Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.61:616.379-008.64-092-085:616.155.33

Функціональні властивості моноцитів та активність урокінази у хворих на діабетичну нефропатію в динаміці лікування

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ Дисертація на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Семенових Поліна Станіславівна

Харків 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ТОПЧІЙ Іван Іванович, ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, завідувач відділом нефрології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор СЕМИДОЦЬКА Жанна Дмитрівна, Харківський національний медичний університет, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2;

доктор медичних наук, професор БІЛЬЧЕНКО Олександр Вікторович, Харківська медична академія післядипломної освіти, проректор з наукової роботи, професор кафедри терапії та нефрології.

Захист дисертації відбудеться «26» лютого 2010 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті (61022, Харків, проспект Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий «25» січня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 64.600.04,

д.мед.н, професор Т.В. Фролова

Загальна характеристика роботи

Актуальність дисертаційного дослідження. В останні кілька десятиліть цукровий діабет (ЦД) прийняв масштаби всесвітньої неінфекційної епідемії. Поширеність його кожні 10-15 років подвоюється. За даними ВОЗ, чисельність хворих на ЦД в усьому світі в 2000 р. становила 160 млн. чоловік, а за прогнозами, в 2025 році ця цифра сягне 300 млн. В Україні, як і в інших країнах світу, показники захворюваності на ЦД щорічно зростають: з 131,6 до 194,9 на 100 тисяч населення в 2000 та 2004 рр. відповідно (Тронько М.Д., 2005; Дудар І.О., 2006.). Основною причиною інвалідизації та смертності хворих на ЦД є ангіопатії. Зокрема, діабетична нефропатія (ДН) - поразка нирок при ЦД - різко підвищує смертність хворих на ЦД, приводить до розвитку симптоматичної артеріальної гіпертонії та термінальної ниркової недостатності.

В патогенезі ДН вирішальне значення має розвиток мезангіальної експансії клубочків нирки, що, у свою чергу, залежить від заселеності мезангія моноцитами/макрофагами (Qian Y. et al., 2008; Wang Y. et al., 2007). Втім, механізми, які приводять до порушень взаємодії моноцитарних і ниркових клітин усе ще залишаються недостатньо з'ясованими. Важливим моментом в формуванні діабетичного ураження нирок є порушення балансу між активаторами плазміногену, зокрема урокіназою, та інгібіторами фібрінолізу, зокрема інгібітором активатора плазміногену І типу - РАІ-1. Висока концентрація останнього сприяє утворенню ниркових фібринових відкладень і гальмування деградації основних компонентів мезангіального матрикса (Eddy A.A. et al., 2006; Lee H.B., 2005). На теперішній день, РАІ-1 вважається важливим посередником у розвитку захворювань нирок, асоційованих з фіброзом. Слід завважити, що як урокіназа, так і РАІ-1 продукуються цілим рядом клітин, а найбільш активно моноцитами. Однак, незважаючи на інтенсивність досліджень, виконаних у цьому напрямку, залишається величезна кількість невирішених питань, що стосуються як механізмів взаємодії активатора плазміногену та його інгібітора з клітинами в нормі, так і їх ролі в реалізації патологічного процесу. Нез'ясованим є клінічне значення вмісту даних агентів в плазмі крові при ДН.

В сучасній нефрологічній практиці найбільш ефективними препаратами з точки зору нефропротекції є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Згідно з результатами численних клінічних досліджень застосування препаратів, що блокують ренін-ангіотензинову систему, призводить до зменшення протеїнурії, підвищення швидкості клубочкової фільтрації та зниження ризику розвитку ниркової недостатності (Zanella M.T. et al., 2006).

Втім механізми ангіопротекторної й нефропротекторної дії даних груп препаратів все ще недостатньо з'ясовані та потребують подальшого вивчення. Зокрема, нез'ясованим є вплив терапії інгібіторами АПФ та антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ на моноцити й урокіназу та її інгібітор в клінічних умовах. Також актуальним є дослідження ефектів комбінованої терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в межах науково-дослідних робіт ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”: національна програма АМН України “Розробити методи діагностики, лікування та профілактики діабетичної нефропатії” (№ держреєстрації 0103U001599), “Функціонально-морфологічний стан моноцитів, показники перекисного окислення ліпідів, активність урокінази й хімази у хворих на діабетичну нефропатію в динаміці лікування” (№ держреєстрації 0106U000600), “Розробити методи діагностики, лікування та профілактики діабетичної нефропатії на підставі визначення механізмів фіброзуючих процесів в нирках” (№ держреєстрації 0103U001594). Здобувачем здійснено аналіз літературних джерел за даною проблемою, проведено обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, написання фрагментів звіту.

Мета дослідження: удосконалення діагностики діабетичної нефропатії і підвищення ефективності терапії хворих на діабетичну нефропатію на підставі вивчення функціонального стану моноцитів і вмісту урокінази та її інгібітору в крові хворих на різних стадіях захворювання в динаміці лікування інгібіторами апф та антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ.

Задачі дослідження:

Дослідити міграційні властивості моноцитів у хворих з різними стадіями ДН.

Створити модель діабетичного мікрооточення в первинній культурі моноцитів та вивчити функціональні особливості цих клітин за умов високого вмісту глюкози в середовищі інкубації.

Вивчити секреторну активність моноцитів (секреція інтерлейкінів (ІЛ) 1 і 6) на різних стадіях ДН та під впливом ангіотензину ІІ.

Визначити рівень активатора плазміногену урокінази і його інгібітору РАІ-1 в плазмі крові у хворих з різними стадіями ДН та під впливом ангіотензину ІІ.

Дослідити вплив терапії з використанням інгібітору АПФ моексіприлу, блокатора рецепторів ангіотензину ІІ лосартана та їх комбінації на досліджувані показники у хворих на ДН на різних стадіях захворювання.

Об'єкт дослідження: нефропатія у хворих на цукровий діабет 2-го типу. діабетичний нефропатія моноцит глюкоза

Предмет дослідження: функціональні властивості моноцитів, рівні урокінази, РАІ-1, ІЛ-1в, ІЛ-6 в крові хворих на ДН в динаміці лікування інгібітором АПФ моексіприлом та блокатором рецепторів ангіотензину ІІ лосартаном.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше проведено комплексне дослідження функціональних властивостей моноцитів, вмісту урокінази та її інгібітору РАІ-1 у хворих на ДН та визначені патогенетичні особливості перебігу нефропатії при ЦД на різних стадіях захворювання та в динаміці лікування.

Встановлено, що у хворих на ДН суттєво змінюються міграційні характеристики моноцитів і порушуються їх секреторні властивості (зростання секреції ІЛ-1в та ІЛ-6) залежно від стадії захворювання та під впливом основних патогенетичних чинників: гіперглікемії і високих концентрацій ангіотензину ІІ.

Встановлено, що прогресування ДН супроводжується порушеннями вмісту в плазмі крові хворих урокінази та РАІ-1. Виявлено чіткий взаємозв'язок між їх концентрацією та стадією захворювання і показано, що саме розбалансованість даних компонентів системи фібринолізу сприяє розвитку ДН.

Уперше обґрунтовано патогенетичне використання інгібітору АПФ моексіприлу і блокатора рецепторів ангіотензину ІІ лосартана у хворих на нефропатію при ЦД. Доведено вплив фармакологічної блокади РАС на рівні прозапальних цитокінів та РАІ-1 в плазмі крові хворих на ДН.

Наукова новизна роботи підтверджується 2 Деклараційними патентами України на корисну модель: «Спосіб діагностики початкових проявів діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет» №5596 UA МПК⁷ G 01 N 33/00 від 15.03.05 р., «Процес ранньої діагностики фіброзу нирок у хворих на діабетичну нефропатію» №12644 UA МПК⁷ G 01 N 33/48 від 30.01.06 р.

Практична значимість роботи. Проведені дослідження дозволяють розширити існуючі уявлення про особивості патогенезу, діагностики та лікування нефропатії при ЦД.

Для ранньої діагностики ДН обґрунтовано використання показників міграційної активності моноцитів, рівнів прозапальних інтерлейкінів, урокінази та РАІ-1 в якості діагностичних критеріїв, що дозволяє вже на ранніх, доклінічних стадіях захворювання визначити своєчасну терапевтичну тактику.

Дослідження вмісту урокінази та РАІ-1 у якості маркерів фіброзу нирок дозволяє своєчасно діагностувати ураження нирок при ЦД, що сприяє призначенню адекватної терапії на різних стадіях захворювання.

Обґрунтовано застосування у пацієнтів з ДН моексіприлу та лосартана, що дозволяє суттєво уповільнити розвиток захворювання шляхом впливу на основні фактори прогресування ДН - артеріальну гіпертонію, протеїнурію, продукцію прозапальних цитокінів та баланс основних компонентів фібринолітичної системи.

Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, нефрологічних та ендокрінологічних відділень обласних та міських і районних лікарень при лікуванні хворих на нефропатію при ЦД.

Отримані дані впроваджено в практику роботи відділення гіпертензій та захворювань нирок ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України», терапевтичних відділень обласних клінічних лікарень м. Вінниці, Запоріжжя, Чернігова, Сімферополя, Житомира, Ужгорода, Львова, Миколаїва.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обґрунтувала напрямок дослідження, визначила його мету та сформулювала завдання.

Особисто розроблені тематичні карти обстежених та проведено відбір тематичних хворих. Здобувач виконувала комплексне клініко-інструментальне обстеження хворих, підбір диференційованої терапії, здійснювала моніторинг клінічного перебігу захворювання в динаміці лікування.

Автором самостійно була сформована комп'ютерна база даних, проведено статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на Всеукраїнській науково-практичній конференції "Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб" присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 21 квітня 2005 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики” (Харків, 12 квітня 2006 р.); конференції молодих вчених, присвяченій Дню науки в Україні, (Харків, 16 квітня 2007 р.); міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених “Вчені майбутнього”(Одеса, 15 жовтня 2007 р.); науково-практичній конференції “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики” (Харків, 13 листопада 2007 р.); науково-практичній конференції в рамках проведення Фестивалю науки в Україні “Впровадження результатів наукових досліджень в клінічну практику” (Харків, 15 травня 2008 р.); двадцять третій річній науковій сесії, присвяченій підсумкам закінчених і перехідних етапів наукова-досліджних робіт 2008 року “Досягнення і проблеми в діагностиці і лікуванні захворювань внутрішніх органів” (Харків, 20 січня 2009 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи надруковано 21 роботу: 6 статей в журналах, що рекомендовані ВАК України, 2 Деклараційних патенти України на винахід, 12 тез в матеріалах вітчизняних й міжнародних науково-практичних конференцій, видані 1 методичні рекомендації з грифом МОЗ України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 127 сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та додатків. Список джерел літератури містить 216 праць, з них 22 - кирилицею та 194 - латиницею. Робота ілюстрована 14 таблицями та 11 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Робота грунтується на аналізі результатів динамічного клініко-лабораторного обстеження 126 хворих, що знаходились на лікуванні у відділі нефрології ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України». У 102 хворих було діагностовано цукровий діабет 2-го типу з різними стадіями діабетичної нефропатії.

Для визначення стадії ДН використовували класифікацію C.E. Mogensen (1983 р.). Хворі на ДН були розподілені на групи в залежності від ступеня ураження нирок. Так, першу групу склали 56 осіб з початковими доклінічними стадіями захворювання - ДН І-ІІІ стадій за Mogensen. Друга група складалася з 46 хворих з вираженими клінічними проявами ураження нирок: протеїнурією та порушенням азотовидільної функції - ДН IV-V стадій.

В групу порівняння увійшло 24 особи з гіпертонічною хворобою. Контрольна група складалась з 20 практично здорових осіб у віці від 27 до 76 років, 10 жінок і 10 чоловіків.

Серед обстежених переважали жінки - їх було 50,8% (64 особи), 49,2% (62 особи) становили чоловіки. Вік обстежених коливався від 31 до 78 років, в середньому становив (56,8±0,9) років.

З 102 хворих на ДН 37 пацієнтів отримували антидіабетичні препарати, ефективність яких забезпечувала досягнення і підтримку задовільної компенсації цукрового діабету, і інгібітор АПФ моексіприл в дозі 7,5-15 мг на добу. 31 хворий крім антидіабетичної терапії одержував блокатор рецепторів до ангіотензину ІІ лосартан в дозі 25-50мг на добу. Решті 34 хворим була призначена комбінація моексіприлу і лосартана. При цьому добова доза моексіприлу складала 7,5 мг, доза лосартана - 25 мг.

Для діагностики ДН у хворих використовували загальноклінічні методики: вивчення анамнезу, об'єктивних даних, результатів загальних аналізів крові і сечі, визначення протеїнурії. Функціональний стан нирок оцінювали на підставі визначення швидкості клубочкової фільтрації, дослідження концентрацій сечовини і креатиніну в крові хворих. Крім того, діагностичний процес включав інструментальне дослідження: електрокардіографію та ехосоноскопію нирок.

Беручи до уваги багатофункціональність моноцитів, вивчали такі їх параметри, як міграційна активність (хемотаксис) та секреторні властивості (секреція ІЛ-1в, ІЛ-6, урокінази, РАІ-1).

Хемотаксис моноцитів досліджували в камері Бойдена з використанням полікарбонатних мембранних фільтрів.

Концентрації урокінази, РАІ-1, ІЛ-1в, ІЛ-6 в плазмі крові та інкубаційному середовищі моноцитів визначали методом імуноферментного аналізу з використанням фотометра-аналізатора імуноферментного Humareader, 1998 р., № 2106-1709, при довжині хвилі 492 нм.

Вміст РАІ-1 в плазмі крові та інкубаційному середовищі моноцитів досліджували за допомогою імуноферментної тест-системи Biopool TintElise (Trinity Biotech, США) з межею чутливості 0,5 нг/мл.

Для визначення рівнів ІЛ-1в та ІЛ-6 використовували імуноферментні тест-системи «ProCon» (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Росія).

Статистичний аналіз проводили за допомогою комп'ютерних програм “SPSS 13”, “Microsoft Excel 2000”. Для визначення розходжень між групами застосовували методи непараметричної статистики. для зв'язаних вибірок (динаміка лікування) використовували критерій Вілкоксона; для незв'язаних вибірок (розбивка на підгрупи за ознакою) Манна-Уітні. Для оцінки міри залежності між вибірками також використовували непараметричні методи статистики (коефіцієнт рангової кореляції Спірмена). Вірогідними вважали розходження при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Згідно отриманих нами даних, на початкових етапах ДН має місце підвищення міграційної активності моноцитів у відповідь на урокіназу - на 24,3% порівняно з контрольною групою (Р<0,05). В той же час, достовірних змін міграції клітин у відповідь на стандартний хемоатрактант не було виявлено. Можна вважати, що підвищення міграції моноцитів у відповідь на урокіназу є специфічною реакцією на цей активатор і може сприяти лейкоцитарної інфільтрації, мезангіальній експансії і розвитку гломерулосклерозу. З подальшим розвитком захворювання (IV-V стадії ДН) відмічалось вірогідне зниження міграції моноцитів в порівнянні з контролем у відповідь як на стандартний (ФМЛФ), так і на специфічний хемоатрактант (урокіназу) - на 36,6% й на 47,1% відповідно. Скоріш всього, що розвиток азотемії при ДН супроводжується виснаженням функціональної активності моноцитів та, як наслідок, зниженням їх хемотаксису.

При дослідженні секреції прозапальних цитокінів моноцитами вивчали особливості продукції клітинами ІЛ-1в та ІЛ-6 в умовах in vitro. Для стимуляції клітинної відповіді використовували ангіотензин ІІ, оскільки саме останній вважається ключовим медіатором в реалізації негативних ефектів гіперактивності ренін-ангіотензинової системи (РАС) та може безпосередньо взаємодіяти з відповідними рецепторами на плазматичній мембрані моноцитів.

Дослідження секреції ІЛ-1в показало, що спонтанна продукція цитокіна моноцитами підвищується у хворих на ДН у порівнянні з контрольною групою (Р<0,05). Додавання в інкубаційне середовище ангіотензину ІІ приводило до збільшення продукції ІЛ-1в в усіх досліджуваних групах, але для моноцитів хворих на ДН характерна більш виражена секреція даного цитокіна (Р<0,01). При дослідженні секреції ІЛ-6 моноцитами виявлено, що при ДН суттєво підвищується як спонтанна, так і стимульована продукція цього цитокіна на всіх стадіях захворювання (Р<0,05).

При визначенні концентрації прозапальних цитокінів в плазмі крові хворих було виявлено, що розвиток ДН супроводжується підвищенням рівня ІЛ-1в в крові вже на начальних етапах захворювання (Таблиця 1).

Таблиця 1

Рівні ІЛ-1в та ІЛ-6 в плазмі крові хворих на ДН

Показник	Контроль (n =20)	І група (n =56)	ІІ група (n =46)	ІІІ група (n =24)
ІЛ-1в, пг/мл	29,1±2,1	76,2±3,4*	98,5±7,1*	62,5±4,2*
ІЛ-6, пг/мл	19,1±1,4	41,6±2,8*	66,3±3,9*	37,8±3,9*

Примітка * - Р<0,05 у порівнянні з контролем.

Так, було встановлено майже троєкратне підвищення рівня ІЛ-1в в плазмі крові хворих І групи у порівнянні зі здоровими донорами. У хворих ІІ групи відзначались більш високі рівні даного цитокіна. Аналогічні зміни були виявлені й при дослідженні ІЛ-6. На початкових стадіях ДН (І група) було виявлено підвищення концентрації ІЛ-6 в плазмі крові в 2,2 рази в порівнянні з контролем. У хворих ІІ групи цей показник був в 3,4 рази вище, ніж у здорових осіб. Відзначене збільшення рівня даних цитокінів ймовірно є наслідком тривалого запального процесу в нирках. При ДН IV-V стадій (ІІ група) спостерігалось більш виразне підвищення рівня прозапальних цитокінів в крові хворих, ніж при ДН I-ІІІ стадій (І група). Такі відмінності можна пояснити суттєвою активацією моноцитарної ланки імунітету, яка має місце при прогресуванні ДН та розвитку ниркової недостатності. У хворих на гіпертонічну хворобу рівні прозапальних цитокінів в плазмі крові також підвищувались, однак їх зростання було значно менш вираженим, ніж у пацієнтів з ДН.

Таким чином, у хворих на ДН в порівнянні зі здоровими донорами відзначалось зростання рівня ІЛ-1в та ІЛ-6 в плазмі крові та активація їх секреції моноцитами. При цьому зростала як спонтанна секреція, так і секреція, індукована ангіотензином ІІ. Виявлені порушення секреції даних цитокінів в однаковій мірі характерні як для ІЛ-1в, так і для ІЛ-6. Крім вищевказаного, на особливу увагу заслуговує факт підвищення спонтанної продукції цитокінів моноцитами хворих на ДН, який свідчить, що порушення функції нирок супроводжується активацією моноцитарної ланки імунної системи.

Вивчення вмісту активатора плазміногену в плазмі крові хворих на ДН на різних стадіях захворювання показало, що процес розвитку нефропатії при ЦД супроводжується вірогідним підвищенням рівня урокінази (на 30%) на початкових етапах захворювання. В той же час у хворих з більш тривалими строками захворювання та розвитком хронічної ниркової недостатності, рівень урокінази в плазмі крові зростав менше (лише на 10%) у порівнянні з контрольною групою.

Підвищення рівня активатора плазміногену є компенсаторною реакцією та сприяє нормалізації фібринолізу й розщепленню міжклітинного матрикса. Однак, в сучасній науковій літературі порушення продукції активатора плазміногену при захворюваннях нирок трактується неоднозначно. Для об'єктивного аналізу даних про порушення вмісту урокінази у хворих на ДН провели дослідження її інгібітору - РАІ-1.

Дослідження вмісту РАІ-1 при ДН показало, що процес розвитку захворювання супроводжується достовірним підвищенням рівня даного агента (на 102%) у плазмі крові хворих у порівнянні зі здоровими донорами вже на початкових етапах захворювання. Подальший розвиток захворювання характерізується більш виразним підвищенням концентрації РАІ-1 (на 180%) у порівнянні з контролем.

Співставлення змін концентрацій урокінази та РАІ-1 по мірі прогресування ДН показує, що на початкових стадіях захворювання суттєво підвищуються рівні обох агентів, але, скоріш за все зростання урокінази відбувається у відповідь на підвищення РАІ-1 та має компенсаторний характер (рис.1). Це підтверджується тим, що на пізніх стадіях розвитку ДН, коли компенсаторні можливості клітин знижені, рівень РАІ-1 значно превалює над рівнем урокінази.

Рис. 1 Процентне співвідношення урокінази та РАІ-1 у пацієнтів з ДН на різних стадіях захворювання та у хворих на гіпертонічну хворобу

Порушення балансу між вмістом активатору плазміногену та його інгібітором сприяють прискоренню нефросклеротичних процесів у хворих на ЦД, оскільки при високій секреції останнього створюються сприятливі умови для формування ниркових фібринових відкладень, і порушення обміну екстрацелюлярного матриксу (A.A. Eddy, 2009). Отже, прогресування ДН може обумовлюватися дефіцитом фібринолізу - низькими концентраціями активаторів плазміногену, зокрема урокінази, та високою активністю інгібіторів фібринолізу, зокрема РАІ-1.

В процесі виконання роботи досліджували вплив ангіотензину ІІ та глікозованого протеїну на особливості секреції РАІ-1 первинною культурою моноцитів з метою більш детального вивчення взаємодії останнього з клітинами крові в нормі та його ролі в реалізації патологічного процесу.

Результати дослідження показали, що як ангіотензин ІІ так і глікозований білок вірогідно стимулювали секрецію РАІ-1 моноцитами крові хворих на ДН (Р < 0,05), але стимулюючий вплив ангіотензину ІІ був більш виразним. Концентрація РАІ в культуральному середовищі під впливом ангіотензину ІІ зростала майже в 8,8 раз, а під впливом глікозованого білка лише в 4,8 разу. Одночасна інкубація моноцитів з ангіотензином ІІ та глікозованим білком призводила до ще більшого зростання концентрації РАІ-1 в культуральному середовищі - більш ніж в 11 разів. Останнє може свідчити про адитивність ефектів цих агентів та про різні механізми їх впливу на моноцити. Таким чином, ангіотензин та глікозований протеїн, в значній мірі стимулюють секрецію РАІ-1 моноцитами, а саме підвищення рівня РАІ-1 є принциповим для реалізації їх основних патологічних ефектів.

Таким чином, активатор плазміногену та його інгібітор РАІ-1 - потужна система, що приймає безпосередню участь в патогенезі ДН. Блокада РАІ-1 та нормалізація балансу компонентів фібринолітичної системи є важливим підходом в пошуку нових терапевтичних заходів, які впливатимуть на прогресування ниркових уражень при ЦД.

Аналіз впливу блокаторів РАС на міграційні властивості моноцитів хворих показав, що призначення як моексіприлу, так і лосартана в якості монотерапії, не призводить до суттєвих змін хемотаксису клітин при ДН. Під час застосування комбінованої терапії моексіприлом та лосартаном ми спостерігали тенденцію до зниження хемотаксису моноцитів у хворих з початковими стадіями захворювання (І група). Втім, на пізніх стадіях ДН (ІІ група) статистично значимих змін хемотаксису під впливом комбінованої терапії не було виявлено (Р > 0,05). Спонтанна міграція клітин під час лікування не змінювалась в обох групах хворих (Р > 0,05). Отже, застосування моексіприлу та лосартану як у вигляді монотерапії, так і в їх комбінації не призводило до суттєвих змін хемотаксису моноцитів. Ймовірно, що нефропротекторна дія цих груп препаратів реалізується шляхом впливу на інші ланки патогенезу ДН. Зважаючи на багатофункціональність моноцитів та їх розвинений рецепторний апарат, безумовно, слід очікувати, що фармакологічна блокада ангіотензину впливатиме на інші функції цих клітин.

Таким чином, можна вважати, що одним з механізмів нефропротекторної дії інгібіторів АПФ та сартанів може бути їх здатність пригнічувати запалення та продукцію цитокінів в нирковій тканині. В процесі лікування рівні прозапальних цитокінів в плазмі крові хворих знижувались. Всі застосовані терапевтичні схеми, а саме лікування моексіприлом, лосартаном, а також комбінована терапія, призводили до вірогідного зниження концентрацій ІЛ-1в та ІЛ-6. Рівні даних цитокінів зменшувались як на початкових (хворі І групи), так і на клінічно виражених (хворі ІІ групи) етапах захворювання. Комбінована терапія виявилась найбільш ефективною щодо зниження прозапальних цитокінів в плазмі крові хворих на ДН.

Таким чином, застосування комплексного лікування з використанням антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ призводить до зниження концентрації як ІЛ-1в, так і ІЛ-6 в плазмі крові хворих на ДН. Цілком ймовірно, що фармакологічна блокада ренін-ангіотензинової системи інгібіторами АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ нівелює негативні ефекти ангіотензину та ліквідує надмірну секрецію цитокінів моноцитами, обумовлюючи нефропротекторний ефект цих груп препаратів.

В наступному фрагменті роботи ми досліджували вплив нефропротекторної терапії на рівень урокінази та ії інгібітору РАІ-1 в плазмі крові хворих на ДН. Як свідчать отримані дані, в динаміці лікування концентрація урокінази дещо знижувалась, втім статистично значимих змін вмісту даного активатора в плазмі крові не було виявлено.

Концентрація РАІ-1 в динаміці монотерапії моексіприлом в плазмі крові хворих на ДН знижувалася, Р<0,05. Так, рівень РАІ-1 в плазмі крові хворих І та ІІ груп знизився на 17,7% і 24,5%, відповідно. Призначення лосартана приводило до більш вираженого зниження рівня РАІ-1 в плазмі крові хворих обох груп. Так в І групі ми відмічали зниження показника на 28,3% порівняно з вихідним рівнем (Р<0,05), а в ІІ групі - на 34,9% (Р<0,05).

Застосування при ДН комбінації моексіприлу та лосартана приводило до достовірного зниження концентрації інгібітору в обох досліджуваних групах, (Р<0,05). При цьому ефект комбінованої терапії був більш демонстративним на початкових стадіях захворювання (Р<0,05). Останнє може свідчити про те, що на початкових стадіях захворювання саме ангіотензин, як патогенетичний фактор, визначає гіперпродукцію РАІ-1. У той же час в процесі прогресування ДН може підсилюватися роль інших патогенетичних факторів (протеїнурія, оксидативний стрес, гіперінсулінемія й т.д.).

Таким чином, у хворих на ДН застосування інгібітору АПФ моексіприлу й антагоніста рецепторів до ангіотензину ІІ лосартана, а також комплексне лікування з використанням цих препараітв приводить до зниження концентрації РАІ-1 в плазмі крові хворих на ДН, особливо на початкових стадіях захворювання. Виходячи з того, що блокатори ангіотензину зменшують рівень РАІ-1 в крові хворих, можна вважати, що гіперпродукція цього інгібітору при ДН пов'язана саме з активацією РАС. Зважаючи на те, що останнім часом РАІ-1 розцінюють як маркер фіброзу нирок при хронічній нирковій патології, можна припустити, що одним з механізмів нефропротекторної дії інгібіторів АПФ та сартанів є зменшення рівня даного агента в плазмі крові хворих.

В динаміці лікування хворих на ДН коефіцієнт РАІ-1/урокіназа знижувався як під час терапії моексіприлом, так і при лікуванні лосартаном. Застосування комбінованої терапії приводило до більш демонстративного зниження показника.

Отже, незважаючи на те, що в процесі лікування ми не спостерігали очікуваного підвищення вмісту урокінази в крові хворих на ДН, співвідношення РАІ-1/урокіназа під час застосування нефропротекторної терапії суттєво змінювалось, наближаючись на початкових стадіях захворювання до показників контрольної групи.

Узагальнюючи отримані дані, можна говорити, що ренопротекторна терапія з використанням інгібітору АПФ моексіприлу та антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ лосартана, долаючи негативний вплив ангіотензину ІІ на нирки та клітини крові, зменшує гіперактивність імунокомпетентних клітин, зокрема моноцитів, нівелює надмірну продукцію прозапальних цитокінів та сприяє нормалізації балансу компонентів фібринолітичної системи.

Здатність інгібіторів АПФ та сартанів уповільнювати прогресування хронічної хвороби нирок на додіалізній стадії (незалежно від етіології) та обмежувати виникнення термінальної нефропатії обумовлює використання цих лікувальних засобів в якості ренопротекторної терапії навіть при відсутності артеріальної гіпертонії.

Таким чином, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину є препаратами з безумовною позитивною дією у відношенні функції нирок у хворих на ДН. Важливим механізмом їх захисної дії на нирки можна вважати вплив на продукцію моноцитарних цитокінів та на стан фібринолітичної системи.

Висновки

1. У дисертації в результаті теоретичного узагальнення отриманих даних досягнуте практичне рішення наукового завдання: підвищена якість діагностики ДН на підставі дослідження функціональних властивостей моноцитів, рівнів урокінази та РАІ-1, доведена ефективність ренопротекторної терапії інгібітором АПФ моексіприлом і антагоністом рецепторів до ангіотензину ІІ лосартаном.

2. На початкових етапах ДН підвищується міграційна активність моноцитів у відповідь на урокіназу - на 24,3% в порівнянні з контрольною групою (Р<0,05), що є специфічною реакцією на цей активатор і може сприяти лейкоцитарній інфільтрації, мезангіальній експансії і розвитку гломерулосклерозу. Для пізніх стадій ДН характерним є суттєве зниження міграційної активності моноцитів у відповідь, як на стандартний хемоатрактант, так і на урокіназу на 36,6% і на 47,1% відповідно (Р<0,05), що свідчить про виснаження функціональної активності моноцитів.

3. Підвищення рівня глюкози, додавання глікозованого білка та ангіотензину ІІ в умовах in vitro призводить до змін функціонального стану моноцитів, зокрема до порушень секреції моноцитами ІЛ-1в та ІЛ-6, урокінази і РАІ-1. Наслідками описаних порушень можуть бути обумовлені міжклітинною взаємодією запальні і деструктивні процеси в нирках, що сприяють прогресуванню діабетичного гломерулосклерозу.

4. При ДН по мірі прогресування хвороби зростають рівні ІЛ-1в (в 3,1 рази у порівнянні з контролем) та ІЛ-6 (в 3,4 рази) в плазмі крові та активується їх секреція моноцитами, як спонтанна, так і індукована ангіотензином ІІ.

5. У хворих на ДН на початкових етапах захворювання підвищується вміст урокінази в плазмі крові на 30% порівняно зі здоровими донорами (Р<0,05) та порушується її секреція моноцитами.

6. У хворих на ДН підвищується рівень РАІ-1 на 102% на початкових стадіях захворювання і на 180% на клінічно виражених стадіях (Р<0,05), що відіграє потенційну роль у розвитку гломерулосклерозу та інтерстиціального фіброзу нирок. Прогресування ДН супроводжується дисбалансом концентрацій активаторів плазміногену, зокрема урокінази, та інгібіторів фібринолізу, зокрема РАІ-1. Оскільки баланс активаторів та інгібіторів фібринолізу відіграє суттєву роль в процесах розвитку ДН, зміна їх концентрації у хворих на ДН може мати прогностичне значення та служити критерієм для оцінки ефективності терапії.

7. Фармакологічна блокада ренін-ангіотензинової системи інгібітором АПФ моексіприлом і блокатором рецепторів ангіотензину ІІ лосартаном знижує негативні ефекти ангіотензину, зменшує надмірну секрецію цитокінів моноцитами та сприяє нормалізації балансу компонентів фібринолітичної системи, обумовлюючи нефропротекторний ефект цих груп препаратів.

Практичні рекомендації

Визначення показників міграційної активності моноцитів, рівнів прозапальних інтерлейкінів, урокінази та РАІ-1 рекомендовано використовувати в якості критеріїв для ранньої діагностики діабетичної нефропатії, що дозволить вже на доклінічних стадіях захворювання визначити своєчасну терапевтичну тактику.

При обстеженні хворих на ЦД рекомендується проводити дослідження вмісту урокінази та РАІ-1 у якості маркерів фіброзу нирок, що дозволить своєчасно діагностувати ураження нирок та сприятиме призначенню адекватної терапії.

У комплекс фармакотерапевтичних засобів при лікуванні хворих на ДН рекомендується включати, як інгібітор АПФ моексіприл - 7,5-15 мг на добу, так і антагоніст рецепторів до ангіотензину ІІ лосартан в добовій дозі 25-50 мг, оскільки вони в однаковій мірі зменшують гіперактивність моноцитів та нівелюють надмірну продукцію прозапальних цитокінів.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Семенових П.С. Секреція урокінази моноцитами при діабетичній нефропатії / П.С. Семенових, В.Ю. Гальчінська, І.І. Топчій // Укр. журнал нефрологии и диализа. 2004. № 3. С. 35-38. Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка даних, аналіз отриманих результатів, написання статті.

2. Семенових П.С. Особливості секреції інтерлейкіна 1в у хворих на діабетичну нефропатію / П.С. Семенових // Український терапевтичний журнал. 2007. № 3. С. 56-59. Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка даних, аналіз отриманих результатів, написання статті.

3. Семенових П.С. Особливості секреції раі-1 при діабетичній нефропатії / П.С. Семенових, В.Ю. Гальчінська, І.І. Топчій // Український журнал нефрології та діалізу. 2008. № 2 (18). С. 11-14. Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз отриманих результатів, написання статті.

4. Семенових П.С. Порушення балансу активатора плазміногену та його інгібітору (РАІ-1) у хворих на діабетичну нефропатію / П.С. Семенових, І.І. Топчій, В.Ю. Гальчінська // Актуальні проблеми нефрології, збірник наукових праць. 2008. випуск 14. С. 86-95. Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, написання статті.

5. Семеновых П.С. Влияние фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы на продукцию ингибитора активатора плазминогена 1 типа у больных диабетической нефропатией / П.С. Семеновых, И.И. Топчий, В.Ю. Гальчинская. // Проблемы эндокринной патологии. 2008. № 3. С. 5-10. Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка даних, аналіз отриманих результатів, написання статті.

6. Семеновых П.С. Влияние аторвастатина на липидный спектр плазмы и моноцитов крови у больных диабетической нефропатией / П.С. Семеновых, И.И. Топчий, В.Ю. Гальчинская // Український журнал нефрології та діалізу. 2007. № 14. С. 54-58. Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка та аналіз даних, написання статті.

7. Патент №5596 Україна МПК⁷ G 01 N 33/00, A 61 B 5/02. Спосіб діагностики початкових проявів діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет / Семенових П.С., Топчій І.І., Несен А.О., Гальчінська В.Ю, Самохіна Л.М.; заявник і патентовласник Інститут терапії АМН України. № 20040705867; заявл. 16.07.04; опубл. 15.03.05, бюл. № 3. Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз даних, розробка формули корисної моделі, підготовка опису корисної моделі для експертизи.

8. Патент №12644 Україна МПК⁷ G 01 N 33/48, G 01 N 33/49. Процес ранньої діагностики фіброзу нирок у хворих на діабетичну нефропатію / Семенових П.С., Топчій І.І., Гальчінська В.Ю, Кондаков І.К., Денісенко В.П.; заявник і патентовласник Інститут терапії АМН України. № 20040705867; заявл. 22.07.05; опубл. 30.01.06, бюл. № 2. Здобувач проводила обстеження хворих, аналіз даних, розробка формули корисної моделі, підготовила опис корисної моделі для експертизи.

9. Семенових П.С. Функціональні особливості моноцитів при діабетичній нефропатії / П.С. Семенових, В.Ю. Гальчінська, І.К. Кондаков, І.І. Топчій, Г.Б. Шитова // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання): матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (Харків, 24-25 лютого 2005 р.). Харків, 2005. С. 5-7. Автор провела клініко-інструментальне обстеження, аналізувала отримані дані, написані тези.

10. Семенових П.С. Порушення міграції моноцитів у хворих на діабетичну нефропатію / П.С. Семенових, В.Ю. Гальчінська, І.К. Кондаков, І.І. Топчій, Г.Б. Шитова // Український журнал нефрології та діалізу. Матеріали ІІ національного з'їзду нефрологів України, (Харків, 22-24 вересня 2005 р.). 2005. № 3, (6). С. 22. Здобувач провела обстеження пацієнтів, аналіз отриманих даних та підготовку тез до друку.

11. Семенових П.С. Взаимодействие урокиназы с моноцитами при диабетической нефропатии / П.С. Семенових, В.Ю. Гальчинская, А.Б. Шитова // Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики: матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю (Харків, 12 квітня 2006 р.). Харків, 2006. С 103-104.

12. Семенових П.С. Особливості секреції прозапальних інтерлейкінів моноцитами крові хворих на діабетичну нефропатію / П.С. Семенових // Вчені майбутнього: матеріали міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених (Одеса, 15-16 жовтня 2007 р.). Одеса, 2007. С. 85-86.

13. Семенових П.С. Експресія урокінази при діабетичній нефропатії / П.С. Семенових // Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії: матеріали науково-практичної конференції молодих вчених (Харків, 1 жовтня 2003 р.). Харків, 2003. С. 52-53.

14. Семенових П.С. Динаміка секреції урокінази при діабетичній нефропатії / П.С. Семенових // Матеріали V української конференції молодих вчених, присвяченій пам'яті академіка В.В. Фролькіса, (Київ, 23 січня 2004 р.). Київ, 2004. С. 167.

15. Семенових П.С. Нарушение секреции активатора плазминогена у больных диабетической нефропатией / П.С. Семеновых, В.Ю. Гальчинская, И.И. Топчий, И.К. Кондаков // Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Треті Данилевські читання): матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (Харків, 26-27 лютого 2004р.). Харків, 2004. С. 35-36. Здобувачем проведено обстеження хворих, проаналізовано отримані результати, написано текст тез.

16. Семенових П.С. Особенности секреции ингибитора активатора плазминогена моноцитами при диабетической нефропатии / П.С. Семеновых, В.Ю. Гальчинская, И.И. Топчий, И.К. Кондаков, А.Б. Шитова // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Шості Данилевські читання): Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (Харків, 22-23 лютого 2007 р.). Харків, 2007. С. 31-32. Здобувачем проведено клініко-інструментальне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, проаналізовано отримані дані, написано текст тез.

17. Semenovykh P.S. Angiotensin ІІ and glycated protein induce monocyte secretion of РАІ-1 in patients with diabetic nephropathy / P.S. Semenovykh, V.Yu. Galchinskaya, I.I. Topchiy // World congress of nephrology - Ріо-де-Жанейро - 21-25 квітня 2007 р. Здобувачем проведено обстеження хворих, праналізовано отримані дані.

18. Семенових П.С. Баланс активатора плазміногену та його інгібітору у хворих на діабетичну нефропатію / П.С. Семенових, І.І. Топчій, В.Ю. Гальчінська, О.М. Щенявська // Матеріали науково-практичної конференції “Пріоритетні питання діагностики і терапії внутрішніх хвороб” (Харків, 16 жовтня 2008 р.). Харків, 2007. С. 25. Здобувачем проведено обстеження хворих, проаналізовано отри мані результати, написано текст тез.

19. Семенових П.С. Вплив фармакологічної блокади ренін-ангіотензинової системи на продукцію інтерлейкіна 1в у хворих на діабетичну нефропатію / П.С. Семенових // Матеріали науково-практичної конференції “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики” (Харків, 13 листопада 2007 р.). Харків, 2007. С. 92-93.

20. Семенових П.С. Продукція інгібітору активатора плазміногена І типу у хворих на діабетичну нефропатію в динаміці лікування моексіприлом і лосакаром / П.С. Семенових, І.І. Топчій, В.Ю. Гальчінська, О.М. Щенявська // Матеріали науково-практичної конференції “Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб” (Харків17-18 квітня 2008 р.). Харків, 2008. С. 188. Здобувачем проведено обстеження хворих, праналізовано отримані дані, написано текст тез.

АНОТАЦІЯ

Семенових П. С. Функціональні властивості моноцитів та активність урокінази у хворих на діабетичну нефропатію в динаміці лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби, Харківський національний медичний університет, Харків, 2010.

Дисертація присвячена оптимізації діагностики та лікування діабетичної нефропатії на підставі вивчення функціональих властивстей моноцитів і вмісту урокінази та її інгібітору РАІ-1 в периферичній крові хворих на різних стадіях захворювання.

В даній роботі доведено важливу роль моноцитів, урокінази та її інгібітору - РАІ-1 в розвитку та прогресуванні діабетичної нефропатії. Показано, що розвиток діабетичної нефропатії супроводжується суттєвими змінами моноцитарної міграції та секреції, що залежать від стадії захворювання. Виявлено порушення балансу урокінази та РАІ-1 в плазмі крові хворих на діабетичну нефропатію, що може відігравати потенційну роль у розвитку гломерулосклерозу та інтерстиціального фіброзу нирок. На відміну від попередніх досліджень, встановлено тісний зв'язок між їх концентрацією та стадією захворювання. Фармакологічна блокада ренін-ангіотензинової системи у хворих на діабетичну нефропатію призводила не тількі до нормалізації артеріального тиску та покращення функції нирок, але й до зниження концентрацій прозапальних цитокінів та РАІ-1 в плазмі крові.

Ключові слова: діабетична нефропатія, моноцити, урокіназа, РАІ-1, моексіприл, лосартан.

Аннотация

Семеновых П.С. Функциональные свойства моноцитов и активность урокиназы у больных диабетической нефропатией в динамике лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02. - внутренние болезни. - Харьковский национальный медицинский университет, Харьков, 2010 год.

Диссертация посвящена изучению патогенеза, особенностей клинического течения и лечения диабетической нефропатии (ДН). Цель исследования: повышение качества диагностики и эффективности терапии ДН на основании изучения функционального состояния моноцитов и содержания урокиназы и ее ингибитора в крови больных на разных стадиях заболевания в динамике лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ.

В работе приведены результаты обследования 102 больных сахарным диабетом 2-го типа с нефропатией (основная группа) и 24 больных гипертонической болезнью (группа сравнения), которые находились на стационарном лечении в отделе нефрологии ГУ «Институт терапии им. Л.Т.Малой АМН Украины». Также обследовано 20 здоровых доноров (группа контроля).

Для определения стадии ДН использовали классификацию C.E. Mogensen. Больные ДН были распределены на группы в зависимости от степени поражения почек. Первую группу составили 56 человек с начальными доклиническими стадиями заболевания - ДН І-ІІІ стадий. Вторая группа состояла из 46 больных с выраженными клиническими проявлениями поражения почек: протеинурией и нарушением азотовыделительной функции - ДН IV-V стадий. Из 102 больных ДН 37 пациентов получали антидиабетические препараты, эффективность которых обеспечивала достижение и поддержание удовлетворительной компенсации сахарного диабета, и ингибитор АПФ моэксиприл в дозе 7,5-15 мг в сутки. 31 больной кроме антидиабетической терапии получал блокатор рецепторов ангиотензина ІІ лосартан в дозе 25-50мг в сутки. Остальным 34 больным была назначена комбинация моэксиприла и лосартана. При этом суточная доза моэксиприла составляла 7,5 мг, доза лосартана - 25 мг.

В работе показано, что при ДН существенно изменяются миграционные и секреторные свойства моноцитов, и показано, что изменение функциональной активности клеток зависит от стадии заболевания. Выявлено повышение уровней провоспалительных цитокинов, интерлейкина-1в и интерлейкина-6, в плазме крови больных ДН. Установлено, что развитие ДН сопровождается нарушением содержания урокиназы и РАІ-1 в плазме крови больных. В отличие от предыдущих исследований, выявлена четкая взаимосвязь между их концентрацией и стадией заболевания и показано, что именно баланс данных компонентов системы фибринолиза имеет значение в развитии ДН.

Выявлено, что при ДН применение терапии ингибитором АПФ моэксиприлом и блокатором рецепторов ангиотензина II лосартана приводит не только к нормализации артериального давления и улучшению функции почек, но и к снижению концентраций провоспалительных цитокинов и РАІ-1 в плазме крови больных. В связи с этим приобрело дальнейшее развитие положение о том, что ренопротекторные свойства блокаторов ренин-ангиотензиновой системы обусловлены не только гипотензивным действием, но и независимыми от снижения артериального давления эффектами (нормализация баланса компонентов фибринолитической системы, противовоспалительный эффект).

Обосновано использование показателей миграционной активности моноцитов, уровней провоспалительных интерлейкинов, урокиназы и РАІ-1 в качестве критериев для ранней диагностики ДН, которые позволит уже на ранних, доклинических стадиях заболевания определять своевременную терапевтическую тактику. Исследование содержания урокиназы и РАІ-1 в качестве маркеров фиброза почек позволит своевременно диагностировать поражение почек при сахарном диабете, что будет способствовать назначению адекватной терапии на разных стадиях заболевания.

Для практической медицины получены важные результаты, свидетельствующие, что у пациентов с ДН в доазотемическую стадию и даже с начальным нарушением азотовыделительной функции почек, моэксиприл и лосартан позволят существенно замедлить развитие заболевания путем влияния на основные факторы прогрессирования ДН - артериальную гипертонию, протеинурию, продукцию провоспалительных цитокинов и баланс основных компонентов фибринолитической системы.

Ключевые слова: диабетическая нефропатия, моноциты, урокиназа, РАІ-1, моэксиприл, лосартан.

Summary

Semenovykh P. S. “Monocyte functional peculiarities and urokinase activity in patients with diabetic nephropathy during treatment dynamics”. - The manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.02. - Internal Diseases. - Kharkov National Medical University, Kharkov, 2010.

The dissertation is devoted to optimization of diagnostics and treatment of diabetic nephropathy on a basis of monocyte functional properties, urokinase and urokinase inhibitor - PAI-1 values investigation in peripheral blood of patients with different stages of disease.

The important role of monocyte, urokinase and its inhibitor - PAI-1 in the development and progression of diabetic nephropathy has been proved in this work.

Our results showed that the development of diabetic nephropathy is accompanied by significant changes of monocyte migration and secretion, which are depended from the stage of the disease. Disturbance of urokinase and PAI-1 balance in blood plasma of patients with diabetic nephropathy has been revealed, which may play a potential role in glomerulosclerosis and kidney interstitial fibrosis development. Unlike the previous researches, the close association has been established between their concentration and stage of the disease. Pharmacological blockade of renin-angiotensin system in patients with diabetic nephropathy led not only to normalization of arterial pressure and improvement of kidney function, but also to decrease of proinflammatory cytokine and PAI-1 blood plasma concentrations.