекспресія активаційних маркерів лімфоцитів - CD25+ і молекул адгезії - CD11b+, CD38+, CD54+, підвищення експресії CD11b+, CD25+ нейтрофільних гранулоцитів, зниження неспецифічного захисту за рахунок зменшення вмісту CD8+ та CD16+.

Набуло подальшого розвитку дослідження ролі системи протеолізу у взаємозв'язку із системною запальною відповіддю в патогенезі ХОЗЛ.

Доведено позитивний кореляційний зв'язок між рівнем прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б), С-реактивного білка та еластазоподібною активністю, а також - негативний кореляційний зв'язок із об'ємом форсованого видиху за 1-шу секунду.

Встановлено, що особливості впливу базисної терапії у хворих на ХОЗЛ на показники системного запалення та протеолітичної системи полягають у неповній ліквідації зрушень у вказаних системах.

Уперше розроблено новий метод патогенетично-модифікованого лікування із використанням симвастатину у хворих на ХОЗЛ, який посилював протизапальну активність базисного лікування шляхом зменшення рівнів маркерів запалення та поліпшення показників системи протеолізу, що сприяло підвищенню клінічної ефективності лікування.

Практичне значення одержаних результатів

Доведено, що ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій проявляється стійким системним запальним процесом, клітинно-молекулярними змінами, зрушеннями з боку протеолітичної системи, що дозволило визначити ланки, які потребують корекції.

Розроблено рекомендації щодо ліквідації виявлених зрушень за допомогою використання симвастатину, який зменшує активність запального процесу шляхом впливу на рівень маркерів системного запалення, гальмує клітинно-молекулярні механізми запалення та ліквідовує дисбаланс системи протеолізу.

В якості критеріїв ефективності лікування запропоновано використовувати рівні маркера активації (CD25+), молекул адгезії (CD11b+, CD38+, CD54+) мононуклеарів та нейтрофілів (CD11b+), прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б), еластазоподібну активність, вміст білків гострої фази запалення (СРБ, б1-інгібітора протеїназ, б2-макроглобуліну).

При ХОЗЛ комплексне лікування із додаванням симвастатину, завдяки його протизапальному і антипротеолітичному ефектам, має більш виражений вплив на клінічні прояви захворювання у порівнянні із базисною терапією.

Запропоновано принципово новий підхід до створення комплексної програми лікування хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій, яку можна застосовувати в умовах стаціонарного та амбулаторно-поліклінічного лікування.

Практичні рекомендації дають можливість підвищити ефективність базисного лікування та сповільнити прогресування ХОЗЛ.

Впровадження у практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в міській клінічній лікарні №5 м. Полтави, міських клінічних лікарнях №11 та №13 м. Харкова, відділі пульмонології ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України», міській багатопрофільній лікарні №9 м. Луганська, Івано-Франківському обласному фтизіопульмонологічному центрі, Запорізькому обласному госпіталі інвалідів Великої Вітчизняної війни, Комунальній установі Харківської обласної державної адміністрації «Обласна студентська лікарня», Комунальній установі Сумської обласної державної адміністрації «Сумська обласна клінічна лікарня». Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі на профільних кафедрах медичного інституту Сумського державного університету, Луганського державного медичного університету та Івано-Франківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою роботою здобувача. Дисертанткою самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація із проблеми системного запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень, доведена пріоритетність, доцільність і необхідність виконання роботи, визначено мету, завдання, об'єм та методи дослідження. Автор самостійно проводила формування груп хворих, клінічні обстеження, первинну обробку результатів клінічних, лабораторних, біохімічних та інструментальних досліджень. Дисертанткою сформульовано висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження у медичну практику та відображено в опублікованих працях.

Робота виконана на базі пульмонологічного відділення Комунальної установи Сумської обласної державної адміністрації «Сумська обласна клінічна лікарня» та на базі терапевтичного відділення Комунальної установи Харківської обласної державної адміністрації «Обласна студентська лікарня». Дослідження імунологічних та біохімічних показників здійснювалось у лабораторії діагностичного центру «Флоріс» м. Суми. Автор вдячна співробітникам даних підрозділів за надану допомогу.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційного дослідження були представлені на Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної медицини» (м. Суми, 23-24 квітня 2009р.); 81-й Міжнародній науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (м. Сімферополь, 23-24 квітня 2009р.); підсумковій науково-практичній конференції «Здобутки клінічної і експериментальної медицини» (м. Тернопіль, 4 червня 2009 р.); науковому симпозіумі «Імунопатологія при респіраторних захворюваннях» (м. Тернопіль, 24- 25 вересня 2009 р.); на щорічних обласних терапевтичних конференціях (2008-2010 р.).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр клінічного профілю та наукової ради медичного інституту Сумського державного університету 12 жовтня 2010 року.

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 10 наукових роботах, 4 з яких - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень, у тому числі самостійних робіт - 2, виконаних у співавторстві - 2, в яких фактичний матеріал, основні положення і висновки належать здобувачеві.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, п'яти розділів, висновків, переліку посилань (237 джерел, з них: 45 - кирилицею, 192 - латиницею). Робота ілюстрована таблицями та рисунками. Обсяг основного тексту - 143 сторінки.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. В основу дослідження лягло комплексне вивчення маркерів системного запалення, клітинного імунітету, системи протеолізу у 126 хворих на ХОЗЛ. Контрольну групу склала 21 практично здорова особа (ПЗО). Критеріями включення пацієнтів до основної групи та груп порівняння були такі: вік від 40 до 75 років; наявність загальноприйнятих критеріїв ХОЗЛ; ознаки загострення ХОЗЛ; ОФВ1 < 80 % та ? 30 % до належних величин; приріст ОФВ1 після проби із бронхолітиком (вентолін, сальбутамол) менший 10%; згода пацієнта. Критерії виключення: невідповідність щодо попередніх критеріїв; тяжкі неконтрольовані гострі та супровідні хронічні захворювання з боку серцево-судинної системи, нирок, печінки, а також неврологічні та психіатричні захворювання, алкоголізм, наркоманія; наявність у пацієнта інших захворювань легень (бронхіальної астми, онкологічних захворювань, бронхоектатичної хвороби, облітеруючого бронхіоліту); наявність пневмонії на фоні ХОЗЛ чи активного запального процесу іншої локалізації; попереднє приймання іГКС чи пероральних ГКС; небажання/нездатність пацієнта дотримуватись порад лікаря.

Із числа обстежених пацієнтів були сформовані дві репрезентативні групи: І групу склали 62 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії, ІІ групу - 64 хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії. При встановленні діагнозу ХОЗЛ, тяжкості перебігу та призначенні лікування ми керувались Наказом № 128 МОЗ України від 19.03.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія».

Із метою вивчення ефективності запропонованої програми лікування пацієнти І групи були поділені на дві підгрупи: І-а підгрупа - 30 хворих, які отримували базисне лікування; І-б підгрупа - 32 хворих, які отримували в доповнення симвастатин по 20 мг на добу; пацієнти ІІ групи так само поділені на дві підгрупи - ІІ-а підгрупа - 29 хворих, які отримували базисне лікування; ІІ-б підгрупа - 35 хворих, які отримували у доповнення симвастатин по 20 мг на добу.

Для виявлення можливої побічної дії симвастатину проводили опитування та огляд пацієнтів на предмет виявлення симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (закрепи, нудота, блювання, метеоризм, біль у животі, діарея); ураження печінки (жовтяниця, гепатит); нервової системи (периферична невропатія, запаморочення, парестезії) та системи кровотворення (анемія, лейкопенія); шкіри (висипання, екзема, алопеція, реакції підвищеної чутливості); кістково-м'язової системи (міозит, міалгії, гострий некроз м'язів). Поряд із цим проводили біохімічне дослідження крові для оцінки рівнів лужної фосфатази, гама-глутамілтрансферази, трансаміназ, креатинінкінази.

Усі дослідження проводились за єдиною схемою: на час, коли хворий потрапив до лікарні, через 2 тижні та через 3 місяці від початку лікування. Для імунофенотипування субпопуляцій лімфоцитів методом непрямої імунофлуоресценції використовували моноклональні антитіла (CD3+, CD4+, CD8+, CD11b+, CD16+, CD54+) ТЗОВ «Сорбент» (Росія) та моноклональні антитіла (CD25+, CD45RA+) (Інститут експериментальної патології, онкології та радіології ім. Р.Є. Кавецького, Україна) за методом Пинчука В.Г., Глузмана Д.Ф. (1990). Визначення вмісту цитокінів (ІЛ-6, IЛ-8, ФНП-) у сироватці крові проводили з використанням наборів ТЗОВ «Протеїновий контур» (Росія) і ТЗОВ «Укрмедсервіс» (Україна), а СРБ - Biomerica (США) методом імуноферментного аналізу відповідно методики виробника. Використано такі біохімічні методики: визначення сумарної протеолітичної активності (СПА), еластазоподібної активності (ЕПА), б1-інгібітора протеїназ (б1-ІП) і б2-макроглобуліну (б2-МГ) (Веремеєнко К.М., 1988).

Вивчення функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводили за допомогою діагностичного комплексу «Кардіоплюс» (Україна).

Статистичну обробку результатів проводили згідно методу варіаційної статистики з використанням критеріїв Ст'юдента та коефіцієнта кореляції за допомогою ліцензованої програми Microsoft Office 2000 (дог. № 8318137 від 28.05.2008).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Обстежено 126 хворих на ХОЗЛ ІІ і ІІІ стадії у віці 42-69 років, які знаходились на стаціонарному лікуванні у пульмонологічному відділенні Комунальної установи Сумської обласної державної адміністрації «Сумська обласна клінічна лікарня» та на базі терапевтичного відділення Комунальної установи Харківської обласної державної адміністрації «Обласна студентська лікарня» за період 2008-2010 років. Усі пацієнти зверталися до лікаря через загострення основного захворювання та на момент обстеження не отримували адекватної базисної терапії.

Одним найбільш інформативних маркерів активності запального процесу при ХОЗЛ є СРБ (Wouters E.F., 2006; Sin D.D., 2008). Встановлено підвищення вмісту СРБ до (7,30,12) мг/л у хворих І-а підгрупи (р<0,001) та до (8,41,42) мг/л у ІІ-а підгрупи (р<0,05), що вище за показник у контролі (р<0,05). Підтвердженням взаємозв'язку між рівнем СРБ і тяжкістю перебігу ХОЗЛ є негативний взаємозв'язок середньої сили між вмістом СРБ та ОФВ1 у пацієнтів I-а (r=-0,37; р<0,05) та II-а підгруп (r=-0,45; р<0,05).

Прозапальні цитокіни ІЛ-8 та ФНП-б відіграють важливу роль у патогенезі запалення при ХОЗЛ, визначають специфічність механізмів розвитку даного захворювання (Sin D.D., 2008). У нашому дослідженні виявлено збільшення вмісту ФНП-б у хворих I-а підгрупи до (37,46,19) пг/мл (р<0,05), а II-а підгрупи - до (75,215,3) пг/мл (р<0,01). Рівень ІЛ-6, який є маркером активності гострої фази запалення (Симбирцев А.С., 2004), був підвищеним у пацієнтів І-а та ІІ-а підгруп у 2,8 та 4 рази відповідно, а ІЛ-8 - у 1,5 та 2 рази у порівнянні із контролем (р<0,05).

Визначення маркерів системного запалення є важливим не лише для оцінки ступеня активності запального процесу, а й для оцінки ефективності лікування (Прибылов С.А., 2007). У динаміці лікування через 2 тижні встановлено зниження вмісту СРБ у хворих І-а та ІІ-а підгруп до (6,20,42 мг/л, р<0,05) та (7,50,61 мг/л, р<0,001) відповідно. Через 3 місяці виявлено наближення його вмісту у І-а підгрупи до показника контролю, а у ІІ-а підгрупи він залишався на підвищеному рівні (6,30,56) мг/л (р<0,05), що свідчить про подальшу персистенцію запалення. У пацієнтів І-а підгрупи через 2 тижні встановлено зниження рівня ФНП-б до показника контролю, а в ІІ-а підгрупи він залишався на підвищеному рівні (55,79,51) пг/мл у порівнянні з контролем (р<0,01) та таким самим показником у І-а підгрупи (р<0,05). Через 3 місяці рівень ФНП-б зберігався на тому ж рівні.

Рівень ІЛ-6 через 3 місяці наближався до контрольного показника у хворих І-а підгрупи, а у ІІ-а підгрупи залишався на підвищеному рівні у порівнянні із контролем (р<0,01). Вміст ІЛ-8 в обстежених I-а підгрупи зменшувався, наближаючись до показника у ПЗО, а у II-а підгрупи залишався вищим за такий у контролі (р<0,01) та у порівнянні із таким самим показником у І-а підгрупи (р<0,05).

Згідно з даними літератури, ХОЗЛ є нейтрофіло- та лімфоцитозалежною запальною реакцією (Barnes P.J., 2003; Wouter E.F., 2005). Дослідження змін з боку субпопуляцій Т-лімфоцитів периферичної крові у хворих І-а та ІІ-а підгруп показало, що рівень загальних Т-лімфоцитів (CD3+) не відрізнявся від показника контролю у І-а підгрупи, а у ІІ-а підгрупи був нижчим за такий у контролі (р<0,05) та у І-а підгрупи (р<0,05). Вміст Т-хелперів (CD4+) та Т-супресорів (CD8+) був зниженим у хворих обох груп, причому їх рівні були нижчими у ІІ-а підгрупи у порівнянні із такими у пацієнтів І-а підгрупи (р<0,05). Імунорегуляторний індекс не змінювався у хворих І-а підгрупи за рахунок одночасного зниження вмісту Т-хелперів та Т-супресорів, збільшувався в обстежених ІІ-а підгрупи за рахунок більш вираженого зниження рівня Т-супресорів у порівнянні із Т-хелперами. Зменшення кількості клітин із мембранним антигеном натуральних кілерів (CD16+) встановлено у пацієнтів І-а та ІІ-а підгруп, що співзвучно із даними інших авторів (Rennard S.I., 2004; de Bree G.J., 2005).

Молекули адгезії (CD11b+, CD54+) забезпечують міжклітинну взаємодію та умови для міграції лейкоцитів у ділянку запалення, їх помірна експресія необхідна при локалізації та ліквідації запальних реакцій, а знижена, навпаки, сприяє хронізації запалення (Noguera A., 2004). Експресія CD54+-антигенів була підвищеною у хворих І-а підгрупи до (43,64,03)% та до (52,63,68)% у ІІ-а підгрупи, а експресія CD11b+ - до (32,53,31)% та (43,63,68)% (р<0,05) відповідно. CD38+-антиген також функціонує як молекула адгезії, його рівень був підвищений лише у хворих ІІ-а підгрупи (35,93,42)% (р<0,05). Рівень маркерів активації Т-лімфоцитів CD25+ зростав в обстежених І-а та ІІ-а підгруп до (16,81,44)% та (28,42,64)% відповідно, що може свідчити про розвиток гіперергічної імунної відповіді.

Дослідження клітинно-молекулярних механізмів запалення у фазі загострення у хворих із ІІІ стадією захворювання у порівнянні із хворими з ІІ стадією показали більш виражені порушення, які полягали у вірогідному зниженні загальних Т-лімфоцитів (CD3+), їх Т-хелперної (CD4+) та Т-супресорної (CD8+) субпопуляцій, клітин-кілерів (CD16+) поряд із вищими рівнями молекул адгезії (CD11b+, CD38+, CD54+), активаційних маркерів (CD25+), що, у цілому, може призводити до хронізації, посилення запального процесу та прогресування захворювання.

Через 2 тижні від початку лікування виявлено зниження рівнів експресії активаційних маркерів лімфоцитів (CD25+), молекул адгезії (CD11b+ та CD54+) у хворих обох груп, збереження на низькому рівні вмісту CD8+, CD16+. Так, в обстежених I-а підгрупи залишався вірогідно нижчим вміст CD8+, CD16+, а експресія маркерів активації CD25+ - вищою за аналогічний показник у контролі. У пацієнтів II-а підгрупи залишався вірогідно нижчим вміст CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, а вірогідно вищим - CD11b+, CD54+, CD25+, причому, рівень CD3+, CD8+, CD11b+, CD25+, CD54+ був вірогідно відмінним від аналогічних показників у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії.

Аналіз показників через 3 місяці від початку базисного лікування показав, що у пацієнтів І-а підгрупи рівні CD3+, CD4+, CD8+-лімфоцитів та імунорегуляторний індекс наближались до контрольних величин.

В обстежених ІІ-а підгрупи залишались зниженими рівні CD3+-лімфоцитів (р<0,05), CD8+-клітин (р<0,001), вищим за показник у контролі зберігався імунорегуляторний індекс (р<0,001).

Рівень експресії молекул адгезії (CD11b+, CD38+, CD54+) у хворих І-а підгрупи наближався до контролю, а у ІІ-а підгрупи рівень експресії CD11b+ та CD54+ залишався на підвищеному рівні порівняно із контролем (р<0,05) і з таким самим показником у І-а підгрупи (р<0,05). Експресія молекул адгезії CD38+ та CD45RA+ наближалась до показника ПЗО. Рівень експресії активаційних маркерів CD25+ у хворих ІІ-а підгрупи залишався удвічі вищим за показник у ПЗО (р<0,001).

Поряд із мононуклеарами у запальний процес при ХОЗЛ залучаються нейтрофіли. У хворих I-а та ІІ-а підгруп виявлено підвищення кількості нейтрофілів, що експресують CD11b+ до (37,43,24)% (р0,05) та до (52,33,46)% (р<0,05), відповідно. Встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між рівнем ІЛ-8 та експресією CD11b+ у I-а (r=0,34; р<0,05) та II-а підгруп (r=0,37; р<0,05), що можна пояснити стимулюючим впливом ІЛ-8 на адгезивну здатність нейтрофілів (Noguera А., 2004).

У пацієнтів І-а та ІІ-а підгруп кількість клітин, що експресують CD25+, перевищувала показник у контролі і становила (5,6±0,16)% (р<0,05) та (12,61,34)% (р<0,05) відповідно. Причому експресія CD25+ була вищою у хворих II-а підгрупи порівняно із такою самою у І-а підгрупи (р<0,05), що свідчить про зростання функціональної активності нейтрофілів відповідно до ступеня тяжкості захворювання.

У хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій встановлено позитивний середньої сили взаємозв'язок між експресією CD25+ нейтрофілів і рівнем ЕПА (r1=0,33; р1<0,05; r2=0,39; р2<0,05).

При обстеженні під час лікування встановлено зниження експресії CD11b+ та CD25+ в обох групах, проте ці показники перевищували показник контролю (р0,05). Збереження високого рівня активації нейтрофілів на фоні лікування може сприяти прогресуванню захворювання та свідчить про гіперергічний характер їх функціональної активності, що можна трактувати як компенсаторну реакцію системи нейтрофілів на фоні депресії клітинного імунітету.

Оцінка системи протеолізу показала зростання СПА та ЕПА у хворих I-а та ІІ-а підгруп порівняно із контролем (р<0,05), що може свідчити про дегрануляційну активність нейтрофілів (Luo B.L., 2008; Higashimoto Y., 2009). Зважаючи на вагому роль еластази у персистенції запального процесу та у ремоделюванні дихальних шляхів (Stockley R.A., 2007), ми провели кореляційний аналіз взаємозв'язку між рівнем ЕПА та маркерів запалення. Встановлено позитивний кореляційний зв'язок між ІЛ-8 та ЕПА у пацієнтів І-а та ІІ-а підгруп (r1=0,42; р1<0,05 та r2=0,49; р2<0,05); між ЕПА і ФНП-б (r1=0,36; р1<0,05 та r2=0,39; р2<0,05); між ЕПА і ІЛ-6 (r1=0,31; р1<0,05 та r2=0,33; р2<0,05); між ЕПА і СРБ (r1=0,39; р1<0,05 та r2=0,41; р2<0,05). Це свідчить про існування взаємозв'язку між рівнем активності системи протеолізу та вираженістю системного запального процесу у хворих на ХОЗЛ.

Аналіз взаємозв'язку між рівнем ЕПА і ОФВ1 показав, що ступінь активності нейтрофільної еластази знаходився у зворотній залежності від показника бронхіальної обструкції - ОФВ1 (r1=-0,31; р1<0,05 та r2=-0,43; р2<0,05). Тобто, чим тяжча бронхіальна обструкція, тим вища активність еластази.

Встановлено підвищення вмісту 1-ІП в обстежених I-а та ІІ-а підгруп порівняно із контролем (р<0,05). Зростання вмісту 1-ІП становило 25% порівняно із показником контролю у той час, як ЕПА зростала на 50%, що свідчить про дисбаланс системи протеази-антипротеази у хворих на ХОЗЛ, що виникає внаслідок надлишкової активації протеїназ та водночас недостатнього зростання вмісту їх інгібіторів. Вміст 2-МГ був підвищеним у І-а та ІІ-а підгрупах до (2,55±0,14) г/л (р<0,05) та до (2,68±0,19) г/л (р<0,05), відповідно. Встановлено позитивний кореляційний зв'язок між рівнем ІЛ-6 та вмістом 1-ІП у хворих на ХОЗЛ І-а підгрупи (r1=0,34; р1<0,05) та у ІІ-а підгрупи (r2=0,36; р2<0,05), що підтверджує роль гіперпродукції прозапального ІЛ-6 у підвищеному синтезі 1-ІП.

Аналіз показників системи протеолізу через 2 тижні на фоні лікування показав зменшення СПА в обстежених І-а підгрупи до (29,71,81) мкмоль/хвЧл, (р<0,05) і до (32,91,69) мкмоль/хвЧл у IІ-а підгрупи (р<0,001), а також ЕПА, хоча вона залишалась вищою за показник у контролі (р<0,01).

Протизапальний ефект базисної терапії у хворих на ХОЗЛ проявлявся у зменшенні вмісту 1-ІП у I-а підгрупи до (1,84±0,02) г/л, (р<0,001), у II-а підгрупи до (1,66±0,07) г/л та рівня 2-МГ до показника контролю у хворих І-а підгрупи (2,38±0,08) г/л та до (2,35±0,09) г/л у ІІ-а підгрупи (р<0,05).

Аналіз показників системи протеолізу через 3 місяці від початку базисного лікування показав наближення до показника ПЗО рівнів СПА, 1-ІП та 2-МГ у пацієнтів обох підгруп та збереження на підвищеному рівні у ІІ-а підгрупи ЕПА (р<0,05), що може сприяти персистенції запального процесу, розвитку і/чи прогресуванню емфізематозних змін легень, ремоделюванню дихальних шляхів.

Збереження маркерів системного запалення на підвищеному рівні на фоні базисного лікування хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій було розцінено як маркер нестабільного перебігу та включено симвастатин, який має протизапальний ефект (Mancini G.B., 2006; Barr R.G., 2009), знижує рівень СРБ (Soyseth V., 2007; Lee T.M., 2008), гальмує виділення прозапальних цитокінів при нейтрофільному запаленні в легенях, зменшуючи його вираженість та сповільнюючи процеси ремоделювання дихальних шляхів (Murphy D.M., 2008).

Проведено вивчення впливу симвастатину у поєднанні із базисною терапією у хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій на клінічну ефективність лікування. Аналіз клінічних показників у балах показав, що виразність кашлю до лікування становила у хворих І-а та І-б підгруп (2,20,06) та (2,30,05) бали; виділення мокротиння - (2,50,12) та (2,40,04) бали; колір мокротиння за бальною шкалою становив (1,90,08) і (2,10,05) бали; виразність задишки відповідала (1,90,07) та (2,00,03) балам; рівень вислуховування хрипів - (2,70,06) та (2,50,04) бали відповідно.

У динаміці лікування через 2 тижні встановлено зменшення вираженості симптомів захворювання у І-а та І-б підгрупах, причому, виразність кашлю, кількість виділеного мокротиння, задишка та кількість хрипів через 2 тижні від початку лікування були ідентичними у цих пацієнтів.

Аналіз через 3 місяці показав більш помітне зменшення вираженості симптомів у хворих І-б підгрупи, причому зменшення кількості мокротиння - у 7,5 рази (у 3,1 рази у І-а підгрупи). Кількість сухих хрипів над легенями знижувалась у 2,97 рази в обстежених І-а підгрупи та у 5,9 рази у І-б підгрупи; задишка - в 1,94 рази та у 3,2 рази відповідно; кашель - у 2,3 рази та у 2,8 рази відповідно.

Виразність кашлю у хворих ІІ-а та ІІ-б підгруп становила (2,60,06) та (2,50,08) бали; виділення мокротиння - (3,10,02) та (3,20,08) бали; колір мокротиння - (2,30,05) і (2,40,06) бали; виразність задишки - (3,10,04) та (30,12) бали; хрипів - (2,90,04) та (2,80,06) бали відповідно. У динаміці лікування через 2 тижні встановлено зменшення виразності кашлю, кількості виділеного мокротиння, задишки та кількості хрипів, які були ідентичними у хворих ІІ-а та ІІ-б підгруп. Через 3 місяці встановлено більш помітне зменшення вираженості симптомів у пацієнтів ІІ-б підгрупи порівняно із ІІ-а підгрупою: кількості мокротиння - у 5,2 рази та у 3,4 рази; сухих хрипів - у в 4,4 рази та у 2,8 рази; задишки - у 3,6 та 3 рази; кашлю - у 2,6 та 2,3 рази відповідно.

Таким чином, встановлено, що додавання симвастатину до лікування хворих на ХОЗЛ сприяло зменшенню кількості мокротиння, інтенсивності кашлю та задишки.

Отримані дані щодо клінічної ефективності комбінованого лікування із додаванням симвастатину у хворих на ХОЗЛ можна пояснити його протизапальними, імуномодулюючими, антипротеолітичними ефектами, що доведено у нашому дослідженні. Так, вивчення впливу симвастатину на маркери системного запалення, зокрема на СРБ показало, що через 3 місяці від початку лікування фіксується наближення його до показника контролю у хворих І-б підгрупи, чого не спостерігалось у групі хворих на фоні лише базисного лікування.

Аналіз вмісту маркерів запалення у пацієнтів ІІ-б підгрупи показав, що рівень СРБ знижувався з (8,51,28) мг/л до (4,90,36) мг/л через 3 місяці (р<0,05), що відповідало показнику контролю і відрізнялось від аналогічного показника у хворих ІІ-а підгрупи (р<0,05) (рис. 1). Це підтверджує один із відомих протизапальних механізмів дії статинів - здатність знижувати рівень білка гострої фази запалення - СРБ, який найбільш суттєво корелює із тяжкістю ХОЗЛ, виконує медіаторну, транспортну та імуномодулюючу роль, стимулює експресію прозапальних цитокінів і хемокінів (Soyseth V., 2007; Janda S., 2009).

Встановлено у хворих ІІ-б підгрупи зниження ІЛ-6 через 3 місяці до (47,33,12) пг/мл, що відповідало показнику контролю та було нижчим за показник у ІІ-а підгрупи (р<0,01). Вміст ІЛ-8 мав лише тенденцію до зниження та не відрізнявся від такого самого у хворих ІІ-а підгрупи, а рівень ФНП-б через 3 місяці наближався до показника у контролі, відрізняючись при цьому від аналогічного показника у пацієнтів ІІ-а підгрупи (р<0,05) (рис. 2).

Таким чином, результати дослідження демонструють нормалізацію вмісту СРБ у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії при використанні базисного лікування із додаванням симвастатину у порівнянні лише із базисним лікуванням. При ІІІ стадії ХОЗЛ комбіноване лікування сприяло більш вираженому зменшенню маркерів системного запалення СРБ, ІЛ-6, ФНП-б, які були вірогідно нижчими у порівнянні із такими самими у хворих, які отримували лише традиційну терапію, що свідчить про посилення протизапальної ефективності базисного лікування у пацієнтів із ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій.

Порівняльне вивчення впливу базисного лікування та його поєднання із симвастатином показало вірогідне зростання CD4+ та CD8+ лімфоцитів, нормалізацію імунорегуляторного індексу у хворих І-а та І-б підгруп. В обстежених І-б підгрупи виявлено наближення до контролю рівнів експресії молекул адгезії (CD11b+, CD54+, CD38+), активаційних маркерів лімфоцитів (CD25+), а також збільшення вмісту натуральних кілерів CD16+, рівень яких був вищим за аналогічний у хворих І-а підгрупи (р<0,001). Експресія молекул адгезії CD11b+ на нейтрофілах у І-б підгрупи була ідентична такій самій у І-а підгрупи, а експресія CD25+ знижувалась до (1,30,14)% та була нижчою за таку саму у хворих І-а підгрупи (р<0,001).

У пацієнтів ІІ-б підгрупи вміст загальних Т-лімфоцитів, Т-супресорів зростав у динаміці лікування і через 3 місяці наближався до показника у ПЗО та перевищував такий самий у ІІ-а підгрупи (р<0,05). Рівень експресії CD4+ у хворих ІІ-б підгрупи наближався до контролю та не відрізнявся від такого самого у ІІ-а підгрупи, а імунорегуляторний індекс наближався до показника у ПЗО та був нижчим за такий у хворих ІІ-а підгрупи (р<0,05). У пацієнтів

ІІ-б підгрупи рівень експресії CD16+ наближався до показника у ПЗО і перевищував такий самий у ІІ-а підгрупи (р<0,001), а рівні експресії молекул адгезії CD11b+, CD54+ та CD38+ наближались до контрольної величини і були нижчими за такі самі у хворих ІІ-а підгрупи (р<0,05). Протизапальна активність даного лікування була підтверджена і рівнями активаційних маркерів Т-лімфоцитів CD25+ (рис. 3), рівень експресії яких наближався до показника у ПЗО і був нижчим за такий самий у ІІ-а підгрупи (р<0,01).

Протизапальний ефект симвастатину у пацієнтів ІІ-б підгрупи проявився у зниженні експресії молекул адгезії нейтрофілів CD11b+ і CD25+, які через 2 тижні були нижчими у порівнянні із такими самими у ІІ-а підгрупи (р0,05), а наприкінці лікування наближались до таких самих у ПЗО.

Отже, перевагами додавання симвастатину до комплексного лікування у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії були: підвищення вмісту натуральних кілерів CD16+ і нормалізація експресії активаційних маркерів нейтрофілів (CD25+), а у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії - вірогідно вища кількість CD3+, CD8+, CD16+, вірогідно нижча експресія мононуклеарами молекул адгезії (CD11b+, CD54+, CD38+) і активаційних маркерів CD25+, а нейтрофілами - експресія CD11b+ і CD25+.

При вивченні активності протеїназ та їх інгібіторів на фоні базисного лікування у поєднанні із симвастатином у хворих І-б підгрупи, на відміну від І-а підгрупи, спостерігалась нормалізація СПА, вмісту 1-ІП та 2-МГ через 2 тижні від початку лікування. Залишалась на підвищеному рівні ЕПА, яка відрізнялась від показника у контролі (р<0,05), але була нижчою за таку саму у хворих І-а підгрупи (р<0,05). Через 3 місяці від початку лікування СПА, вміст 1-ІП та 2-МГ зберігались на попередньому рівні, а рівень ЕПА наближався до показника у контролі. Таким чином, позитивним ефектом додавання симвастатину у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії є більш швидка позитивна динаміка СПА, вмісту 1-ІП та 2-МГ, які наближались до показників у контролі вже через 2 тижні від початку лікування.

У хворих ІІ-б підгрупи через 2 тижні спостерігалось зниження СПА, ЕПА та інгібіторів протеолізу, хоча всі показники були вищими за їх контрольні рівні та не відрізнялись від таких самих у ІІ-а підгрупи. Через 3 місяці від початку лікування встановлено зниження СПА та ЕПА до показника контролю, чого не спостерігалось у хворих ІІ-а підгрупи (рис. 4). Вміст 1-ІП та 2-МГ також наблизився до показників у контролі.

Додавання симвастатину до базисного лікування хворих на ХОЗЛ сприяє більш швидкій нормалізації порушених показників системи протеолізу у хворих із ІІ стадією та більш повній у пацієнтів із ІІІ стадією ХОЗЛ.

Таким чином, додаткове використання симвастатину у хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій сприяє зменшенню виразності системного запалення шляхом зниження вмісту маркерів запалення, гальмування клітинно-молекулярних механізмів запалення та ліквідації зрушень у системі протеолізу. Отримані результати стосовно механізмів протизапальної та антипротеолітичної дії симвастатину, а також клінічної ефективності дають підстави для його широкого застосування у практичній медицині для лікування хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадій.

Висновки

У дисертації подане наукове рішення задачі клінічної пульмонології, що полягає в обґрунтуванні і розробці методики лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень симвастатином у поєднанні із базисним лікуванням з урахуванням ролі маркерів запалення, клітинно-опосередкованих механізмів та взаємозв'язку із системою протеолізу у персистуванні системного запалення.

1. При загостренні хронічного обструктивного захворювання легень ІІ та ІІІ стадій виявлено активний запальний процес, що підтверджено підвищеним рівнем С-реактивного білка (7,3±0,12 мг/л та 8,4±1,42 мг/л відповідно), гіперпродукцією інтерлейкіну-6 (124,6±25,7 та 179,4±26,9 пг/мл, р<0,05), інтерлейкіну-8 (36,3±3,14 та 49,6±6,43 пг/мл, р<0,05), фактора некрозу пухлин-б (37,4±6,19 та 75,2±15,3 пг/мл, р<0,05). Рівень маркерів запалення збільшувався відповідно до прогресування захворювання.

2. Базисне лікування сприяло зменшенню вмісту маркерів запалення у хворих із ІІ стадією до контрольних величин, окрім С-реактивного білка, а у пацієнтів із ІІІ стадією залишались на підвищеному рівні С-реактивний білок (6,3±0,56 мг/л, р<0,05), інтерлейкін-6 (69,4±7,13 пг/мл, р<0,05), інтерлейкін-8 (38,5±3,24 пг/мл, р<0,05) та фактор некрозу пухлин-б (43,8±4,35 пг/мл, р<0,05). Це свідчить про те, що проведення базисної терапії не корегувало до норми глибинні механізми запалення.

3. Виявлено особливості клітинно-молекулярних механізмів запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень: зниження вмісту загальних Т-лімфоцитів, Т-хелперів, цитотоксичних клітин (CD8+, CD16+), зростання експресії активаційних маркерів (CD25+) та молекул адгезії (CD11b+, CD54+, CD38+), підвищення експресії молекул адгезії CD11b+ та активаційних маркерів CD25+ нейтрофілів. На фоні базисної терапії у хворих I-а підгрупи залишались вірогідно зниженими CD8+, CD16+ та вірогідно вищими активаційні маркери CD25+, а у пацієнтів IІ-а підгрупи - вірогідно нижчими CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ та вірогідно вищими - CD11b+, CD54+, CD25+, причому, рівень CD3+, CD8+, CD11b+, CD25+, CD54+ був вірогідно відмінним від аналогічних показників у хворих І-а групи.

4. Встановлено, що у пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень ІІ та ІІІ стадій виникають зрушення в системі протеолізу: вірогідне підвищення рівнів сумарної протеолітичної та еластазоподібної активності, 1-інгібітора протеїназ та 2-макроглобуліну. Базисна терапія сприяла зменшенню виразності існуючих зрушень у системі протеолізу, проте у хворих із ІІІ стадією залишались вірогідно підвищеними сумарна протеолітична та еластазоподібна активність, що може сприяти прогресуванню запального і деструктивного ураження легень.

5. Використання симвастатину у лікуванні пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень ІІ стадії сприяло вірогідному підвищенню вмісту натуральних кілерів CD16+ і зниженню до показників контролю активаційних маркерів нейтрофілів (CD25+), а у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії - зростанню загальних Т-лімфоцитів, цитотоксичних клітин (CD8+, CD16+), зниженню експресії мононуклеарами молекул адгезії (CD11b+, CD54+, CD38+) і активаційних маркерів CD25+, а нейтрофілами - CD11b+ і CD25+.

6. Протизапальним ефектом симвастатину є нормалізація вмісту С-реактивного білка у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ІІ стадії та рівнів маркерів системного запалення (С-реактивного білка, інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлин-б) у пацієнтів із ІІІ стадією захворювання.

7. Застосування симвастатину сприяло підвищенню клінічної ефективності лікування: зменшенню основних клінічних симптомів хронічного обструктивного захворювання легень - кашлю та задишки, а також потреби у застосуванні інгаляцій швидкодіючих в2-агоністів.

Практичні рекомендації

З метою підвищення клінічної ефективності базисного лікування та сповільнення прогресування захворювання при хронічному обструктивному захворюванні легень ІІ і ІІІ стадій до комплексного лікування хворих доцільне залучення симвастатину по 20 мг на добу, що дозволяє зменшити активність запального процесу шляхом впливу на рівень маркерів запалення, гальмує клітино-молекулярні механізми запалення та ліквідовує дисбаланс системи протеолізу.

Запропоновану комплексну програму лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ІІ та ІІІ стадій можна застосовувати в умовах стаціонарного та амбулаторно-поліклінічного лікування.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Приступа, Л.Н. Дослідження маркерів запалення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / Л.Н. Приступа, Т.І. Циганкова // Вісник СумДУ. - 2009. - №1. - С. 183-188.

2. Циганкова, Т.І. Рецепторна функція нейтрофільних гранулоцитів при хронічному обструктивному захворюванні легень [Текст] / Т.І. Циганкова // Буковинський медичний вісник. - 2009. - №3. - С. 97-99.

3. Циганкова, Т.І. Вплив симвастатину на рівень маркерів системного запалення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / Т.І. Циганкова // Вісник СумДУ. - 2009. - №2, Т.1. - С.168-172.

4. Приступа, Л.Н. Клініко-патогенетичне обґрунтування застосування симвастатину у хворих при хронічному обструктивному захворюванні легень [Текст] / Л.Н. Приступа, Т.І. Циганкова // Український терапевтичний журнал. - 2010. - №4. - С. 72-75.

5. Циганкова, Т.І. Маркери системного запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень [Текст] / Т.І. Циганкова // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції «Актуальні питання клінічної медицини». - Суми, 2009. - С. 27.

6. Циганкова, Т.І. Вміст С-реактивного білка при хронічному обструктивному захворюванні легень [Текст] / Т.І. Циганкова // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції «Актуальні питання клінічної медицини». - Суми, 2009. - С. 28.

7. Циганкова, Т.І. Оцінка клітинно-молекулярних механізмів запалення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень [Текст] / Т.І. Циганкова // 81 Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины». - Симферополь, 2009. - С.142-143.

8. Циганкова, Т.І. Функціональна активність нейтрофілів при хронічному обструктивному захворюванні легень [Текст] / Т.І. Циганкова, Л.Н. Приступа // Збірник матеріалів конференції «Здобутки клінічної та експериментальної медицини». - Тернопіль, 2009. - С. 33-34.

9. Приступа, Л.Н. Вплив симвастатину на рівень маркерів системного запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень [Текст] / Л.Н. Приступа, Т.І. Циганкова // Науковий симпозіум «Імунопатологія при респіраторних захворюваннях». - Тернопіль, 2009. - С. 104-105.

10. Приступа, Л.Н. Клініко-імунологічна ефективність симвастатину у хворих із тяжким перебігом хронічного обструктивного захворювання легень [Текст] / Л.Н. Приступа, Т.І. Циганкова // Матеріали науково-практичної конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Актуальні питання клінічної медицини». - Суми, 2010. - С. 84.

Анотація

Циганкова Т.І. Системне запалення при хронічному обструктивному захворюванні легень та можливості його фармакотерапевтичного контролю статинами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. Кримська республіканська установа «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова», Ялта, 2011.

У дисертації з'ясовано механізми системного запалення у поєднанні із системою протеолізу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень. Встановлено підвищену продукцію прозапальних цитокінів, С-реактивного білка, активацію протеолітичної системи при загостренні та стабільному перебігу.

Обґрунтовано доцільність залучення до базисного лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень симвастатину з метою зменшення вмісту маркерів системного запалення, гальмування клітинно-опосередкованих механізмів запалення та ліквідації зрушень у системі протеолізу, що забезпечило підвищення клінічної ефективності лікування.

Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легень, системне запалення, маркери запалення, симвастатин.

Annotation

Tsygankova T.I. Systematic inflammation while chronic obstructive pulmonary disease and ways of it control with the help of statins. - Manuscript.

Dissertation on competition of the Candidate of Medicale Sciences degree in specality 14.01.27 - pulmonology. - Crimean republic foundation «Scientific-research institute of physical methods of treatment and medical climatology named after I.M. Sechenov», Yalta, 2011.

We identified the mechanisms of systemic inflammation in conjunction with a system of proteolysis in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the dissertation.We found increasing of proinflammatory cytokines and C-reactive protein production, activation of proteolytic systems while exacerbation and stable diseases course.

We proved an effectivness of adding symvastatin to base treatment of chronic obstructive pulmonary disease for reducing the content of systemic markers of inflammation, inhibition of cellular mechanisms of inflammation and elimination of shifts in the system of proteolysis, leading to improvement of clinical effectiveness of treatment

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, systemic inflammation, markers of inflammation, simvastatin.

Аннотация

Цыганкова Т.И. Системное воспаление при хроническом обструктивном заболевании легких и возможности его фармакотерапевтического контроля статинами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология. - Крымское республиканское учреждение «Научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии имени И.М. Сеченова», Ялта, 2011. Обследовано 126 больных хронической обструктивной болезнью легких ІІ и ІІІ стадий. С целью изучения эффективности лечения пациенты были поделены на две группы: в І группу включено 62 больных со ІІ стадией заболевания, во ІІ - 64 больных с ІІІ стадией заболевания. Пациенты І и ІІ группы поделены на две подгруппы: І-а и ІІ-а получали базисное лечение, І-б и ІІ-б - в дополнение симвастатин по 20 мг ежедневно в течении 3-х месяцев. Контрольную группу составили 21 практически здорових лиц.

Методы исследования: общеклиническое обследование больных с целью диагностики хронической обструктивной болезни легких, иммунофлюоресцентный - для фенотипирования мононуклеаров и нейтрофилов, иммуноферментный - для определения цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухолей-б) и

С-реактивного белка, биохимический - для изучения показателей системы протеолиза (суммарной протеолитической и эластазоподобной активности, б1-ингибитора протеиназ, б2-макроглобулина).

В диссертационной работе на основании клинических, иммунологических и биохимических исследований приведено решение актуальной задачи клинической пульмонологии - обоснование и разработка методики лечения больных хронической обструктивной болезнью легких симвастатином в сочетании с базисным лечением с учетом роли маркеров воспаления, клеточно-опосредованных механизмов во взаимосвязи с системой протеолиза в персистировании системного воспаления.

Доказано, что при хронической обструктивной болезни легких основными механизмами системного воспаления является гиперпродукция провоспалительных цитокинов - интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухолей-б и С-реактивного белка, а также - гиперэкспресссия активационных маркеров лимфоцитов (CD25+), молекул адгезии (CD11b+, CD38+, CD54+), повышение экспрессии CD11b+ и CD25+ нейтрофилами, снижение неспецифической защиты за счет уменьшения содержания CD8+ и CD16+. Наряду с этим, установлено нарушение со стороны системы протеолиза: повышение суммарной протеолитической и эластазоподобной активности, б1-ингибитора протеиназ, б2-макроглобулина. Установлено положительную корреляционную связь между уровнями провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухолей-б),

С-реактивного белка и эластазоподобной активностью, а также - отрицательную корреляционную связь с объемом форсированного выдоха за 1-ую секунду. Установлено, что базисное лечение больных хронической обструктивной болезнью легких способствует клинической эффективности, которая сопровождается торпидными расстройствами со стороны иммунной и протеолитической систем и в фазу стабильного течения. На фоне базисного лечения уровень маркеров воспаления у больных со ІІ стадией уменьшался до контрольных величин, кроме уровня С-реактивного белка, а у пациентов с ІІІ стадией оставались на повышенном уровне С-реактивный белок, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и фактор некроза опухолей-б. Со стороны клеточно-молекулярных механизмов воспаления установлено сохранение на низком уровне CD8+ и CD16+ и на повышенном - активационных маркеров лимфоцитов CD25+ у пациентов со ІІ стадией, а у больных с ІІІ стадией заболевания сохранялись достоверно низкими уровни CD3+, CD4+, CD8+ и CD16+ и достоверно повышенными - CD11b+, CD54+, CD25+. Базисное лечение способствовало уменьшению выраженности нарушений в системе протеолиза, но у больных с ІІІ стадией заболевания оставались повышенными суммарная протеолитическая и эластазоподобная активность, что может способствовать прогресированию воспалительного и деструктивного поражения легких. Это свидетельствует о том, что воспаление и нарушения в протеолитической системе были не полностью ликвидированы. Исходя из этого, разработан и апробирован новый метод терапии хронической обструктивной болезни легких - сочетание базисного лечения с применением симвастатина. Использование симвастатина способствовало усилению противовоспалительного эффекта базисного лечения за счет нормализации содержания С-реактивного белка у больных хронической обструктивной болезнью легких со ІІ стадией и уровней маркеров системного воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-б) у пациентов с ІІІ стадией заболевания. Комбинированное лечение с применением симвастатина у больных со ІІ стадией хронической обструктивной болезни легких способствовало повышению натуральных киллеров CD16+, снижению до показателей контроля активационных маркеров нейтрофилов CD25+, а у больных с ІІІ стадией заболевания - увеличению общих Т-лимфоцитов (CD3+), CD8+ и CD16+-клеток, снижению экспрессии мононуклеарами молекул адгезии (CD11b+, CD54+, CD38+) и активационных маркеров CD25+, а нейтрофилами - CD11b+ и CD25+.