Розробка складу та технології супозиторіїв комбінованої дії на основі продуктів бджільництва

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

УДК: 615.453.4 : 638.135 : 001.8

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Розробка складу та технології супозиторіїв комбінованої дії на основі продуктів бджільництва

15.00.01 - технологія ліків та організація

фармацевтичної справи

Кривов'яз Олена Вікторівна

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (м. Харків) та кафедрі фармації Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова (м. Вінниця) Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук Тихонов Олександр Іванович, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аптечної технології ліків.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Казарінов Микола Олександрович, Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів», головний науковий співробітник лабораторії таблетованих лікарських засобів, м. Харків;

доктор фармацевтичних наук, професор Давтян Лена Левонівна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, завідувач кафедри фармацевтичної технології і біофармації, м. Київ.

Захист відбудеться 18.03. 2010 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розіслано 16.02. 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор фармацевтичних наук, професор Д.І. Дмитрієвський

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Простатит (запалення передміхурової залози) є поширеною хворобою чоловіків, насамперед середнього та старшого віку. Своєчасне лікування цього захворювання попереджає розвиток гіперплазії передміхурової залози й аденоми простати та поліпшує якість життя пацієнтів. Не менш поширеною хворобою запального характеру є проктит, на який страждають пацієнти як чоловічої, так і жіночої статі. Зважаючи на етіологію та симптоматику зазначених захворювань важливо, щоб засоби для їх лікування мали широкий спектр фармакологічної дії.

Сучасні препарати включають групу засобів, що звичайно призначаються для лікування простатитів, та окрему групу - для лікування проктитів. Лікарські препарати комбінованої дії для лікування простатитів і проктитів на фармацевтичному ринку України відсутні. У медичній практиці для забезпечення ефективного терапевтичного впливу на різні ланки патологічних процесів, притаманних зазначеним захворюванням, звичайно використовують декілька лікарських засобів, що може призвести, особливо при тривалому застосуванні, до сумації їх побічних ефектів. Це стосується переважно засобів синтетичного походження.

Тому, з метою досягнення лікувально-профілактичного ефекту та економічності лікування, актуальним і доцільним є створення нових комбінованих засобів полівалентної дії з вмістом компонентів природного походження, які не мають вираженої побічної дії та можуть бути рекомендовані одночасно при лікуванні як простатитів, так і проктитів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Створення складу і технології одержання біологічно-активних речовин та лікарських засобів природного походження», держреєстрація № 0103U000477) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України (протокол № 46 від 18. 04. 2007 р.).

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка складу та технології твердої лікарської форми у вигляді супозиторіїв комбінованої дії на основі нових стандартизованих субстанцій: фенольного гідрофобного препарату прополісу (ФГПП) та ліпофільного екстракту пилку квіткового (ЛЕПК), а також дослідження супозиторіїв «Ліпропрост» для лікування простатитів та проктитів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

· провести аналіз даних літератури з питань медикаментозного лікування запальних захворювань прямої кишки (проктитів) та передміхурової залози (простатитів);

· вивчити фізико-хімічні та технологічні властивості діючих субстанцій - ФГПП та ЛЕПК;

· теоретично та експериментально обґрунтувати склад лікарського препарату у вигляді супозиторіїв;

· провести комплексні фармакотехнологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні дослідження з метою вибору і обґрунтування оптимального носія, а також допоміжних речовин при розробці складу комбінованих супозиторіїв з ФГПП і ЛЕПК;

· експериментально обґрунтувати та розробити раціональну технологію препарату;

· розробити методики визначення основних показників якості препарату та проект методів контролю якості лікарського засобу (МКЯЛЗ);

· розробити проект технологічного промислового регламенту на виготовлення супозиторіїв та провести його апробацію в умовах промислового виробництва;

· визначити умови, термін, а також стабільність супозиторіїв у процесі зберігання;

· вивчити специфічну дію та гостру токсичність розробленого лікарського засобу;

· обґрунтувати шляхи впровадження супозиторіїв з ФГПП та ЛЕПК у медичну практику.

Об'єкт дослідження - супозиторні основи, субстанції ФГПП та ЛЕПК, супозиторії комбінованої дії під умовною назвою «Ліпропрост».

Предмет дослідження - розробка науково обґрунтованого складу та технології супозиторіїв під умовною назвою «Ліпропрост» для лікування простатиту і проктиту; визначення оптимальної концентрації діючих та допоміжних речовин, дослідження фармакотехнологічних, біофармацевтичних властивостей розробленого складу; розробка методик контролю якості препарату.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань було ви-користано загальноприйняті методи дослідження: органолептичні, технологічні (температурний режим, швидкість перемішування, порядок введення діючих речовин та ін.), фізико-хімічні (дослідження реологічних характеристик, УФ-спектроскопія, термогравіметричний аналіз), хроматографічні (тонкошарова хроматографія (ТШХ), газова хроматографія (ГХ) та високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), мікробіологічні (вивчення мікробіологічної чистоти), фармакологічні (вивчення специфічної активності та гострої токсичності), математичні (обробка експериментальних даних за допомогою методів математичної статистики згідно з вимогами ДФУ).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад і технологію отримання лікарського препарату у формі ректальних супозиторіїв на основі саломас : віск бджолиний у співвідношенні (95:5). До складу препарату також входять ФГПП, ЛЕПК, пропіленгліколь, диметилсульфоксид та бутилоксианізол.

Вперше науково обґрунтовано доцільність поєднання у лікарській формі (ректальних супозиторіях) таких двох стандартизованих біологічно активних субстанцій продуктів бджільництва, як фенольний гідрофобний препарат прополісу та ліпофільний екстракт пилку квіткового, і розроблено технологію одержання препарату на основі цієї композиції.

Вперше доведено, що поєднання ФГПП і ЛЕПК у співвідношенні (2:1) у складі розробленого засобу дозволяє розширити їх лікувальні можливості (лікування та профілактика як простатитів, так і проктитів) при зменшенні доз цих компонентів внаслідок виявлення природного синергізму ФГПП та ЛЕПК.

Запропоновано методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин розробленого препарату для створення проекту МКЯЛЗ.

Встановлено антимікробну дію та доведено відносну нешкідливість препарату. Визначено оптимальні умови та термін зберігання супозиторіїв, що забезпечують стабільність препарату протягом двох років.

За одержаними результатами отримано патент на корисну модель № 46384 від 25.12.09 р. «Лікувально-профілактичний засіб у формі ректальних супозиторіїв», бюлетень № 24.

Практичне значення одержаних результатів. Створено та запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат на основі ФГПП та ЛЕПК для застосування у проктології та урології при терапії проктиту й простатиту. Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв «Ліпропрост», а також проект МКЯЛЗ, що містить опис методик контролю якості супозиторіїв. Технологію та методики контролю якості препарату апробовано в умовах аптеки № 6 АП «Ліки», м. Вінниця (акт впровадження від 17.11.09 р.), орендного підприємства Аптека № 308, м. Харків (акт впровадження від 23.11.09 р.), промислового виробництва на спільному Українсько-іспанському підприємстві «Сперко Україна», м. Вінниця (акт апробації від 18.11.09 р.) та ЗАТ «Лекхім», м. Харків (акт апробації від 15.10.09 р.)

Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу кафедри фармації Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова (акт впровадження від 05.05.09 р.), кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 06.05.09 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського (акт впровадження від 07.05.09 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету імені Д. Галицького (акт впровадження від 12.05.09 р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 02.10.09 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації НМАПО імені П. Л. Шупика (акт впровадження від 17.11.09 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем проведено патентний пошук, аналіз та узагальнення літературних джерел з досліджуваної проблеми. Проведено комплекс експериментальних досліджень фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних властивостей модельних зразків. Теоретично обґрунтовано та розроблено технологію і склад лікарського засобу комбінованої дії під умовною назвою «Ліпропрост». Вивчено фізико-хімічні властивості компонентів препарату. Розроблено проекти МКЯЛЗ та технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв «Ліпропрост».

За участю здобувача досліджено специфічну активність та гостру токсичність супозиторіїв. Наукові праці опубліковано у співавторстві з О. І. Тихоновим, В. А. Якущенко, В. П. Черненко, С. В. Олійник, Т. В. Авєріною. Особистий внесок автора наведено за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорено на: IV Міжнародній конференції студентів та молодих вчених "Молодь та медицина ХХІ століття" (м. Вінниця, 2007); науково-практичній конференції "Су-часні проблеми екстемпоральної рецептури" (м. Харків, 2007); XXV ювілейній нау-ково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства - человеку. Совре-менные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (м. Харків, 2008); Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (м. Харків, 2008); науково-практичній конференції «Фармакоэкономика в Украине: состояние и перспективы развития» (м. Харків, 2008); VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Клінічна фармація в Україні» (м. Харків, 2008); науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 85-річчю з дня народження ректора Харківського фармацевтичного ін-ституту (1971-1980 рр.), доктора фармацевтичних наук, професора Сала Дмитра Павловича «Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд у майбутнє» (м. Харків, 2008); Українській науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті доктора хімічних наук, професора Петюніна Павла Олексійовича (до 95-річчя з дня народження) «Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій» (м. Харків, 2009); ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи» (м. Харків, 2009); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні проблеми судово-токсикологічної науки і практики» (м. Харків, 2009); XIV Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии» (м. Рибне, 2009). супозиторій гідрофобний прополіс простатит

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт, у тому числі 5 статей у наукових фахових журналах, 1 патент на корисну модель № 46384 від 25.12.09 р. «Лікувально-профілактичний засіб у формі ректальних супозиторіїв», 1 інформаційний лист № 215-2008, 10 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційну роботу викладено на 168 сто-рінках друкованого тексту, що складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку джерел та додатків. Роботу ілюстровано 31 таблицею та 29 рисунками. Бібліографія містить 176 джерел, у тому числі 59 -- іноземних авторів.

Основний зміст роботи

1. Перспективи створення ректальних препаратів на основі продуктів бджільництва

Проаналізовано та узагальнено дані сучасних літературних джерел щодо фармакотерапії запальних захворювань передміхурової залози та прямої кишки, а також обґрунтовано перспективи застосування продуктів бджільництва, зокрема ФГПП та ЛЕПК, для лікування простатитів та проктитів.

2. Обґрунтування загальної концепції і методів досліджень

Викладено загальну методологію проведення досліджень, характеристики діючих та допоміжних речовин, що визначають теоретичні основи приготування супозиторіїв. У процесі розробки супозиторіїв "Ліпропрост" було використано ФГПП (АНД наказ № 316 від 02.08.01 р., Р.П. № П. 08.01/03435; патент № 1740 від 29.12.1993 р.) у комбінації з ЛЕПК (патент України № 25670А від 30.10.98 р., ТУ 02010936-002-95) як основні діючі речовини, а також допоміжні речовини, дозволені до медичного застосування. При вивченні властивостей супозиторних основ та супозиторіїв було використано загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, структурно-механічних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень, що дозволяють об'єктивно оцінювати їх якість на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.

3. Розробка складу та технології супозиторіїв комбінованої дії на основі продуктів бджільництва

Представлено результати з розробки складу і технології супозиторіїв комбінованої дії "Ліпропрост".

Основним завданням фармацевтичної технології на сучасному етапі є пошук нових субстанцій та нових раціональних технологічних заходів, що забезпечують високу якість отриманих ліків з оптимальною терапевтичною ефективністю при мінімальній побічній дії.

Відомо, що однакові дози препаратів у лікарських формах, виготовлені на різних заводах, не завжди забезпечують еквівалентну лікувальну дію. Причиною цього є не різниця у хімічному складі діючих речовин, а використання різноманітних допоміжних речовин, технологічних заходів та обладнання при їх виробництві.

У супозиторіях, як і всіх інших лікарських формах, на терапевтичну активність впливає розчинність діючих субстанцій, розмір їх молекул (пов'язаний зі здатністю проникнення через мембрану), величина часток і взаємодія лікарських речовин з основою та іншими допоміжними речовинами. Вказані обставини стимулюють пошук оптимальних складів і методів приготування препаратів з метою підвищення їх ефективності.

Важливе значення в лікуванні хронічного простатиту та проктиту мають нові стандартизовані субстанції продуктів бджільництва - фенольний гідрофобний препарат прополісу та ліпофільний екстракт пилку квіткового. Тому їх було обрано як активні діючі компоненти, поєднання яких у заданому співвідношенні у супозиторіях дозволяє розширити їх лікувальні можливості в терапії простатитів та проктитів при зменшенні масових часток цих компонентів внаслідок виявлення природного синергізму ФГПП та ЛЕПК.

Дозу ФГПП у супозиторіях обрано відповідно до результатів попередніх фармакологічних досліджень. Так, при вивченні репаративних, аналгезуючих властивостей ФГПП виражена активність проявляється у дозі 100 мг на одну свічку. Виявлена кількість субстанції має чіткий терапевтичний ефект без побічної дії, що доведено вивченням гострої та хронічної токсичності.

Результатами скринінгових досліджень іn vivo було обрано вміст ЛЕПК, який за методом Риболовлєвої Ю. Р. для людини становить (з урахуванням вмісту суми каротиноїдів) 50 мг на один супозиторій.

Відомо, що супозиторні лікарські форми являють собою композиції, що складаються з лікарських речовин, рівномірно розподілених в основі, яка є їх носієм. Аналіз джерел літератури щодо фармацевтичної практики вказує на застосування понад 100 основ для супозиторіїв. З метою вибору раціонального носія було підібрано 12 ком-позицій основ та проведено реологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні дослід-ження ліпофільних та гідрофільних основ, які одержували методом виливання за стандартними методиками. Як головні компоненти ліпофільних основ застосовували саломас (ДСТУ 5040:2008) та твердий кондитерський жир на основі пластифі-кованого саломасу (ДФУ 1.0, 2001, С. 453). Для виготовлення гідрофільних основ застосовували сплав ПЕО-1500 та ПЕО-400 з співвідношенням (95:5). Для вибору основи проводили вивчення реологічних властивостей при двох температурних режимах: нормальній темпе-ратурі тіла людини (37?С) та температурі технологічного процесу (50?С). Аналіз одержаних результатів реологічних вимірювань досліджуваних носіїв виявив, що в усіх досліджених композиціях відмічалося падіння ефективної в'язкості зі збільшенням швидкості зсуву. Однак слід зазначити, що лише для складів саломас : віск бджолиний (95:5), саломас : парафін : моногліцериди дистильовані (90:5:5), саломас : моногліцериди дистильовані (95:5) при низьких швидкостях зсуву спостерігалося суттєве зниження ефективної в'язкості супозиторних мас.

Враховуючи одержані дані, для остаточного вибору раціонального складу но-сія у супозиторіях комбінованої дії з ФГПП та ЛЕПК було проведено біофарма-цевтичні дослідження, тому що процеси вивільнення і розподілу діючих речовин здатні суттєво залежати від фармацевтичних факторів, серед яких важливе значення має вплив основи-носія та поверхнево активних речовин. Для вивчення здатності су-позиторної основи вивільняти ФГПП було проведено досліди in vitro методом дифу-зії в агаровий гель. Аналізуючи отримані результати було зроблено висновок стосовно переваги композиції саломас : віск бджолиний (95 : 5), про що свідчить найбільший діаметр забарвленої зони при вивільненні фенольних сполук. Таким чином, як основу для розроблюваних супозиторіїв було обрано композицію саломас : віск бджолиний (95 : 5).

З метою вдосконалення складу та визначення оптимальної технології виготовлення лікарської форми було проведено дослідження з використання допоміжних речовин, що забезпечують не тільки споживчі якості та зручність застосування, а й біодоступність діючих речовин препарату.

В аспекті зазначеного, було вивчено фізико-хімічні показники біологічно активних складових супозиторіїв з метою попередження їх руйнування та негативного взаємозв'язку з допоміжними речовинами.

Враховуючи, що однією з біологічно активних речовин супозиторіїв «Ліпропрост» є ФГПП, який при введенні за типом суспензії подразнює слизові оболонки, необхідним є вдосконалення процесу його введення до складу препарату з урахуванням розчинності ФГПП та впливу допоміжних речовин на його біодоступність. Проаналізувавши розчинність ФГПП, як розчинник було обрано пропіленгліколь у кількості 0,3 г на один супозиторій, що доведено біофармацевтичними дослідженнями (рис. 1).

Відомо, що диметилсульфоксид (ДМСО) активізує транспортування лікарських речовин через слизові оболонки, має здатність проникати, депонувати і пролонговувати їх дію в організмі, проявляє виражену місцево анестезуючу активність при больових синдромах різної етіології, має протизапальну, протинабрякову і бактерицидну властивості.

Рис. 1. Вивільнення фенольних сполук ФГПП з супозиторіїв у залежності від вмісту пропіленгліколя

Враховуючи той факт, що ФГПП розчиняється також і в ДМСО, були проведені дослідження з визначення впливу при його додаванні на рівновагу розподілу в основі діючих речовин. Супозиторії, виготовлені з додаванням пропіленгліколя і ДМСО, за зовнішнім видом були однорідні. Крім того, введення 0,04 г ДМСО до складу 3,0 г супозиторної маси сприяло значному збільшенню ступеня вивільнення фенольних сполук ФГПП - зона дифузії через 24 години досягла 29 мм (рис. 2).

Рис. 2. Вивільнення фенольних сполук ФГПП з супозиторіїв в залежності від вмісту диметилсульфоксиду

Таким чином, отримані результати (рис. 2) показують перевагу введення ФГПП до складу супозиторіїв «Ліпропрост» у вигляді розчину в пропіленгліколі (0,3 г на один супозиторій) у порівнянні із суспензійним шляхом введення та доцільність додавання до складу супозиторіїв ДМСО (0,04 г на один супозиторій).

Враховуючи, що друга біологічно активна речовина у розробленому препараті - ЛЕПК - містить каротиноїди, здатні до процесу окислення, експериментальними дослідженнями встановлено необхідність введення до складу супозиторіїв антиоксиданту, для обґрунтування вибору якого та його оптимальної концентрації проведено дослідження стабілізувальної дії на каротиноїди ЛЕПК двох синтетичних інгібіторів ланцюгових реакцій - бутилоксианізолу (БОА) та бутилокситолуолу (БОТ), що відображено на рис. 3. Аналіз одержаних результатів стабільності каротиноїдів ЛЕПК свідчить, що необхідний ефект забезпечує БОА у кількісті 0,005 г на один супозиторій.

Рис. 3. Залежність вмісту каротиноїдів при зберіганні від концентрації антиоксиданту

Таким чином, в результаті проведених фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних досліджень запропоновано такий склад супозиторіїв з ФГПП та ЛЕПК, г:

Фенольного гідрофобного

препарату прополісу0,1

Ліпофільного екстракту

квітку пилкового0,05

Бутилоксианізолу0,005

Пропіленгліколя0,30

Диметилсульфоксиду0,04

Супозиторної основи до отримання супозиторію3,0.

З метою вивчення сумісності ФГПП, ЛЕПК та супозиторної основи було проведено дослідження з вивчення можливого впливу ФГПП та ЛЕПК на властивості супозиторної основи, їх сумісність, структурні характеристики ФГПП, ЛЕПК, основи та супозиторіїв з ФГПП та ЛЕПК за допомогою термогравіметричного аналізу. Одержані експериментальні дані вказують, що загальний вигляд зареєстрованих кривих дериватографічного аналізу (ТГ, ДТА та інші) супозиторної основи та супозиторіїв з ФГПП і ЛЕПК має схожий характер, температури початку розкладання зразків майже не відрізняються, що свідчить про відсутність небажаної взаємодії між діючими, допоміжними речовинами та основою.

У процесі розробки технології виготовлення супозиторіїв було вивчено реологічні характеристики композицій супозиторної основи з введенням діючих та допоміжних речовин і обґрунтовано температурний режим їх введення до складу супозиторіїв. Блок-схему технологічного процесу одержання супозиторіїв з ФГПП та ЛЕПК наведено на рис. 4.

Рис. 4. Технологічна схема виробництва супозиторіїв „Ліпропрост”

Крім підготовчої стадії, що передбачає забезпечення "чистих" умов проведення технологічного процесу, блок-схема містить такі стадії одержання супозиторіїв: приготування концентрату ФГПП, приготування основи з ЛЕПК, приготування супозиторної маси, а також фасування, пакування та маркування супозиторіїв.

4. Фізико-хімічні дослідження та розробка методик аналізу супозиторіїв ”Ліпропрост”

З метою здійснення контролю якості розроблених супозиторіїв нами вивчені органолептичні (зовнішній вигляд, колір, запах) та фізико-хімічні показники, а також запропоновані методики якісного та кількісного аналізу. Для ідентифікації препарату запропоновано методики виявлення фенольних сполук ФГПП з: кислотою хлористоводневою та стружкою магнію, розчином заліза (ІІІ) хлориду, розчином свинцю (ІІ) ацетату основного, спиртовим розчином калію гідроксиду, спиртовим розчином алюмінію (ІІІ) хлориду. Також опрацьовані якісні реакції на каротиноїди з розчином сурми хлориду, на токофероли з розчином кислоти фосфорно-молібденової та вміст линолевої кислоти ЛЕПК з бромною водою. Для ідентифікації допоміжних речовин, таких як диметилсульфоксид, запропоновано реакцію з розчином калію перманганату, а для пропіленгліколю - реакцію з розчином натрію гідроксиду та міді (ІІ) сульфату. Наявність допоміжних речовин у препараті підтверджено також за допомогою газової хроматографії.

Крім того, для підтвердження наявності у супозиторіях фенольних сполук було проведено дослідження з використанням хроматографічного методу аналізу у тонкому шарі сорбенту (рис. 5).



Рис. 5. Схема хроматограми супозиторіїв «Ліпропрост» у порівнянні зі стандартними зразками (СЗ)

Дослідження спиртових витяжок супозиторіїв «Ліпропрост» проводились у порівнянні зі спиртовим розчином ФГПП. Під час проведення хроматографічного аналізу встановлено, що введені до складу супозиторіїв ЛЕПК та допоміжні речовини не заважають вивільненню фенольних сполук з досліджуваних супозиторіїв, оскільки на хроматограмах проявляються ідентичні забарвлені ділянки спиртового розчину ФГПП та дослідних зразків досліджуваних супозиторіїв відповідно до сполук фенольної природи: фенолкарбонових кислот (оксибензойної, оксикоричної та ін.), оксикумаринів, а також слідів флавонів, флавонолів.

Для підтвердження якісного аналізу каротиноїдів ЛЕПК і супозиторіїв „Ліпропрост” було проведено хроматографічні дослідження хлороформних розчинів супозиторіїв у порівнянні з ЛЕПК (рис. 6).



Рис. 6. Схема хроматограм визначення каротиноїдів супозиторіїв “Ліпропрост” порівняно з ЛЕПК та олією обліпихи

Кількісне визначення суми фенольних сполук ФГПП проводили спектрофотометричним методом при довжині хвилі від 250 до 330 нм, знімаючи та досліджуючи УФ-спектри поглинання розчинів з ФГПП, супозиторіїв "Ліпропрост" та супозиторної основи (рис. 7, табл. 1). Як видно з рис. 7, у супозиторної основи не спостерігається жодного максимуму поглинання протягом всієї області вимірювання. Максимуми поглинання розчинів супозиторіїв збігаються з максимумами поглинання ФГПП, у тому числі і характерний для фенольних сполук максимум в області довжини хвилі 290 нм.

Кількісне визначення суми каротиноїдів у супозиторіях у перерахунку на в-каротин проводили у порівнянні з ЛЕПК та супозиторною основою при довжині хвилі від 410 до 490 нм (рис. 8, табл. 1). У супозиторної основи не спостерігається жодного максимуму поглинання. Максимуми поглинання розчинів супозиторіїв збігаються з максимумами поглинання ЛЕПК, зокрема характерний для каротиноїдів максимум в області довжини хвилі 450 нм.

Рис. 7. УФ-спектри поглинання: 1 - фенольний гідрофобний препарат прополісу; 2 - супозиторії, що містять ФГПП та ЛЕПК; 3 - супозиторна основа.

Таблиця 1. Результати визначення діючих речовин у супозиторіях «Ліпропрост»

Показники	Номери серій
	10908	20908	30908	40908	50908
Вміст суми фенольних сполук в одному супозиторії, г,від 0,045 до 0,055г	0,052±0,002	0,055±0,002	0,049±0,001	0,054±0,002	0,052±0,002
Вміст суми каротиноїдів у перерахунку на Я-каротин, мг %, не менше 0,04	0,072±0,002	0,073±0,002	0,071±0,001	0,070±0,002	0,073 ±0,002

Примітка: n=5; Р=0,95.

Як видно з результатів проведених досліджень, допоміжні речовини та діючі фенольні сполуки і каротиноїди не заважають визначенню кількісного вмісту окремо кожної сполуки, тому кількісне визначення можна проводити за допомогою прямого спектрофотометричного методу.



Рис. 8. УФ-спектри поглинання каротиноїдів: 1 - ЛЕПК, розчин в гексані; 2 - Супозиторії «Ліпропрост» з вмістом ФГПП та ЛЕПК, розчин в гексані; 3 - Супозиторна основа без вмісту діючих речовин, розчин в гексані.

Методом високоефективної рідинної хроматографії доведено наявність та проведено кількісне визначення токоферолу ацетату в супозиторіях.

Встановлено стабільність супозиторіїв при зберіганні у полівінілхлоридній плівці при температурі 8-15 ?С протягом двох років (табл. 2).

5. Вивчення біологічних властивостей ректального препарату „Ліпропрост”

Вивчення біологічних властивостей супозиторіїв було проведено на кафедрі патологічної фізіології НФаУ під керівництвом доц. Н. М. Кононенко.

Вивчення впливу супозиторіїв "Ліпропрост" з ФГПП та ЛЕПК на протікання експериментального формалінового проктиту у щурів проводили у дослідах на білих безпородних щурах масою 160-200 г. Як препарат порівняння було використано супозиторії з олією обліпиховою. Тварини були розділені на 4 групи (по 10 тварин у кожній): перша - інтактний контроль; друга - контроль з проктитом без лікування; третя - дослідна група, яка отримувала супозиторії „Ліпропрост” у дозі 30 мг/кг (ЕД₅₀); четверта - дослідна група, яка отримувала препарат порівняння - супозиторії з олією обліпиховою в дозі 30 мг/кг (ЕД₅₀). Дію препаратів оцінювали за їх впливом на протікання проктиту у порівнянні з інтактним контролем та контрольною патологією. За критерії оцінювання були обрані показники стану слизової оболонки анусу: площа некрозу, кількість точкових крововиливів, довжина ураженої ділянки (табл. 3).

Таблиця 2. Результати вивчення стабільності супозиторіїв «Ліпропрост» у процесі зберігання при температурі 8-15 ?С у полівінілхлоридній плівці

Номер серії	Показники проекту МКЯЛЗ	010407
Термін зберігання		6 місяців	12 місяців	18 місяців	24 місяці	27 місяців
Опис	Супозиторії від світло-коричневого до темно-коричневого кольору, сигароподібної форми, зі специфічним запахом. Допускається наявність нальоту і неоднорідність забарвлення у вигляді вкраплень та мармуровості.
Ідентифікація	Фенольні сполуки	1) ультрафіолетовий спектр поглинання розчину препарату, виготовленого для кількісного визначення, у межах від 220 нм до 320 нм має максимум при довжині хвилі (290 2) нм (фенольні сполуки); 2) з розчином свинцю (ІІ) ацетату основного утворюється осад жовтого кольору (фенольні сполуки); 3) зі спиртовим розчином алюмінію (ІІІ) хлориду поступово з'являється жовте забарвлення (реакція на флавоноїди);
	Каротиноїди	1) з розчином кислоти фосфорно-молібденової в ЛОК з'являється блакитно-зелене забарвлення (токофероли); 2) з розчином сурми хлориду з'являється зелене забарвлення.
	Диметилсульфоксид	З розчином калію перманганату з'являється буре забарвлення i поступово випадає пластівчастий осад.
	Пропіленгліколь	З розчином натрію гідроксиду та міді (ІІ) сульфату з'являється швидко зникаюче синє забарвлення.
Середня маса	Від 2,85 до 3,15 г	2,98 ±0,01	3,02 ±0,02	2,96 ±0,02	3,01 ±0,01	2,99 ±0,02
Температура плавлення, ?С	Не більше 37 ?С.	36,7±0,2	36,5±0,2	36,8±0,2	36,6±0,2	36,7±0,2
Мікробіологічна числота, КУО в 1 г	Бактерій	Не більше 103	2?102	3?102	4?102	6?102	8?102
	Грибів	Не більше 102	менше 10	менше 10	менше 10	менше 10	менше 10
	Enterobacteriaceae	Не допускається	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено
	S. aureus	Не допускається	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено
	Ps. aeruginosa	Не допускається	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено	Не виявлено
Розпадання, хв	Не більше 30	Відповідає
Кількісне визначення	Сума фенольних сполук,г	Від 0,045 до 0,055	0,048±0,002	0,051±0,003	0,051±0,002	0,050±0,002	0,049±0,002
	Сума каротиноїдів (у перерахунку на в-каротин), мг%	Не менше 0,04	0,072±0,002	0,071±0,002	0,071±0,001	0,070±0,002	0,069 ±0,002

Таблиця 3. Вплив супозиторіїв «Ліпропрост» на стан слизової оболонки щурів на моделі фенолового проктиту

Умови досліду	Площа некрозу, мм2	Стан слизової оболонки в балах	Довжина ураженої ділянки, %	Тварини з виразковими ушкодженнями, %	Кількість точкових крововиливів
Контроль	19,2±1,0	8,7±0,2	63,5±3,2	100	9,3±0,8
Супозиторії «Ліпропрост»	5,0±0,4*	0,8±0,1*	19,2±1,0*	60	2,8±0,2*
Супозиторії з олією обліпиховою	10,5±0,6*	2,0±0,3*	29,8±1,4*	100	6,7±0,4*

Примітка: n=5; Р=0,95.

Аналіз даних табл. 3 свідчить про виражену лікувальну дію супозиторіїв «Ліпропрост» на моделі фенолового проктиту та його перевагу над аналогом за фармакологічною дією - супозиторіями з олією обліпиховою.

Вивчення простатопротекторної дії розроблених супозиторіїв проводили на моделі експериментального простатиту у щурів, викликаного прямим впливом хлоретилу на передміхурову залозу. В експерименті використовували білих безпородних щурів - самців масою 250-290 г. Супозиторії «Ліпропрост» вводили ректально 1 раз на добу, починаючи з першого дня досліду, в дозі 100 мг/кг. Як референс-препарат використовували супозиторії з олією насіння гарбуза в дозі 60 мг/кг. Антипростатичну дію супозиторіїв оцінювали на 10-ту добу за результатами гематологічних та біохімічних показників. Дослідних тварин було поділено на групи: інтактний контроль, контрольна патологія та тварини, які одержували супозиторії з ФГПП та ЛЕПК (табл. 4).

Таблиця 4. Вплив супозиторіїв "Ліпропрост" на перебіг експериментального простатиту, викликаного хлоретилом

Показники	Інтактний контроль	Контрольна патологія	Супозиторії "Ліпропрост"
Лейкоцити, 109 /л	14,55±1,84	22,30±1,40	10,85±1,64
МДА у сироватці крові, мкмоль / л	0,29±0,03	0,72±0,11	0,32±0,03
МДА у гомогенаті простати, мкмоль / г	25,64±2,69	46,66±3,59	24,11±3,52
Масовий коефіцієнт передміхурової залози	1,14±0,10	0,42±0,04	0,65±0,03

Примітка: n=5; Р=0,95.

При лікуванні супозиторіями "Ліпропрост" у більшої частини тварин передміхурова залоза мала нормальний вигляд без осередків запалення і зон некрозу, при цьому спостерігали вірогідне зниження рівня лейкоцитів у крові та достовірне збільшення масового коефіцієнта передміхурової залози. Експеримент свідчить про виражений простатопротекторний ефект розробленого засобу.

Таким чином, дані досліджень дають підставу рекомендувати до застосування як при проктитах, так і простатитах супозиторії "Ліпропрост", що містять ФГПП та ЛЕПК як основні діючі компоненти.

Визначення антимікробної активності зразків супозиторіїв проводили методом дифузії в агаровий гель за ДФУ 1.0. Як тест-культури використовували еталонні штами: грампозитивні коки -- S. aureus АТСС 25923; грамнегативні бактерії -- E. coli АТСС 25922; Ps. аeruginosa -- АТСС 27853; грампозитивні бактерії -- B. subtilis АТСС 7241; гриби ряду Candida.

Результати досліджень супозиторіїв під умовною назвою «Ліпропрост» з вмістом ФГПП 0,1 г та ЛЕПК 0,05 г у порівнянні з прототипами - супозиторіями «Поленфен», супозиторіями «Прополіс», супозиторіями з вмістом левоміцетину - вказують на високий рівень антимікробної активності супозиторіїв «Ліпропрост» до широкого спектра умовно-патогенних грамнегативних бактерій, які є основним джерелом забруднення лікарської сировини і лікарських форм для зовнішнього застосування.

Виявлені дані дають підставу вважати, що крім цільового призначення біологічна активність компонентів супозиторіїв «Ліпропрост» має властивості і консерванту, що є також позитивним фактором у визначенні терміну зберігання і застосування даного лікарського препарату. Високі антимікробні активності супозиторіїв «Ліпропрост» у порівнянні з прототипами свідчать про те, що досліджуваний препарат при цільовому призначенні може проявити антибактеріальний ефект і дає можливість стверджувати про його використання у патологічних осередках, інфекційно ускладнених гноєрідною мікрофлорою, а також при лікуванні гнійно-запальних захворювань прямої кишки та передміхурової залози.

Результати вивчення гострої токсичності препарату дозволяють віднести його до відносно нешкідливих, оскільки ЛД₅₀ більше 3000 мг/кг.

Експериментально перевірено мікробіологічну чистоту супозиторіїв "Ліпропрост", в результаті чого встановлено, що за рівнем мікробної контамінації препарат відповідає вимогам ДФУ до препаратів для ректального застосування.

Загальні висновки

1. Теоретично та експериментально обґрунтовано розробку й створення вітчизняного лікарського препарату у вигляді супозиторіїв для лікування простатитів та проктитів на основі ФГПП та ЛЕПК.

2. На підставі фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних та біофармацевтичних досліджень вивчено технологічні властивості ФГПП, ЛЕПК і їх сумішей, обґрунтовано склад супозиторної основи - сплав твердого жиру «Саломас» з воском бджолиним у співвідношенні (95:5).

3. Вперше науково обґрунтовано доцільність поєднання у лікарській формі ректальних супозиторіїв компонентів на основі продуктів бджільництва, таких як ФГПП та ЛЕПК у співвідношенні 0,1 г : 0,05 г, що дозволяє розширити лікувальні можливості (лікування та профілактика як простатитів, так і проктитів) при зменшенні доз цих компонентів внаслідок виявлення їх природного синергізму.

4. На підставі проведених реологічних і термогравіметричних досліджень розроблено раціональну технологію виготовлення препарату та обгрунтовано введення допоміжних речовин при виготовленні супозиторіїв; визначено оптимальні температурні режими введення діючих речовин у супозиторну основу.

5. З метою оцінки якості супозиторіїв вивчено їх органолептичні і фізико-хімічні властивості. Одержані результати було враховано при розробці методик якісного та кількісного визначення діючих речовин в супозиторіях «Ліпропрост» (МКЯ).

6. На основі проведеного комплексу досліджень розроблено і апробовано у промислових умовах проект технологічного регламенту на виробництво супозиторіїв "Ліпропрост" (акт апробації від 14.10.09 р.).

7. Досліджено мікробіологічну чистоту супозиторіїв "Ліпропрост". Встановлено, що за рівнем мікробної контамінації досліджуваний препарат відповідає вимогам ДФУ на препарати для ректального застосування.

8. Вивчено стабільність супозиторіїв у процесі зберігання. Проведені дослідження з визначення термінів придатності дозволяють зробити висновок про фізико-хімічну стабільність препарату протягом двох років зберігання у полівінілхлоридній плівці при температурі 8-15?С.

9. Фармакологічними дослідженнями доведено простатопротекторну, протизапальну та антимікробну дію супозиторіїв "Ліпропрост".

10. Опубліковано Укрмедпатентінформом інформаційний лист “Технологія виготовлення супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу та обніжжям бджолиним в умовах аптек” № 215-2008 (протокол № 54 від 15.10.2008 р.), який впроваджено в роботу аптеки № 6 АП “Ліки”, м. Вінниця (акт впровадження від 17.11.2009 р.), орендного підприємства Аптека № 308, м. Харків (акт впровадження від 23.11.2009 р.).

11. Новизну роботи підтверджено патентом № 46386 «Лікувально-профілактичний засіб у формі ректальних супозиторіїв» від 25.12.2009 р., Бюл. № 24.

12. Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду медичних та фармацевтичних вищих навчальних закладів України.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Тихонов О. І. Розробка складу супозиторіїв з прополісом та ліпофільним екстрактом пилку квіткового / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, В. П. Черненко // Вісник фармації. -2008. - № 1(53). - С. 16-20. (Особистий внесок - планування та проведення експерименту, виготовлення модельних зразків, статистична обробка результатів, оформлення статті).

2. Тихонов О. І. Проблема створення лікарського препарату для лікування андрологічних та проктологічних захворювань / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Ліки України. - 2007. - № 112 (додаток). - С. 110-111. (Особистий внесок - планування та проведення експерименту, статистична обробка результатів, оформлення статті).

3. Тихонов О. І. Вивчення оптимального складу та фізико-хімічних властивостей супозиторіїв "Ліпропрост" / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Фармацевтичний журнал. - 2009. - № 1. - С. 94-100. (Особистий внесок - проведення фізико-хімічних досліджень, статистична обробка результатів, оформлення статті).

4. Тихонов О. І. Вивчення стабільності складу біологічно активних сполук супозиторіїв "Ліпропрост" / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Фармацевтичний журнал. - 2009. - № 2. - С. 95-100. (Особистий внесок - планування та проведення експерименту, виготовлення експериментальних зразків супозиторіїв, статистична обробка результатів, оформлення статті).

5. Тихонов О. І. Ефективність впливу супозиторіїв «Ліпропрост» на перебіг експериментального хронічного простатиту та проктиту, викликаних ректальним введенням фенолу / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, Т. В. Авєріна // Вісник фармації. - Х. : Вид-во НФаУ. - 2009. - № 3(59). - С. 71-75. (Особистий внесок - планування та проведення експерименту, виготовлення експериментальних зразків супозиторіїв, статистична обробка результатів, оформлення статті).

6. Пат. 46386 Україна, МПК А 61 К 9/02, А 61 К 35/64. Лікувально-профілактичний засіб у формі ректальних супозиторіїв / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, Т. М. Зубченко, Т. В. Аверіна; власник Національний фармацевтичний університет. - № 200904371; заявл. 05.05.2009; опубл. 25.12.2009, Бюл. № 24. (Особистий внесок - теоретичне обґрунтування досліджень, проведення експериментальної частини, оформлення матеріалу).

7. Тихонов О. І. Технологія виготовлення супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу та обніжжям бджолиним в умовах аптек : інформаційний лист № 215 / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко - Київ : Укрмедпатентінформ, 2008. - 4 с. (Особистий внесок - теоретичне обґрунтування досліджень, проведення експериментальної частини, оформлення матеріалу).

8. Тихонов О. І. Перспективи створення апіфітопрепаратів для лікування захворювань передміхурової залози / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури : матеріали науково-практичної конференції. - Харків, 2007. - С. 172-176.

9. Тихонов О. І. Перспективи створення супозиторіїв для лікування простатиту з продуктами бджільництва / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, В. А. Якущенко // Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств : материалы XXV Юбил. науч.-практ. конф. с междунар. участием, г. Харьков, 19 марта 2008 г. - Х. : Изд-во НФаУ, 2008. - С. 150-151.

10. Тихонов О. І. Створення супозиторіїв для лікування простатиту на основі біологічно активних субстанцій з продуктів бджільництва / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, В. А. Якущенко // Сьогодення та майбутнє фармації : тези доповідей Всеукраїнського конгресу, м. Харків, 16-19 квітня 2008 р. - Х. : Вид-во НФаУ, 2008. - С. 221.

11. Тихонов О. І. Фармакоекономічні аспекти розробки супозиторіїв для лікування простатиту на основі субстанцій з продуктів бджільництва / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, В. А. Якущенко // Фармакоэкономика в Украине : состояние и перспективы развития : матер. науч.-практ. конференции. - Х. : Изд-во НФаУ, 2008. - С. 88-89.

12. Тихонов О. І. Перспективи біофармацевтичних досліджень супозиторіїв для лікування простатиту на основі продуктів бджільництва / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, В. А. Якущенко // Клінічна фармація в Україні : матер. VIII Всеукраїнської наук.-практ. конф. за участю міжнар. спеціалістів / Редкол. : В. П. Черних та ін. - Х. : Вид-во НФаУ, 2008. - С. 124.

13. Тихонов О. І. Апітерапія доброякісної гіперплазії передміхурової залози / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд у майбутнє : матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, присвяч. 85-річчю з дня народж. ректора Харківського фармацевтичного інституту (1971-1980 рр.), д-ра фармац. наук, проф. Сала Дмитра Павловича / Редкол. : В. П. Черних та ін. - Х. : Вид-во НФаУ, 2008. - С. 322-329.

14. Тихонов О. І. Сучасні підходи до створення природного лікарського препарату на основі ЛЕПК і ФГПП / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій : матер. Української наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д-ра хім. наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народж.) / Редкол. : В. П. Черних та ін. - Х. : Вид-во НФаУ, 2009. - С. 107.

15. Тихонов О. І. Актуальність створення супозиторіїв на основі субстанцій з продуктів бджільництва для лікування простатиту / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко, С. В. Олійник // Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи : матер. ювілейної наук.-практ. конф. з міжнар. участю, присвяч. пам'яті канд. фармац. наук, доц. Михайла Івановича Борисова (до 80-річчя з дня народж.) / Редкол. : В. П. Черних та ін. - Х. : Вид-во НФаУ, 2009. - С. 216.

16. Тихонов О. І. Вплив на якість супозиторіїв "Ліпропрост" критичних точок технологічного процесу / О. І. Тихонов, О. В. Біліченко // Сучасні проблеми судово-токсикологічної науки і практики : матер. Всеукраїнської наук.-практ. конф. з міжнар. участю / Ред. : В. П. Черних та ін. - Х.: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 20-21.

17. Тихонов А. И. Актуальность применения апипрепаратов в фармации / А. И. Тихонов, Л. М. Унгурян, О. А. Ковалева, С. В. Олейник, Е. В. Биличенко // Успехи апитерапии : матер. XIV Всероссийской научн.-практ. конф., 28-30 мая 2009 г. - Рыбное, 2009. - С. 143-146.

Анотація

Кривов'яз О. В. Розробка складу та технології супозиторіїв комбінованої дії на основі продуктів бджільництва - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національний фармацевтичний університет, м. Харків, 2010.

Вперше на підставі фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та фармакологічних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію лікарського препарату комбінованої дії у формі ректальних супозиторіїв, який містить фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП) та ліпофільний екстракт пилку квіткового (ЛЕПК), та рекомендовано його до застосування в комплексній терапії простатитів та проктитів.

Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих та допоміжних речовин у препараті. Вивчено фізико-хімічні властивості досліджуваних супозиторіїв, запропоновано методики аналізу їх якості, визначено умови та термін зберігання. Проведено експериментальне вивчення фармакологічної дії, мікробіологічної чистоти та гострої токсичності препарату.

Ключові слова: фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП), ліпофільний екстракт пилку квіткового (ЛЕПК), ректальні супозиторії, технологія, простатит, проктит.

Аннотация

Кривовяз Е. В. Разработка состава и технологии суппозиториев комбинированного действия на основе продуктов пчеловодства. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2010.

Впервые теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология лекарственного препарата комбинированного действия в форме ректальных суппозиториев, содержащего фенольный гидрофобный препарат прополиса (ФГПП) и липофильный экстракт пыльцы цветочной (ЛЭПЦ), который рекомендован для применения в комплексной терапии простатитов и проктитов.

С целью определения концентраций действующих субстанций - ФГПП и ЛЭПЦ - были проведены микробиологические и фармакологические исследования. Доказано наличие синергического действия между ФГПП и ЛЭПЦ. Соотношение действующих веществ: ФГПП - 0,1 г и ЛЭПЦ 0,05 г было выбрано как оптимальное.

Для обоснования выбора основы суппозиториев были проведены реологические, физико-химические и биофармацевтические исследования, которые показали преимущество основы саломас : воск пчелиный (95 : 5).

Для получения необходимого терапевтического эффекта препарата в форме суппозиториев важное значение имеет выбор вспомогательных веществ. Учитывая, что одно из биологически активных веществ в препарате - ФГПП - раздражает слизистые оболочки при введении по типу суспензии, было изучено влияние вспомогательных веществ на растворимость и биодоступность ФГПП. С целью оптимизации состава суппозиториев в качестве растворителя выбрали пропиленгликоль в количестве 0,3 г на один суппозиторий, что доказано биофармацевтическими исследованиями. Введение диметилсульфоксида обусловлено тем, что он активизирует транспорт действующих веществ через слизистые оболочки, способен проникать, депонировать и пролонгировать их действие в организме. Согласно полученным данным наиболее равномерное распределение и высвобождение фенольных соединений ФГПП из суппозиториев обеспечивает диметилсульфоксид в количестве 0,04 г на один суппозиторий.

На основании проведенных микробиологических, биофармацевтических и фармакологических исследований был обоснован состав суппозиториев «Липропрост»: ФГПП - 0,1 г, ЛЭПЦ - 0,05 г, пропиленгликоля - 0,3 г, диметилсульфоксида - 0,04 г, бутилоксианизола - 0,05 г, суппозиторной основы саломас : воск пчелиный (95 : 5) - до получения суппозитория массой 3,0 г.

С целью разработки рациональной технологии суппозиториев «Липропрост» были проведены реологические исследования, которые позволили установить оптимальные температурные режимы для приготовления суппозиторной массы и растворения действующих веществ в основе, гомогенизации и разлива суппозиториев в формы (50 С). Именно в данном диапазоне температур суппозиторная масса имеет достаточную текучесть, способную обеспечить однородность дозирования и равномерное распределение ФГПП и ЛЭПЦ в препарате. На основании полученных данных разработана технологическая и аппаратурная схемы промышленного производства суппозиториев, которые легли в основу проекта технологического промышленного регламента на производство суппозиториев «Липропрост».

С помощью УФ-спектрофотометрии, хроматографического и термогравиметрического анализа доказано отсутствие взаимодействия между компонентами суппозиториев. Разработаны методики качественного и количественного определения действующих веществ суппозиториев, включенные в проект методов контроля качества лекарственных средств. Изучена стабильность разработанного препарата и установлен срок хранения - 2 года в сухом, прохладном месте.