Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у хворих із хламідійною та герпесвірусною інфекцією

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДУ «КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО»

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

У ХВОРИХ ІЗ ХЛАМІДІЙНОЮ ТА ГЕРПЕСВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ

БІЛОЦЕРКОВСЬКА ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА

УДК.616-005.4+616.127+616.12-009.72:577.122.3:616-08

14.01.11 - кардіологія

Сiмферополь - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ “Кримський державний медичний університет

імені С.І. Георгієвського” МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Кубишкін Володимир Федорович,

ДУ “Кримський державний медичний університет

імені С.І. Георгієвського” МОЗ України,

професор кафедри внутрішньої медицини №1.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Багрій Андрій Едуардович,

Донецький національний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України,

професор кафедри внутрішніх хвороб, загальної

практики сімейної медицини факультету

післядипломної освіти.

доктор медичних наук, професор

Колчин Юрій Миколайович

ДЗ “Луганський державний медичний університет”

МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої

медицини №2 з курсом профпатології та лікувальної

фізкультури.

Захист відбудеться «_____» __________________ 2011 р. о _________ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при ДУ “Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського” МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ “Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського” МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Є.П. Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на досягнуті в останні десятиріччя успіхи в профілактиці та лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС), вона до цього часу є однією з актуальніших проблем сучасної кардіології. Це пов'язано із великою поширеністю серед осіб працездатного віку та розвитком ускладнень, що призводить до значних витрат на лікування і високої частоти летальності. За данними ВООЗ смертність від серцево-судинних захворювань посідає перше місце серед загальних причин смертності від неінфекційних захворювань, а ІХС є причиною смерті більш ніж 60% хворих із серцево-судинною патологією (Гайдаєв Ю.О. 2007; Дорогой А.П., 2010).

В останні роки атеросклероз розглядається як запальний процес в ендотелії судин з накопиченням модифікованих ліпопротеїдів, формуванням пінистих клітин, міграцією імунних клітин і подальшим розвитком тромбозу (Амосова К.М. та інш., 2010; Коваленко В.Н. та інш., 2010; Корж А. Н., 2007; Лутай М.И. та інш., 2006; Пархоменко О.М. та інш.,2008; Талаева Т.В., Братусь В.В., 2009; Libby P., Theroux P., 2005).

Основою профілактики ІХС і атеросклерозу є виявлення та усунення факторів ризику. Значимість таких факторів як вік, стать, дис- та гіперліпідемія, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія підтверджена численними і тривалими багатоцентровими дослідженнями, зокрема, Фремінгемским (Волков В.И., Строна В.И, 2007; Ковалева О.Н., 2010). Проте не у всіх випадках маніфестного атеросклерозу виявляються традиційні чинники ризику. У зв'язку з цим актуальним стає пошук альтернативних причин прогресування атеросклеротичного процессу. Багатьма дослідниками в цій якості розглядаються інфекційні агенти, зокрема, Chlamidophila pneumoniae (C.pneumoniae), віруси сімейства Herpesviridae: вірус простого герпесу Herpes simplex virus (HSV), вірус Епштейна-Барра, цитомегаловірус Cytomegalovirus (CMV), H.pylori (Рудик Ю.С., 2002; Ватутін Н.Т. та інш., 2002; Schlitt A. et al., 2005; Mayr M. et al., 2006). Початок активного вивчення цієї проблеми пов'язаний з публікацією в 1988 році результатів сероепідеміологічного дослідження Peter Saikku і соавторів, що свідчили про взаємозв'язок між розвитком інфаркту міокарду і наявністю маркерів хламідійної інфекції в сироватці крові хворих ІХС. Ці автори встановили, що у 68 % хворих на гострий інфаркт міокарда і у 50 % хворих на стабільну стенокардію виявлявся підвищений титр антитіл до C.pneumoniae, тоді як у осіб контрольної групи цей показник склав тільки 7 %. Подальші дослідження були спрямовані на детекцію антигенів C.pneumoniae, HSV і C.pneumoniae в атероматозних бляшках коронарних артерій за допомогою електронної мікроскопії, методів специфічних моноклональних антитіл і полімеразної ланцюгової реакції (Shor A.et al., 1995; Shi Y.et al., 2002; Sako T., 2002; Kinjo K.et al., 2003; Atik B. et al., 2010). Надалі маркери хламідій і вірусів були виявлені і в інших артеріях, уражених атеросклерозом (Prager M., 2002; Zhang L., Ishikawa Y., 2003; Ibrahim A.I.et al, 2005). На підставі результатів досліджень був зроблений висновок про здатність інфекційних агентів провокувати дестабілізацію атеросклеротичного процесу, проте суперечливість опублікованих даних свідчить про необхідність подальших досліджень щодо впливу персистуючих інфекцій на виникнення та перебіг ІХС.

Не повністю вивченою залишається проблема впливу змішаного інфікування на імунологічні параметри та клінічні прояви гострого коронарного синдрому. Також раніше не розглядалися питання фармакологічної корекції впливу хламідійної і герпесвірусної інфекцій на перебіг інфаркту міокарда з урахуванням імунологічних змін у пацієнтів із серологічними маркерами зазначених інфекцій.

Зв'язок роботи з науковою програмою. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану наукових досліджень кафедри внутрішньої медицини №1 ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І.Георгієвського» і є складовою частиною комплексної наукової програми «Імунологічні, ендокринні і гомеостатичні зміни і їх корекція у хворих з патологією серцево-судинної системи, органів дихання і печінки» (№ державної реєстрації 0108U002086).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування і профілактики ІХС на підставі вивчення впливу персистенції хламідійної (C.pneumoniae) і герпесвірусної (HSV) інфекції на клінічний перебіг та імунологічні параметри гострого коронарного синдрому.

Завдання дослідження:

1. Вивчити рівень інфікованості на C.pneumoniae і HSV хворих ІХС.

2. Виявити особливості клінічного перебігу гострого інфаркту міокарду у пацієнтів з серопозитивною реакцією на C.pneumoniae і HSV.

3. Дослідити зміни імунного статусу і рівня цитокинів хворих на гострий інфаркт міокарда і нестабільну стенокардію.

4. Обґрунтувати необхідність і провести корекцію лікування хворих на гострий інфаркт міокарда з урахуванням наявності маркерів хламідійної і герпесвірусної інфекції.

5. Оцінити довгостроковий прогноз ІХС в залежності від медикаментозної терапії.

Об'єкт дослідження: патогенетичні механізми атеросклерозу і ішемічної хвороби серця.

Предмет дослідження: клінічний симптомокомплекс ІХС і серологічні маркери хламідійної та герпесвірусної інфекції.

Методи дослідження:

· Загальноклінічні методи діагностики ІХС.

· Стандартні лабораторні методи.

· Інструментальні (ЕКГ дослідження в динаміці та холтеровське мониторування ЕКГ, ехокардіографія)

· Кількісне визначення рівня серологічних маркерів (IgG, IgМ) хламідійної і герпесвірусної інфекції методом імуноферментного аналізу.

· Імунологічні тести I і II порядку з визначенням субпопуляцій лімфоцитів методом непрямої реакції поверхневої імунофлуоресценції (НРІФ) з використанням моноклональних антитіл .

· Визначення змісту інтерлейкінів ІЛ-4 і рецепторного антагоніста ІЛ-1 в плазмі крові методом імуноферментного аналізу.

Наукова новизна. Проведене комплексне клініко-імунологічне обстеження хворих з гострим коронарним синдромом дозволило встановити, що асоціація хламідійної і герпесвірусної інфекцій обтяжує клінічний перебіг інфаркту міокарду.

В ході дослідження був визначений рівень поширеності C.pneumoniae і HSV-інфекцій серед хворих ІХС. У пацієнтів з серологічно підтвердженими маркерами інфікування C.pneumoniae і HSV вивчені імунологічні особливості перебігу гострого коронарного синдрому.

Вперше обґрунтована і проведена відповідна патогенетична корекція терапії хворих інфарктом міокарду з урахуванням імунологічних порушень і наявності маркерів хламідійної і герпесвірусної інфекції.

Практичне значення. Отримані дані дозволяють використовувати серологічні маркери (IgG) C.pneumoniae і HSV в якості додаткових предикторів несприятливого прогнозу інфаркту міокарда. Хворим на інфаркт міокарда та нестабільну стенокардію при встановленні імунологічних зрушень, що відображають інфікування C.pneumoniae і HSV, може бути рекомендовано проведення більш ефективної терапії з призначенням гропринозину, як препарату, що має імуномодулюючі властивості і противірусну активність.

Впровадження результатів в практику. Основні результати досліджень впроваджені в лікувальний процес інфарктного відділення 6-ої міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги і кардіологічного відділення КРУ «Кардіологічний клінічний диспансер» (м. Сімферополь). Головні положення дисертації використовуються в науковому і педагогічному процесах на кафедрі внутрішньої медицини № 1 ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського», кафедрі внутрішньої медицини №2 з курсом профпатології та лікувальної фізкультури ДЗ “Луганський державний медичний університет”.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведений патентно-інформаційний пошук і проаналізована наукова література з вивчаємої проблеми, обґрунтована актуальність проведення даного дослідження, сформульовані цілі і завдання, визначені методи і об'єм дослідження, проведений відбір тематичних хворих. Самостійно проведена більшість імуноферментних досліджень, а також здійснена статистична обробка і науковий аналіз отриманих результатів. Дисертантом в повному об'ємі написані всі розділи дисертації і підготовлені до друку результати дослідження.

Апробація результатів Основні положення дисертації і результати роботи були представлені на VII і VIII національних конгресах кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004, Київ, 2007), на конференції «Неотложные состояния в кардиоревматологии в практике терапевта и педиатра» (Феодосія, 2005).

Публікації. Основні матеріали дисертації викладені у 8 наукових публікаціях, 5 з яких є моноавторськими. Всі статті опубліковані у виданнях, рекомендованих ВАК України. Сукупність матеріалів, що містяться в публікаціях, відображають основні положення і виводи дисертаційної роботи.

Структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 154 сторінках друкарського тексту і складається з введення, огляду літератури, опису методів дослідження, результатів власних досліджень, аналізу і обговорення результатів, виводів і практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 15 таблицями і 14 малюнками. Список використаних джерел містить 285 робіт, з яких 103 - кирилицею і 182 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

ішемічна хвороба герпесвірусний інфекція

Матеріали і методи дослідження. У дослідження було включено 145 пацієнтів з ІХС у вигляді інфаркту міокарда і нестабільної стенокардії. Серед них 76 чоловіків і 69 жінок, середній вік обстежених хворих склав 65,50 ± 0,87 років. Контрольну групу, зіставну з основною групою за віком і статтю, склали 20 осіб без клінічних ознак ІХС. Дослідження проводилося на базі інфарктного відділення 6-ої міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Сімферополя.

Пацієнти з інфарктом міокарда (ІМ) склали 85,5%, а з нестабільною стенокардією (НС) - 14,5% (124 і 21 осіб відповідно) від загального числа хворих, включених у дослідження. Первинний ІМ був зареєстрований у 103 осіб, повторний - у 21, а рецидивуючий - у 6-ти осіб, що склало 83,1%, 16,9% і 4,8% відповідно. Великовогнищевий (із зубцем Q) ІМ був встановлений у 87 хворих (70,2%), а ІМ без зубця Q - у 37 (29,8%) пацієнтів. Діагноз інфаркту міокарда встановлювали відповідно до Рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2007), на підставі характерних скарг, клініко-анамнестичних даних і результатів інструментальних і лабораторних досліджень.

Аналіз анамнестичних даних дозволив виявити у обстежених хворих наступні фактори ризику (ФР): артеріальна гіпертензія (51,1%), надлишкова маса тіла та ожиріння (16,6%), цукровий діабет II типу (15,2%), куріння (13,7%), ІХС у кровних родичів (7,6%). Поєднання двох і більш ФР зазначалося у третини (33,1%) хворих.

Всім пацієнтам, включеним у дослідження, проводили обстеження в наступному обсязі:

1. Збір і аналіз клініко-анамнестичних даних з використанням загальних методів обстеження.

2. Лабораторні методи дослідження: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, визначення рівня вмісту холестерину, в-ліпопротеїнів, глюкози, трансаміназ (АлАТ, АсАТ), креатиніну, сечовини та електролітів (Na +, K +) в сироватці крові, коагулограма.

3. Інструментальні методи: ЕКГ-дослідження в динаміці, ехокардіографія, рентгенографія органів грудної клітини, холтерівське моніторування ЕКГ.

ЕКГ дослідження проводилося в 12 відведеннях з аналізом стандартних характеристик . При необхідності уточнення локалізації вогнища ішемії використовували додаткові відведення ЕКГ (за Небом, додаткові грудні). При проведенні ехокардіографії (ЕхоКГ) був використаний апарат Philips EnVisor C з кольоровим допплерівським картуванням.

Всім пацієнтам, крім стандартного обстеження, проводилося дослідження сироватки крові на наявність антитіл класу IgG і IgМ до Chlamydia pneumoniae і Herpes simplex virus 1 і 2 типів. Імуноглобуліни визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) на діагностичних тест-системах «ХламіБест-Ig G-стрип", "ХламіБест-Ig М-стрип», «ВектоВПГ-Ig G-стрип", "ВектоВПГ-Ig М-стрип» ( виробництво ЗАТ «Вектор-Бест», Росія). Імуноферментні дослідження проводилися на базі лабораторії клінічної імунології ЦНДЛ ДУ “Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського” (керівник - к.б.н. Гордієнко А.І.).

З метою вивчення імунного статусу використовували імунологічні тести з визначенням загальної кількості лімфоцитів, кількості Т- і В-лімфоцитів, субпопуляцій Т-лімфоцитів (СD 4+, CD 8+), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) і інтерлейкінів (рецепторного антагоніста інтерлейкіну 1 - ІЛ -1ра, інтерлейкіну 4 - ІЛ-4). Визначення субпопуляцій лімфоцитів проводили з використанням моноклональних антитіл методом непрямої реакції поверхневої імунофлуоресценції (НРІФ) на склі. Кількісне визначення інтерлейкінів ІЛ-1ра, ІЛ-4 проводили за допомогою імуноферментного аналізу на відповідних діагностичних тест-системах виробництва ЗАТ «Вектор-Бест», Росія. Показники імунного статусу оцінювали відповідно до регіональних норм, затверджених для імунологічних лабораторій МОЗ АР Крим.

Статистична обробка даних, отриманих у дослідженні, проводилася з використанням варіаційної статистики на базі пакету статистичного аналізу Microsoft Excel. Достовірність відмінностей визначали за допомогою t - критерію Стьюдента, з обчисленням середньої величини М, середньої помилки середньої величини m, критерію достовірності р. Наявність взаємозв'язку між величинами оцінювали за допомогою коефіцієнта кореляції Спірмена r. Відмінності між досліджуваними показниками вважали достовірними при значенні р <0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. У всіх обстежених хворих були виявлені антитіла класу IgG до вірусу герпесу в титрах, що перевищують 1:400. У осіб контрольної групи показник інфікованості HSV склав 85%. Такий високий рівень інфікованості свідчить про широку розповсюдженість герпесвірусної інфекції в популяції.

Серологічні маркери хламідійної інфекції (Ig G в титрах 1:10 - 1:20) визначалися у 57 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (39,3%), у той час як в осіб контрольної групи - достовірно рідше - лише в 16,7% випадків (р <0,05). У жінок основної групи антитіла до C.pneumoniae виявлялися дещо частіше, ніж у чоловіків - 40,6% та 38,2% відповідно, однак різниця між цими показниками не була достовірною. Згідно отриманих даних, кількість пацієнтів з серопозитивною реакцією до C.pneumoniae розрізнялася у вікових групах. У віці до 45 років і від 70 до 79 років антитіла були виявлені у половини пацієнтів (50% і 51,3% відповідно), у вікових групах 60 - 69 років і після 80 років частота серопозитивних реакцій була дещо меншою - 42,9% і 41, 7% і мінімальною - 30,9% у хворих у віці 45 - 59 років. Таким чином, у обстежених нами хворих відзначалася тенденція до збільшення показників інфікованості C.pneumoniae з віком, аж до 80 років.

Слід зазначити, що частота виявлення антихламідійних антитіл у хворих на інфаркт міокарда та нестабільною стенокардією достовірно відрізнялася, так, серед пацієнтів з ІМ вона склала 41,9%, а з НС - 23,8% (р <0,05). У хворих на ІМ показники інфікованості чоловіків і жінок відрізнялися незначно і склали 39,4% і 44,8% відповідно.

Отримані нами дані свідчать про досить високу поширеність персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій у пацієнтів з ГКС, особливо серед хворих на інфаркт міокарда. Встановлено, що рівень інфікованості осіб, які не мають клінічних проявів ІХС, в 2,5 рази менше, ніж хворих ІМ і в 1,5 рази менше, ніж хворих НС.

За результатами визначення антитіл класу Ig G до C.pneumoniae і HSV, всі пацієнти з інфарктом міокарда були розділені на 2 групи:

* 1-а - з антитілами до обох інфекцій (52 хворих - 41,9%)

* 2-а - з моноінфікуванням HSV (72 хворих- 58,1%).

При аналізі клінічного перебігу ІМ в обох групах оцінювали глибину ураження (ІМ з зубцем Q або без), тривалість і вираженість больового синдрому, розвиток ускладнень і летального результату. Враховували наявність факторів ризику, що погіршують прогноз ІХС (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, ожиріння, куріння). Як критерії дестабілізації перебігу ІХС використовували прогресування стенокардії, що передувала інфаркту міокарда, повторний і рецидивуючий ІМ і дебют ІХС у вигляді ІМ.

Частота розвитку Q-інфаркту міокарда в обох групах була практично однаковою - 69,2% у першій та 70,8% у другій групі. Проте у хворих з Q-ІМ 2-ї групи достовірно частіше виявлялася супутня патологія у вигляді цукрового діабету (23,5%) і ожиріння (25,5%) у порівнянні з відповідними показниками в 1-й групі (11,1% і 8,3%). Наявність цих захворювань, як відомо, погіршує прогноз ІМ і сприяє розширенню зони інфаркту. Більш ніж у третини (18 осіб - 35,3%) хворих 2-ї групи трансмуральний інфаркт розвивався на тлі поєднання двох і більше факторів ризику, найчастіше АГ і цукрового діабету II типу або АГ і надлишкової маси тіла. У 1-й групі поєднання факторів ризику при розвитку Q-ІМ виявлялося значно рідше (р <0,05), лише у 4 (11,1%) пацієнтів.

При оцінці перебігу атеросклеротичного процесу та ІХС у хворих, інфікованих і неінфікованих C.pneumoniae, виявлено, що частота рецидивування ІМ була вищою у групі хворих з антитілами до обох інфекцій, ніж в групі з моноінфікуванням вірусом герпесу (9,6% і 1,4 % відповідно).

Однією з головних особливостей клінічного перебігу ІМ у хворих з серопозитивною реакцією на C.pneumoniae та HSV було тривале збереження больового синдрому, що потребувало повторного введення наркотичних анальгетиків і додаткової седатації. Вищезгадана симптоматика спостерігалася у 19,2% хворих на ІМ з маркерами обох інфекцій і лише у 4,1% хворих з моноінфікуванням HSV (відмінності достовірні, р <0,02). Крім тривалого больового синдрому, у пацієнтів 1-ї групи, незважаючи на адекватну антиішемічну терапію, в 7,7% випадків виникали рецидиви болей. У хворих 2-ї групи цей показник склав 1,96%.

Аналіз частоти розвитку ускладнень показав, що у хворих з асоціацією хламідійної і герпесвірусної інфекції перебіг ІМ достовірно частіше супроводжується розвитком ГЛШН III класу (серцева астма, набряк легенів) в порівнянні з хворими ІМ, які мають антитіла тільки до вірусу герпесу (мал.1).

Так, частота розвитку ГЛШН в 1-й групі склала 30,8%, а у 2-й групі - 13,9. Достовірно значущі відмінності були отримані при порівнянні частоти розвитку перикардиту: 7 хворих (13,5%) в 1-й групі і лише один пацієнт (1,4%) у 2-й групі (р <0,02).

Особливо слід відзначити високий рівень смертності хворих ІМ, які мають серологічні маркери персистенції хламідійної інфекції, він склав 17,3% в порівнянні з 2,8% у пацієнтів з серонегативною реакцією на C.pneumoniae (р <0,01). Найвища летальність була зареєстрована у хворих із серологічними ознаками гострої C.pneumoniae - інфекції.



Мал. 1. Частота розвитку ускладнень у хворих інфарктом міокарду з серопозитивною і серонегативною реакцією на C.pneumoniaе

Примітка. ФП - фібриляція передсердь, ШЕС - шлуночкова екстрасистолія, КШ - кардіогенний шок, ГЛШН - гостра лівошлуночкова недостатність, ФШ - фібриляція шлуночків; * - р<0,05

За даними як вітчизняних, так і зарубіжних авторів, наявність антитіл до внутрішньоклітинних патогенів (вірусу простого герпесу 1 і 2 типів, цитомегаловірусу, хламідій пневмонії, та хелікобактерної інфекції) часто корелює з порушеннями ліпідного обміну (Adiloglu A.K. et al., 2005; Ватутин Н.Т. та інш., 2002, Рыжкова Н.А. та інш., 2008). У зв'язку з цим нами були проаналізовані співвідношення рівнів холестерину і антитіл до C.pneumoniae і HSV. Однак будь-якої значної залежності між цими показниками не було виявлено: коефіцієнт кореляції r для Ig G до C.pneumoniae і холестерину склав 0,25, а для Ig G до HSV - 0,05 при необхідному мінімальному значенні r - 0,34.

У хворих на ІМ з серопозитивною реакцією на C.pneumoniae та HSV були виявлені імунологічні порушення з розвитком Т-лімфопенії, порушенням балансу між популяціями Т-лімфоцитів хелперів і супресорів, зі зниженням рівня останніх (як у відносних, так і в абсолютних показниках), збільшенням рівня ІРІ (табл.1).

Таблиця 1

Основні імунологічні показники хворих на інфаркт міокарда, інфікованих хламідіями пневмонії і вірусом простого герпесу

Показник	Мікст-інфекція C.pneumoniae і HSV (n = 52)	Моноінфікування HSV (n = 72)
	Абс 109	%	Абс 109	%
Лімфоцити	1,50 ± 0,15	21,4 ± 3,4	1,89 ± 0,17	28,1 ± 1,7
Т-лімфоцити	0,97 ± 0,05*	65,7 ± 1,1	1,26 ± 0,06	67,0 ± 0,8
В-лімфоцити	0,30 ± 0,09	19,9 ± 1,2	0,35 ± 0,08	18,6 ± 1,1
CD4+	0,59 ± 0,08	39,8 ± 1,55	0,71 ± 0,06	37,9 ± 0,6
CD8+	0,38 ± 0,04*	25,9 ± 0,9*	0,55 ± 0,05	29,1 ± 0,7
ІРІ	1,56 ± 0,06*	1,34 ± 0,05
ЦІК, од|. вщ	0,098 ± 0,01	0,097 ± 0,01
Лейкоцити 109	10,30 ± 0,39**	7,76 ± 0,32
Фібріноген, г/л	4,92 ± 0,27**	3,86 ± 0,14

Примітка. * - відмінності з групою хворих, що мають маркери тільки до HSV, достовірні, р < 0,01 ** - те ж при р < 0,05

У пацієнтів, серопозитивних до обох досліджуваних інфекцій, відзначалося достовірне (р <0,05) зниження кількості CD8 +-лімфоцитів до 25,9 ± 0,9% (0,38 ± 0,04 109 / л) у порівнянні з 29, 1 ± 0,7% (0,55 ± 0,05 109 / л) у хворих на ІМ з моноінфікуванням і порівняно з нормою. Рівень CD4 +-лімфоцитів в обох групах достовірно не відрізнявся, але в першій групі абсолютний вміст лімфоцитів цієї субпопуляції було трохи нижче норми і склав 0,59 ± 0,08 109 / л (при нормі не менше 0,7 109 / л) . Також було знижено і загальне число лімфоцитів (1,50 ± 0,15 109 / л), в основному за рахунок Т-лімфоцитів.

Були отримані дані про наявність позитивної кореляції між рівнем антихламідійних Ig G і величиною ІРІ (r = 0,536, р <0,05) і зворотного взаємозв'язку Ig G до C.pneumoniaе з вмістом CD8 +-лімфоцитів (r = - 0,589, р <0,05) . Враховуючи той факт, що частина Т-лімфоцитів, які мають на своїй поверхні CD8 +-детермінанту, виконують не тільки супресорну, а й цитотоксичну функцію, можна припустити, що у хворих ІМ, серопозитивних до C.pneumoniaе та HSV-інфекцій, спостерігається пошкодження клітинної ланки імунної системи , відповідального за елімінацію чужорідних агентів.

Поряд з недостатністю Т-клітинної ланки, у хворих на ІМ з асоціацією хламідійної і герпесвірусної інфекції зазначалося зростання процентного вмісту В-лімфоцитів (19,9 ± 1,2%). Особливо був виражений дисбаланс у співвідношенні Т-і В-лімфоцитів у хворих з клінічними проявами перикардиту, причому як раннього (епістенокардичний), так і пізнього (синдром Дресслера), що є підтвердженням аутоімунного механізму розвитку цього ускладнення. Слід зазначити, що у хворих 2-ї групи також було підвищено відносне число В-лімфоцитів (18,6 ± 1,1%, при нормі не більше 16%), однак ІРІ не перевищував нормальних значень. Незважаючи на зростання рівня В-лімфоцитів в обох групах не було відзначено збільшення середньої концентрації ЦІК, але частота виявлення випадків підвищення рівня ЦІК була в 1,6 разів вище у хворих на ІМ з асоціацією C.pneumoniaе та HSV-інфекції в порівнянні з моноінфкуваннямі HSV.

У хворих з серопозитивною реакцією до обох збудників визначалися більш високі рівні фібриногену. Крім того, його максимальні значення були також вище у хворих з мікст-інфекцією C.pneumoniaе і HSV у порівнянні з хворими, що мають антитіла тільки до HSV, і склали 10,65 г / л і 5,96 г / л відповідно.

Отримані результати дослідження імунного статусу хворих на інфаркт міокарда та нестабільну стенокардію свідчать про негативний вплив персистуючих інфекцій і, особливо, викликаних C. pneumoniaе, на стан імунітету. Перебіг інфаркту міокарда у хворих з серологічними маркерами C.pneumoniaе і HSV супроводжується розвитком Т-лімфопенії з дисбалансом між популяціями Т-лімфоцитів зі зниженням рівня CD8 +-лімфоцитів, що виконують цитотоксичну і супресорну функції, і збільшенням вмісту В-лімфоцитів. Підвищення рівня антитіл до C.pneumoniaе достовірно взаємопов'язане зі зменшенням кількості CD8 +-лімфоцитів.

При вивченні рівня ІЛ-1 ра в сироватці обстежених хворих було виявлено збільшення середньої концентрації ІЛ-1 ра до 1687,50 ± 426,5 пг/л у пацієнтів з мікст-інфекцією C.pneumoniae і HSV в порівнянні з хворими, що мають антитіла тільки до HSV (950,38 ± 202,46 пг/л відповідно) і в порівнянні з нормальними показниками (50 - 1000 пг/л). Вміст протизапального ІЛ-4 в обох групах практично не відрізнявся і склав 28,50 ± 0,5 пг/л у групі пацієнтів з мікст-інфекцією С.pneumoniae і HSV та 27,08 ± 2,69 пг/л - в групі з моноінфікуванням HSV.

Таким чином, персистуючі інфекції індукують пригнічення клітинного імунітету, відповідального за елімінацію збудника, сприяють активації аутоімунних реакцій, які можуть відображати пошкодження ендотелію в процесі атерогенеза.

Для корекції виявлених імунних порушень хворі додатково до антиангінальної терапії отримували гропринозин в дозі 1000 мг / добу в один прийом протягом місяця. Результати вивчення імунологічних показників після застосування гропринозину свідчать про його позитивний вплив на якісний і кількісний склад популяцій лімфоцитів.

Терапія гропринозином достовірно збільшувала загальну кількість лімфоцитів як в абсолютних, так і у відносних показниках і в першу чергу за рахунок збільшення числа CD8+-лімфоцитів. За рахунок збільшення рівня CD8 +-лімфоцитів (з 24,0 ± 1,8 % до 29,5 ± 0,5 %, р <0,01) при збереженому нормальному рівні CD4+-лімфоцитів (35,5 ± 6,5%) відбулося достовірне зниження імунорегуляторного індексу (з 1,75 ± 0,05 до 1,20 ± 0,20, р <0,001). Відносний вміст В-лімфоцитів трохи підвищився, що може бути пов'язано зі стимуляцією їх утворення в результаті збільшення презентації антигенів на поверхні активованих цитотоксичних CD8 +-лімфоцитів.

У групі серопозитивних до C.pneumoniaе та HSV хворих, які не отримували додатково імуномодулятор, настільки виражених змін не спостерігалося. Було відмічено лише незначне збільшення вмісту всіх субпопуляцій лімфоцитів і деяке зниження ІРІ (з 1,53 ± 0,07 до 1,44 ± 0,08, р> 0,2).

З метою оцінки прогнозу ІХС у хворих, що мали маркери персистуючих інфекцій і отримували терапію гропринозином, було проведено проспективне 3-х річне дослідження виникнення наступних серцево-судинних подій (повторний ІМ, дестабілізація стенокардії, смерть від серцево-судинних захворювань). Частота вищезгаданих подій серед хворих, що були включені до групи лікування, склала 5,9% (2 пацієнта, що були госпіталізовані з приводу повторного ІМ та прогресування стенокардії) у порівнянні з 10,5% (2 хворих з повторним ІМ) групи порівняння (без лікування).

Таким чином, призначення імуномодулюючої терапії у хворих на ІХС з серологічними маркерами герпесвірусної і хламідійної інфекцій сприяє ліквідації імунного дисбалансу, посилення імунної відповіді на персистуючі інфекції і, отже, може зменшувати дестабілізуючий вплив C.pneumoniaе та HSV на перебіг атеросклеротичного процесу.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне і практичне обгрунтування нового підходу в діагностиці та вторинній профілактиці ішемічної хвороби серця з урахуванням визначення серологічних маркерів герпесвірусної та хламідійної інфекцій. На підставі вивчення клінічних та імунологічних показників отримані дані про негативний вплив внутрішньоклітинних персистуючих інфекцій на перебіг ішемічної хвороби серця.

1. Серологічні маркери хламідійної інфекції визначаються у 39,3% пацієнтів з гострим коронарним синдромом, з однаковою частотою як у чоловіків, так і у жінок. У хворих на інфаркт міокарда рівень інфікованості вище, ніж у пацієнтів з нестабільною стенокардією і становить 41,9 % і 23,8 % відповідно. Виявлено високу поширеність герпесвірусної інфекції як серед хворих з гострим коронарним синдромом, так і у пацієнтів контрольної групи, що не мали клінічних ознак ішемічної хвороби серця.

2. Наявність антитіл до хламідійної інфекції, за відсутності традиційних факторів ризику ішемічної хвороби серця, може розглядатися як додатковий фактор ризику розвитку гострого коронарного синдрому, що надалі трансформується в інфаркт міокарда.

3. Клінічний перебіг інфаркту міокарда у пацієнтів з асоціацією хламідійної і герпесвірусної інфекції найчастіше супроводжується тривалим больовим синдромом (у 19,2% хворих з маркерами обох інфекцій і у 4,1% - з моноінфікуванням, р <0,02), розвитком гострої лівошлуночкової недостатності (30,8% і 13,9%, р <0,05) і перикардиту (13,5% і 1,4% відповідно, р <0,05), а також достовірно більшою частотою летальних випадків (17,3% ), у порівнянні з хворими, що мають антитіла тільки до вірусу герпесу (2,8%).

4. Особливістю імунного статусу хворих на інфаркт міокарда, інфікованих C.pneumoniaе і HSV, є розвиток дисбалансу між популяціями Т-лімфоцитів хелперів і супресорів, зі зниженням рівня останніх (як у відносних, так і в абсолютних показниках), збільшення рівня імунорегуляторного індексу, розвиток Т- лімфопенії. Існує позитивна кореляція між рівнем антихламідійних Ig G і величиною імунорегуляторного індексу (r = 0,536, р < 0,05).

5. Цитокіновий профіль хворих на інфаркт міокарда, інфікованих C.pneumoniaе і HSV, характеризується збільшенням концентрації рецепторного антагоніста ІЛ-1 (1687,50 ± 426,5 пг/л), в порівнянні з пацієнтами, що мають антитіла тільки до HSV (950,38 ± 202,46 пг/л, р < 0,05).

6. Додаткова імуномодулююча терапія гропринозином у хворих на ІХС із серологічними маркерами герпесвірусної і хламідійної інфекції сприяє нормалізації показників імунного статусу, ліквідації імунного дисбалансу і посиленню імунної відповіді на персистуючі інфекції. Спостерігається тенденція до покращення прогнозу зі зниженням частоти наступних кардіальних подій у цієї категорії пацієнтів, на відміну від хворих на ІХС з серологічними маркерами герпесвірусної і хламідійної інфекцій, до лікування яких не був доданий гропринозин.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ішемічну хворобу серця доцільно проводити серологічний скринінг на наявність антитіл до C.pneumoniaе і HSV при відсутності традиційних факторів ризику.

2. Наявність серологічних маркерів персистуючих інфекцій може служити предиктором розвитку ускладнень та підвищення летальності при інфаркті міокарда.

3. У хворих на інфаркт міокарда з серопозитивною реакцією на хламідійну і герпесвірусну інфекцію необхідно визначати показники імунного статусу для виявлення імунологічного дисбалансу та його подальшої корекції.

4. Наявність імунодефіциту у хворих з гострим коронарним синдромом, інфікованих C.pneumoniaе і HSV, вимагає додаткового призначення імуномодулюючої терапії, яка сприяє нормалізації імунної відповіді та зниження ризику дестабілізації атеросклеротичного процесу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Белоцерковская Е.Н. Особенности течения инфаркта миокарда у больных, инфицированных возбудителями внутриклеточных инфекций // Серце і судини. - 2005. - №2. -С. 51-55

2. Белоцерковская Е.Н. Особенности острого коронарного синдрома у больных с хламидийной инфекцией. // Труды Крымского государственного медицинского университета им.С.И. Георгиевского - 2004. - Том 140. - часть III. - С.19-21.

3. Кубышкин В.Ф. Ишемическая болезнь сердца: клинико-иммунологические особенности у больных с хламидийной и герпесвирусной инфекцией / Кубышкин В.Ф., Белоцерковская Е.Н.. // Український медичний альманах. - 2007. - Т.10, №4. - С.86-89. (Автором проведений відбір тематичних хворих, виконані імуноферментні дослідження, проаналізовані отримані результати та підготовлена стаття до друку).

4. Кубышкин В.Ф. Возрастные аспекты ишемической болезни сердца у больных с серологическими маркерами Chlamydophila pneumoniae / Кубышкин В.Ф., Белоцерковская Е.Н. //Укр. жур. клін. та лаб. медицини - 2008. - №2. -С. 19-23. (Автором проведений відбір тематичних хворих, імунологічні дослідження, аналіз отриманих результатів та підготовка статі до друку).

5. Белоцерковская Е.Н. Особенности течения инфаркта миокарда на фоне хламидийной инфекции. // Матеріали VII Національного конгресу кардіологів України: Тези наукових доповідей. - Дніпропетрівськ. - 2004. - С.238.

6. Белоцерковская Е.Н. Острая хламидийная инфекция как один из факторов неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда // Материалы конференции «Неотложные состояния в кардиоревматологии в практике терапевта и педиатра» Тезисы научных докладов: Труды Крымского государственного медицинского университета им.С.И. Георгиевского-2005.-Том 141.- часть IV-С.99-100.

7. Белоцерковская Е.Н. Особенности иммунного статуса больных ИБС, имеющих серологические маркеры герпесвирусной и хламидийной персистенции // Матеріали VIII Національного конгресу кардіологів України. Тези наукових доповідей: Укр.кардіол.журн. - 2007. - №5. -С. 213-214.

8. Белоцерковская Е.Н. Иммуномодулирующая терапия при остром коронарном синдроме, протекающем на фоне хламидийной и герпесвирусной персистенции. // Труды Крымского государственного медицинского университета им.С.И. Георгиевского - 2008. - Том 144. - часть V. - С.109.

АНОТАЦІЯ

Білоцерковська О.М. Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у хворих із хламідійною та герпесвірусною інфекцією. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - ДУ «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгіївського »МОЗ України, Сімферополь, 2011.

Дисертаційна робота присвячена вивченню впливу персистуючих інфекцій, викликаних C.pneumoniaе і HSV, на клінічний перебіг та імунологічні параметри гострого коронарного синдрому. Отримані дані про негативний вплив внутрішньоклітинних персистуючих інфекцій на перебіг ішемічної хвороби серця. Серологічні маркери хламідійної інфекції визначаються у 39,3% пацієнтів з гострим коронарним синдромом. Клінічний перебіг інфаркту міокарда у пацієнтів з асоціацією хламідійної і герпесвірусної інфекції частіше супроводжується тривалим больовим синдромом (19,2%), розвитком гострої лівошлуночкової недостатності (30,8%), перикардиту (13,5%) і достовірно більшою частотою летальних випадків (17,3%), у порівнянні з хворими, що мають антитіла тільки до вірусу герпесу (4,1% 13,9% 1,4%, 2,8% відповідно, р <0,05). Особливістю імунного статусу хворих на інфаркт міокарда, інфікованих C.pneumoniaе і HSV, є розвиток дисбалансу між популяціями Т-лімфоцитів хелперів і супресорів, збільшення рівня імунорегуляторного індексу, розвиток Т-лімфопенії. Відмічено збільшення концентрації рецепторного антагоніста ІЛ-1 у хворих на інфаркт міокарда, інфікованих C.pneumoniaе і HSV, в порівнянні з пацієнтами, що мають антитіла тільки до HSV. Додаткова імуномодулююча терапія гропринозин у хворих на ІХС з серологічними маркерами герпесвірусної і хламідійної інфекцій сприяє нормалізації показників імунного статусу, ліквідації імунного дисбалансу і посиленню імунної відповіді на персистуючі інфекції.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, C.pneumoniaе, Herpes simplex virus, інтерлейкіни, гропринозин

АННОТАЦИЯ

Белоцерковская Е.Н. Особенности течения ишемической болезни сердца у больных с хламидийной и герпесвирусной инфекцией. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского» МЗ Украины, Симферополь, 2011.

Диссертационная работа посвящена изучению влияния персистирующих инфекций, вызванных C.pneumoniaе и HSV, на клиническое течение и иммунологические параметры острого коронарного синдрома. Представлено теоретическое и практическое обоснование нового подхода в диагностике и вторичной профилактике ишемической болезни сердца с учетом определения серологических маркеров герпесвирусной и хламидийной инфекций. На основании изучения клинических и иммунологических показателей получены данные о негативном влиянии внутриклеточных персистирующих инфекций на течение ишемической болезни сердца. Серологические маркеры хламидийной инфекции определяются у 39,3 % пациентов с острым коронарным синдромом. У больных инфарктом миокарда уровень инфицированности выше, чем у пациентов с нестабильной стенокардией и составляет 41,9 % и 23,8 % соответственно.

Выявлена высокая распространенность герпесвирусной инфекции как среди больных с острым коронарным синдромом, так и у пациентов контрольной группы, не имевших клинических признаков ишемической болезни сердца (100 % и 85 % соответственно). Клиническое течение инфаркта миокарда у пациентов с ассоциацией хламидийной и герпесвирусной инфекции чаще сопровождается длительным болевым синдромом (у 19,2 % больных с маркерами обеих инфекций и у 4,1 % - с моноинфицированием, р < 0,02), развитием острой левожелудочковой недостаточности (30,8 % и 13,9 %, р < 0,05) , перикардита (13,5 % и 1,4 % соответственно, р < 0,05) и достоверно большей частотой летальных исходов (17,3 %), по сравнению с больными, имеющими антитела только к вирусу герпесу (2,8 %). Особенностью иммунного статуса больных инфарктом миокарда, инфицированных C.pneumoniaе и HSV, является развитие дисбаланса между популяциями Т-лимфоцитов хелперов и супрессоров, со снижением уровня последних (как в относительных, так и в абсолютных показателях), увеличение уровня иммунорегуляторного индекса, развитие Т-лимфопении. Существует положительная корреляция между уровнем антихламидийных Ig G и величиной иммунорегуляторного индекса. Цитокиновый профиль больных инфарктом миокарда, инфицированных C.pneumoniaе и HSV, характеризуется увеличением концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1, в сравнении с пациентами, имеющими антитела только к HSV. Дополнительная иммуномодулирующая терапия гропринозином у больных ИБС с серологическими маркерами герпесвирусной и хламидийной инфекций способствует нормализации показателей иммунного статуса, ликвидации иммунного дисбаланса со снижением иммунорегуляторного индекса с 1,75 ± 0,05 до 1,20 ±0,20, (р<0,001) и усилению иммунного ответа на персистирующие инфекции. Отмечается тенденция к улучшению прогноза со снижением частоты последующих кардиальных событий у этой категории пациентов в сравнении с больными ИБС с серологическими маркерами персистенции герпесвирусной и хламидийной инфекции, не получавшими гропринозин дополнительно к основному лечению.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, C.pneumoniaе, Herpes simplex virus, интерлейкины, гропринозин.

ANNOTATION

Bеlotserkovskaya E.N. Peculiarities of the course of coronary heart disease in patients with chlamydial and herpes infection. - Manuscript.

The dissertation for a Candidate degree in medical sciences by speciality 14.01.11 - cardiology. - State institution "Crimea State Medical University named after S.I. Georgievsky" Ministry of Health of Ukraine, Simferopol, 2011.

The dissertation is devoted to studying the impact of persistent infections caused by C.pneumoniae and HSV on the clinical course and immunologic parameters of acute coronary syndrome. The findings about the negative impact of persistent intracellular infections on the course of coronary heart disease was detected. Serological markers of chlamydial infection determined in 39.3% of patients with acute coronary syndrome. Clinical course of myocardial infarction in patients with the association of C.pneumoniae and HSV often accompanied by prolonged pain syndrome (19.2%), acute left ventricular failure (30.8%), pericarditis (13.5%) and significantly greater rate of deaths (17.3%), compared with patients with antibodies to the HSV only (4.1%, 13.9%, 1.4% and 2.8% respectively, p <0.05). Feature of the immune status of patients with myocardial infarction, infected by C.pneumoniae and HSV, is the development of T-lymphopeny and imbalance between of T-helper and T-suppressor populations. An increase of IL-1 receptor antagonist concentration in patients with myocardial infarction, C.pneumoniae infected and HSV, compared with patients having antibodies only to HSV was revealed. Additional immune-modulating therapy with groprinozin in patients with coronary artery disease, having serological markers of herpes and chlamydial infections, contributes to immune status normalization, eliminate of immune imbalance and strengthen the immune response to persisting infection.

Keywords: coronary artery disease, myocardial infarction, C.pneumoniae, Herpes simplex virus, interleukin, groprinozin.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГЛШН - гостра лівошлуночкова недостатність

ІЛ-1 ра - рецепторний антагоніст інтерлейкина 1

ІЛ-4 - інтерлейкин 4

ІМ - інфаркт міокарда

ІРІ - імунорегуляторний індекс

ІХС - ішемічна хвороба серця

КШ - кардіогенний шок

ФП - фібриляція передсердь

ФР - фактори ризику

ФШ - фібриляція шлуночків

ЦІК - циркулюючі імунні комплекси

ШЕС - шлуночкова екстрасистолія

HSV - Herpes simplex virus, вірус простого герпесу

Размещено на Allbest.ru