Зміни активності тромбоцитарного гемостазу та показників ліпідного спектру крові в динаміці лікування хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 616.12-005.4+616.379-008.64]- 08:616.151.5:616.153.9

ЗМІНИ АКТИВНОСТІ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ ТА ПОКАЗНИКІВ ЛІПІДНОГО СПЕКТРУ КРОВІ В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

14.01.11 - кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

МИШАНИЧ Галина Іванівна

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі пропедевтики внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, м.Київ.

Науковий керівник:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1, м.Київ.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Казак Лідія Іванівна, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця, доцент кафедри фармакології та клінічної фармакології, м.Київ

доктор медичних наук Лішневська Вікторія Юріївна, провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів ДУ «Інститут геронтології АМН України», м.Київ

Захист відбудеться 01.04.2010 р. 0 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м.Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України (03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий 17.01. 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Т.Й.Мальчевська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Кількість хворих на цукровий діабет (ЦД) у світі неухильно зростає і за прогнозом в 2010 році сягатиме 220 мільйонів, більшість із яких матимуть ЦД 2 типу ( Ambrosio M.et al., 2010). Таке стрімке збільшення призведе до зростання кардіоваскулярних подій, здебільшого внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС), при якій коронарний атеросклероз та його прогресування є однією із причин смертності у хворих на ЦД (Sun L.et al.,2008; Jouven X. et al., 2005).

Перебіг атеросклерозу тісно пов'язаний із станом системи гемостазу (Волков В.І.,2006; Панченко Е.П.,2005; Huo Y.,2006). «Кінцеві точки» розвитку атеросклерозу визначає саме артеріальний тромбоз, при цьому активація тромбоцитів відіграє провідну роль у порушенні гемостазу при ІХС, підвищуючи ризик тромботичних ускладнень (Коркушко О.В., 2008; Лішневська В.Ю., 2007; Шумаков В.О., 2006; Nissen S., 2006). Існує точка зору, що ЦД ініціює коагуляційний потенціал плазми крові та призводить до більш істотних змін з боку протромбогенного стану пригнічуючи фібриноліз (Tuomilehto J. et al., 2005; Raffaele De Caterina et al., 2007). Проте змінам з боку тромбоцитарного та плазмового гемостазу у хворих на ЦД присвячені лише поодинокі роботи (Williams R., 2005).

На сьогодні дані про взаємозв'язок різних ланок гемостазу у хворих на ІХС із ЦД 2 типу є неоднозначними, ускладнюючи прогнозування несприятливих наслідків з урахуванням стану тромбоцитарно-плазмового гемостазу (McGuire D.K.,2006). Їх встановлення може не тільки допомогти у з'ясуванні патогенетичних механізмів прогресування атеросклерозу при ЦД 2 типу, але й визначити тактику подальшого лікування, його оптимізацію та стратифікацію факторів ризику у цієї категорії пацієнтів (Беляков Н.А., 2008; Колчин Ю.Н.,2007 ; Peter W.Radke, 2008).

Прогресування атеросклеротичного процесу у хворих на ЦД 2 типу супроводжується одночасними змінами ліпідного обміну, сприяючи посиленню адгезії і агрегації тромбоцитів, їх внутрішньо-судинної активності, тим самим порушуючи механізми функціонування кров'яних пластинок (Bandi J.C., 2006; Beata Horvath, 2005; Hildebrandt P., 2007 ).

Переконливі дані про значення гіперглікемії, як незалежного фактора ризику встановили прямолінійний взаємозв'язок між гіперглікемією та серцево-судинною смертністю (San Antonio Heart Study, 2004). При проведеному багатофакторному аналізі рівень глюкози виявився незалежним предиктором розвитку подальших серцево-судинних подій (Потолочна М.Д., 2006; Iwacura K. et al., 2005). Останнім часом стало відомо, що гостра гіперглікемія при кардіоваскулярних та церебральних інцидентах може погіршувати коагуляційні властивості крові, підвищуючи схильність до тромбоутворення (Anselmino M. et al., 2008).

Отже, антитромботичне лікування є невід'ємним компонентом комбінованої терапії хворих на ІХС та ЦД 2 типу, що чітко регламентовано в останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (2007) та Американської Діабетичної Асоціації (2008). Відомо, що в антикоагулянтному лікуванні хворих з гострими порушеннями коронарного кровообігу одну з провідних ролей займають низькомолекулярні гепарини (НМГ) та прямі інгібітори Ха фактора, які запобігають тромботичним ускладненням з оптимальним співвідношенням впливу на Ха/ІІа фактори згортання крові (Амосова К.М., 2007; Руксин В.В., 2006; Gibaldi M., 2005; Lordkipanidze M.,2008). Натомість, вплив антикоагулянтної терапії на тромбоцитарну ланку гемостазу залишається суперечливим і може проявлятися як пригніченням спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, так і збільшенням тромбоцитарного потенціалу внаслідок ініціювання реакції їх вивільнення (Mallat A. et al., 2008; Nakamura N., 2007). Проте, деякими дослідженнями встановлено резистентність до антигепаринового фактора тромбоцитів, яка ще більш ефективно знижує тромбоутворення, навіть за умови активованих тромбоцитів (Murphy S.A. et al., 2007; Agnelli G.,2008).

Таким чином, визначення взаємозв'язків тромбоцитарного, коагуляційного гемостазу, показників ліпідного обміну з урахуванням рівня глікемії з метою оптимізації діагностики, лікування та запобігання тромбофілічних ускладнень у хворих на ІХС та ЦД 2 типу, є одним із важливих завдань кардіології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця «Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у різних категорій хворих» (Державний реєстраційний № 0105U006878, 2004-2007), а автор - виконавцем.

Мета дослідження.

Встановити патофізіологічну роль тромбоцитарних, гемокоагуляційних і ліпідних чинників у розвитку та прогресуванні ІХС у хворих на ЦД 2 типу, на підставі чого удосконалити контроль за проведенням антитромботичного, антикоагулянтного та гіполіпідемічного лікування з оцінкою ризику ймовірних ускладнень.

Завдання дослідження:

1. Дослідити агрегаційну здатність тромбоцитів із застосуванням різних індукторів у хворих при стабільній ІХС та її дестабілізації у поєднанні з ЦД 2 типу.

2. Встановити зміни показників фібринолітичного та антикоагулянтного потенціалу плазми крові при різних формах ІХС з ЦД 2 типу.

3. Визначити показники ліпідного та вуглеводного спектру крові у хворих на ІХС з ЦД 2 типу та дослідити взаємозв'язок між проявами метаболічних зрушень і показниками агрегації тромбоцитів, фібринолітичного, антикоагулянтного потенціалу плазми крові.

4. Вивчити вплив антитромботичного, гіполіпідемічного та антигіпертензивного лікування на показники різних ланок системи гемостазу, ліпідний обмін.

5. Оцінити прогностичну значущість факторів ризику розвитку та прогресування ІХС у хворих на ЦД 2 типу для стратифікації ймовірних ускладнень, найбільш достоменних показників тромбоцитарно-плазмового гемостазу, метаболічних детермінант.

Об'єкт дослідження: ішемічна хвороба серця, цукровий діабет 2 типу.

Предмет дослідження: процеси згортання у венозній крові, агрегація тромбоцитів, антикоагулянтна та фібринолітична активність крові, ліпідний спектр крові, рівень глюкози, стратифікація факторів ризику.

Методи дослідження:1) загально-клінічні; 2) коагулологічні: рівень фібриногену (ФГ), протеїну С (ПрС) , антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), плазміногену (ПГ), визначення часу еуглобулінового лізису згустка (ЧЕЛ), спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів; 3) біохімічні: ліпідний спектр крові з оцінкою загального холестерину (ЗХС), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), тригліцериди (ТГ), аполіпопротеїну-А1 (апо-А1), аполіпопротеїну-В (апо-В), рівень глюкози, глікозильований гемоглобін (HbA1c); 4) статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше встановлені патогенетичні механізми формування і прогресування ІХС у хворих на ЦД 2 типу на основі вивчення тромбоцитарно-плазмового гемостазу, метаболічних детермінант з метою оптимізації діагностики та лікування із стратифікацією груп високого ризику ймовірних тромбофілічних ускладнень.

В ході проведеного дослідження встановлений вплив ЦД 2 типу на коагуляційний та тромбоцитарний потенціал дозволив оцінити найбільш інформативні показники агрегації тромбоцитів та плазмового гемостазу, як при стабільному перебігу ІХС, так і при її дестабілізації. При стабільній стенокардії напруги ІІ-ІІІ ФК (СС) зміни з боку коагуляційного гемостазу проявляються зростанням рівня фібриногену, пригніченням плазмінової та антитромбінової активності крові, в той час, як при дестабілізації ІХС, спостерігається більш істотне виснаження системи плазміногену у порівнянні з хворими без порушень вуглеводного обміну.

Оцінюючи тромбоцитарний гемостаз нами вперше були виявлені однозначні зміни з боку ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів у хворих із різними формами ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу. Проте, у хворих за стабільного перебігу ІХС встановлені більш вагомі зміни ступеня ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, в той час, як при розвитку ГКС найбільших змін зазнавала її швидкість, що опосередковано може свідчити про посилення активності фактора Віллебранда, як одного із вагомих коагуляційних факторів ризику. Також виявлено, що ристоміцин-індукована агрегація тромбоцитів є важливим прогностичним фактором для оцінки тромботичних порушень при ІХС та ЦД 2 типу .

На підставі поглибленого вивчення вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2 типу виявлена лінійна залежність збільшення рівня глюкози та ступеня ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, зокрема у хворих на ГКС. При стабільному перебігу ІХС, асоційованої з ЦД 2 типу найбільших змін зазнавала АДФ-індукована агрегація тромбоцитів, яка проявлялася збільшенням як ступеня, так і її швидкості, у хворих у яких в анамнезі були присутні епізоди гіпоглікемії.

Вивчення ліпідного обміну при стабільній ІХС у хворих на ЦД 2 типу дозволило вперше виявити кількісні і якісні зміни ліпідних фракцій крові. Встановлена позитивна динаміка вмісту апо-В, апо-А1 ЛП та ЛПВЩ при лікуванні симвастатином надала можливість контролю за його ефективністю.

Вперше показано, що застосування селективного інгібітора Ха фактора - фондапаринуксу натрію - у порівнянні із гепаринотерапією призводить до більш ефективного відновлення антитромбінової активності, сприяючи достовірному зростанню рівня АТ ІІІ у хворих на ГКС та ЦД 2 типу.

Проведена оцінка комбінованого впливу модифікованих і немодифікованих факторів ризику, найбільш інформативних показників спонтанної, індукованої агрегації тромбоцитів, антикоагулянтної, фібринолітичної активності крові та метаболічних детермінант для прогнозування різних форм ІХС у хворих на ЦД 2 типу.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлена відмінність у реагуванні різних ланок системи тромбоцитарно-плазмового гемостазу розкриває діагностичну цінність різних індукторів агрегації тромбоцитів у визначенні передтромботичного стану у хворих на ЦД 2 типу в поєднанні з ІХС. Виявлено, що окрім стимуляції АДФ, потрібно досліджувати агрегацію тромбоцитів з ристоміцином, оскільки її зміни у відповідь на цей індуктор є найбільш показовими.

Оцінка антитромбінової активності найбільш адекватно відображає стан і динаміку протизгортуючого потенціалу крові у хворих на ГКС. Її визначення є доцільним при проведенні антикоагулянтної терапії, особливо у хворих на ЦД 2 типу, зважаючи на ступінь пригнічення антитромбінового потенціалу крові у цієї категорії пацієнтів.

Встановлено, що призначення стандартної антикоагулянтної терапії НМГ та НФГ, при дестабілізації ІХС у хворих на ЦД 2 типу, не призводить до ефективного відновлення антитромбінової активності, тому лікування цієї категорії пацієнтів доцільно проводити за допомогою селективного інгібітора Ха-фактора - фондапаринуксу натрію, застосування якого не супроводжується виснаженням системи антитромбіну ІІІ.

У хворих на ГКС без елевації сегмента ST нами встановлений вплив недигідропіридинових антагоністів Са2+ та інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), який проявлявся зниженням ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. При застосуванні недигідропіридинових антагоністів Са 2+ у хворих на ГКС без елевації сегмента ST та ЦД 2 типу зменшувалась швидкість ристоміцинової агрегації тромбоцитів, що потрібно враховувати при проведенні комбінованої терапії.

Хворим на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу рекомендовано визначення вмісту апо-В ЛП, який виступає предиктором дестабілізації ІХС.

Вперше, завдяки стратифікації факторів ризику, розроблені багатофакторні прогностичні моделі розвитку ГКС та її дестабілізації у хворих на ЦД 2 типу із встановленням гендерних відмінностей . З'ясовано, що у жінок шанс розвитку ГКС є вищим, а чоловіки більш схильні до стабільного перебігу ІХС. У хворих на ЦД, серед коагуляційних факторів ризику розвитку ГКС виявились високочутливими АТ ІІІ, ПГ та ПрС, а серед ліпідних детермінант формування атеротромбозу високоспецифічними - ЗХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження були використані в методичних рекомендаціях кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця і втілені в роботу профільних відділень Дорожньої клінічної лікарні №1, №2 станції Київ, м.Київ, вузлової лікарні №1 ст.Дарниця, м.Київ, геронтологічного центру м.Києва, Київського центру радіаційного захисту населення.

Особистий внесок дисертанта. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особистий внесок дисертанта в наукову роботу полягає в обґрунтуванні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети і завдань дослідження. Дисертантом особисто було виконано патентно-інформаційний пошук, проаналізовано літературні джерела, розроблено план та методологію дослідження. Автором самостійно підбирались та обстежувались тематичні хворі у відділеннях кардіології, ендокринології, анестезіології та інтенсивної терапії Дорожньої клінічної лікарні №2 станції Київ з проведенням значної частини клінічних та лабораторних обстежень; аналізувались, узагальнювались і статистично оброблялись отримані результати, формулювались висновки та практичні рекомендації, готувались наукові дані до публікацій. Дисертант особисто приймала участь у лікуванні хворих, здійснювала моніторинг клінічного стану в умовах стаціонару, самостійно проводила забір зразків крові з оцінкою показників тромбоцитарної агрегації, ліпідів крові, показників глікемії, антикоагулянтної та фібринолітичної активності плазми крові. Аналіз одержаних результатів, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації також зроблено автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи викладено у вигляді доповідей та повідомлень на науково-практичній конференції «Впровадження формулярної системи в Україні згідно позицій доказової медицини» (Житомир, 11 квітня 2008) , Всеукраїнській науково-практичній конференції «Новини внутрішньої медицини та їх впровадження у практику» (Київ, 15 квітня 2008р.), ІІ Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини «Дискусійні питання діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб» (Київ 16-18 жовтня 2008).

Апробацію дисертації було проведено на засіданні апробаційної вченої ради Національного медичного університету імені О.О.Богомольця «Загальні питання внутрішніх хвороб» від 14 травня 2009 р. (протокол № 123).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них одноосібних - 3 публікації у виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 140 сторінках машинописного тексту та складається із вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису досліджень, 6 розділів власних досліджень, узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 22 малюнками, 30 таблицями. Список літератури складається з 303 джерел, із яких 99 кирилицею і 204 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань обстежено 111 хворих на стабільні та гострі форми ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу (82 чоловіка та 29 жінок), що знаходилися на лікуванні в кардіологічному,ендокринологічному і відділенні анестезіології та інтенсивної терапії Дорожньої клінічної лікарні №2 ст.Київ і 20 практично здорових осіб (без клініко-інструментальних ознак атеросклерозу, ІХС та ЦД), що склали контрольну групу. Середній вік пацієнтів становив 64,3±1,23 роки.

Для встановлення діагнозу стабільної стенокардії використовували загально-клінічні, лабораторні, інструментальні методи обстеження у відповідності до керівництва Європейського товариства кардіологів (ЄТК) (2006). Оцінку функціонального класу (ФК) стенокардії проводили згідно з клінічною класифікацією стенокардії Канадського кардіологічного товариства (1976). Наявність ГКС без елевації сегмента ST встановлювали у пацієнтів відповідно до вимог рекомендацій ЄТК (2007 рік), а ЦД 2 типу діагностували на основі спільних рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD), 2007 року.

Обстежені хворі в залежності від клінічної форми ІХС та наявності ЦД 2 типу були розподілені на 4 групи. У першу групу ввійшли 20 хворих (18,1%) із стабільною стенокардією ІІ-ІІІ ФК (СС), другу групу становили 32 особи (28,8%) із стабільною стенокардією ІІ-ІІІ ФК у поєднанні з ЦД 2 типу, третя група - 33 хворі (29,7%) з ГКС без елевації сегмента ST, у четверту групу ввійшли 26 хворих (23,4%) з ГКС без елевації сегмента ST у поєднанні з ЦД 2 типу. Відповідно до рекомендацій (ЄТК, 2006,2007) щодо впровадження хворих на стабільну стенокардію та ГКС без елевації сегмента ST призначалась антитромботична, гіполіпідемічна, антигіпертензивна терапія із застосуванням бета-адреноблокаторів, недигідропіридинових антагоністів Са2+ та іАПФ.

Нами було обстежено 59 хворих на ЦД 2 типу, серед яких у 33 (55,9%) відмічався стабільний перебіг ІХС, у 26 (44%) - ГКС. Перебіг середнього ступеня тяжкості в стані субкомпенсації відмічався у 50 хворих (86,2%). з яких, у 6 (10,3%) - розвинувся ГКС, який був першим клінічним проявом ІХС. За проведеним аналізом ускладнень, що виникали у хворих на ІХС та її поєднання з ЦД 2 типу виявлено розвиток фібриляції передсердь у 5 осіб (15,6%), за наявності ЦД 2 типу - у 1(5%), шлуночкової тахікардії у 3 (9,3%) та 2 (6,2%) пацієнтів відповідно. У хворих на ГКС у поєднанні з ЦД 2 типу розвинулась гостра лівошлуночкова недостатність у 1 особи (3,8%), а у 3(9%) - за його відсутності. Рецидивуюча лівошлуночкова недостатність з формуванням застійної серцевої недостотності у 3 хворих (9%) на ГКС, та у 6 (23%) - при його поєднанні з ЦД 2 типу. У 6 осіб з ГКС (18,1%) розвинулась фібриляція передсердь, у 3 (9%) - шлуночкова тахікардія і у 1 (3%)- блокада ніжок пучка Гіса.

Діагноз ІХС та зазначених варіантів стенокардії верифіковано на підставі стандартних клінічних критеріїв: наявність типових нападів стенокардії, даних анамнезу, інструментальних методів дослідження (ЕКГ спокою, велоергометрія), лабораторних методів дослідження (визначення МВ фракції креатинфосфокінази, тропоніну Т,І).

Показники ліпідного обміну (ЗХС, ТГ, ЛПВЩ, апо-А1, апо-В) визначали ферментативним методом на біохімічному аналізаторі („Humalyser Junior”,Human).

Для вивчення системи плазмового гемостазу аналізували показники, які характеризують згортувальну, протизгортувальну активність крові та її фібринолітичний потенціал. Рівень ФГ визначали хронометричним методом (за Клаусом). Фібринолітичний потенціал оцінювали за ЧЕЛ згустка, активністю ПГ, антикоагулянтну активність за рівнем АТ ІІІ і ПрС.

Оцінку стану вуглеводного обміну здійснювали шляхом визначення вмісту глюкози у плазмі капілярної крові за допомогою глюкозооксидантного методу, також проводили визначення вмісту у крові глікозильованого гемоглобіну шляхом іонообмінної спектрофотометрії.

Вивчення агрегаційної активності тромбоцитів здійснювалось за допомогою лазерного аналізатора агрегації тромбоцитів агрегометра “Solar”.

Усім пацієнтам у період дестабілізації ІХС та його поєднання з ЦД 2 типу призначалося антитромботичне лікування, при цьому ацетилсаліцилову кислоту в середніх антиагрегантних дозах отримували 3(5%) хворих, комбіноване лікування аспірину з клопідогрелем в рекомендованій дозі 75 мг - 51(86,4%) хворий, а 5 пацієнтів (8,6%) не отримували терапії за наявності протипоказів. Також проводили антикоагулянтну терапію нефракціонованим гепарином (НФГ), НМГ та інгібітором Ха фактору - фондапаринуксом натрію.

Статистичний аналіз результатів проведений з використанням електронних таблиць Microsoft Excel 2006, пакету програм статистичної обробки «STATISTIKA» 8,0. Для оцінки достовірності використовували t критерій Стьюдента, точний критерій Фішера, Мантель-Хензеля з обчисленням відношення шансів (OR), 95% довірчого інтервалу (95%ДІ) із використанням таблиць 2Х2. Обчислювалась також чутливість, специфічність, позитивна і негативна передбачувана цінність (ППЦ і НПЦ). Для аналізу кореляційних зв'язків застосовувався непараметричний метод Спірмена.

Результати дослідження і їх обговорення.

На першому етапі роботи було вивчено стан тромбоцитарного гемостазу у хворих з різними клінічними формами ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу. При вивченні індукованої агрегації тромбоцитів було встановлено, що найбільше на АДФ та ристоміциновий індуктори зреагували тромбоцити хворих із ГКС . При вивченні АДФ агрегації тромбоцитів, як у групі ГКС, так і його поєднання з ЦД показники ступеня та швидкості агрегаційного процесу значно різнилися від контролю.

Згідно отриманих даних, найбільша активація тромбоцитарного гемостазу спостерігалася у групі хворих із ГКС у поєднанні з ЦД 2 типу, де відзначалося достовірне (відносно групи контролю) підвищення рівня спонтанної агрегації тромбоцитів у 96,1% хворих (р<0,01) в 5,2 рази (р<0,001); ступеня і швидкості АДФ-агрегації тромбоцитів у 80,7% хворих (р<0,01) і 73% хворих (р<0,01) відповідно в 8,2 рази (р<0,001) та 5 раз (р<0,001); та ступеня ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів у 92% хворих (р<0,01) в 9,3 рази, (р<0,001) (рис.1). В той час, як відсоток хворих, у яких підвищувались вище зазначені показники був достовірно меншим у групі хворих на ГКС без порушень вуглеводного обміну. Так, при ГКС без ЦД 2 типу ступінь спонтанної агрегації тромбоцитів підвищувався у 60,6% хворих (р<0,01), ступінь і швидкість АДФ-агрегації тромбоцитів також підвищувалась відповідно у 75,8% хворих (р<0,01) і 57,6 % хворих (р<0,01), що поступалося відсотку хворих на ГКС з присутнім ЦД 2 типу. У меншого відсотку, лише 18,2% хворих (р<0,01) на ГКС підвищувався ступінь ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, хоча її швидкість переважала дещо у більшого (54,4%) хворих (р<0,01).

Відмінність відносно груп контролю:** - р<0,01, *** - р<0,001

Рис.1.Зміни ступеня спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів у хворих на ГКС та його поєднанні з ЦД 2 типу

При вивченні агрегаційної здатності тромбоцитів у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу на момент поступлення звертали на себе увагу показники спонтанної агрегації тромбоцитів. Так, якщо при ІХС ці значення майже не відрізнялися від контролю, то у другій групі - у 2,4 рази достовірно перевищували контрольні (p<0,001) і у 2,2 рази були вищими за групу порівняння (p<0,001). Із всіх індукторів агрегації тромбоцитів найбільш суттєві відмінності нами були зазначені при індукції агрегації тромбоцитів ристоміцином, особливо в групі ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу. Так, ступінь агрегації тромбоцитів у відповідь на ристоміцин у 1,9 рази була достовірно вищою за контрольні значення (64,726,4%) і у 1,7 рази більшою за групу порівняння (398,9%), (p<0,05 для обох випадків).

У той же час достовірних змін з боку АДФ та тромбін-агрегації не спостерігалось, хоча тенденція до збільшення ступеня агрегації тромбоцитів на 20,5% при стимуляції АДФ і на 30% (р>0,05) при стимуляції тромбіном простежувалась. Подібно виявленим змінам при ЦД 2 типу у хворих з ГКС, при стабільному перебігу ІХС також спостерігалось активація ступеня та швидкості ристоміцин-індукованої агрегації у порівнянні з групою без ЦД 2 типу.

Таким чином, ЦД 2 типу суттєво впливав на спонтанну та ристоміцин-індуковану активність тромбоцитів, що опосередковано може свідчити про посилення дії фактора Віллебранда у пацієнтів із гострими та, в меншій мірі, стабільними формами ІХС (Yano Y. et al., 2008).

При дослідженні вихідного стану фібринолітичної та антикоагулянтної ланок системи гемостазу у хворих на ІХС та її поєднання з ЦД 2 типу було підтверджено пригнічення фібринолітичної та антикоагулянтної активності плазми крові. Час еуглобулінового лізису у 1-й групі практично не відрізнявся від контролю, натомість у хворих 2-ї групи встановлено достовірне подовження розчинення фібринового згортку, як відносно контрольної групи, так і першої та другої груп порівняння, відповідно на 8,3% та 5,8% ( p<0,05).

При цьому рівень ПГ був достовірно нижчим за показники контролю в обох групах (на 7,7% в 1-й групі, p<0,05, і на 16,5% у 2-й групі, p<0,001), а різниця між ними складала 8,1% (p<0,001) та свідчила про більш виражене пригнічення плазмінової системи при наявності ЦД 2 типу.

Дослідження показників антикоагулянтної системи крові у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу дозволило встановити, що активність АТ ІІІ і ПрС була значно нижчою за значення контрольної групи, що свідчило про достовірне пригнічення антикоагулянтної активності в обох досліджуваних групах. Проте, якщо показники ПрС знижувались практично однаковою мірою як при стабільних формах ІХС, так і при поєднанні з ЦД 2 типу, то вміст АТ ІІІ за наявності ЦД був на 14,7% нижчим ніж в 1-й групі (p<0,001).

При порівнянні групи хворих з ГКС без елевації сегмента ST та його поєднання з ЦД 2 типу встановлено, що сам розвиток ГКС супроводжувався значним збільшенням рівня Фг, який в 1,6 рази перевищував показники контрольної групи (4,5±0,9г/л проти 2,85±0,3г/л, р<0,001) і у 1,5 рази групу порівняння (4,98±0,7г/л і 2,85±0,3г/л, р<0,001 ), що свідчить про високий рівень активності згортання крові у цієї категорії пацієнтів.

Підвищення згортуючого потенціалу крові призводить одночасно до посилення фібринолізу, що запобігає тромбоутворенню і при збереженому балансі між ланками тромбоцитарно-плазмового гомеостазу. В обох досліджуваних групах спостерігалось достовірне подовження показників ЧЕЛ (225,9±22,3 хв проти 258,9±22,2 хв, відповідно, р<0,001), з найбільшим пригніченням фібринолізу в 1,5 рази (р<0,001) у хворих з ГКС та супутнім ЦД 2 типу.

Активація тромбоцитарного гемостазу відбувається на фоні виснаження антикоагулянтної ланки гемостазу та плазмінової системи , що збільшує ризик тромбоутворення ( Geisler T. et al., 2008). З огляду на те, що фібринолітична активність крові багато в чому визначається вмістом ПГ - однієї з ключових складових системи фібринолізу (Matteo Anselmino et al., 2007). Нами було виявлене значне зниження рівня ПГ в обох досліджуваних групах. Так, у хворих із ГКС у порівнянні з групою контролю його рівень становив 76,48±8,3 %, з ГКС та ЦД - 68,96± 8,7% (p<0,001, що свідчить про значне виснаження плазмінової системи. Активність ПГ при наявності ЦД 2 типу виявилася на 10,9% нижчою за групу порівняння (р<0,001), що поряд із подовженням ЧЕЛ свідчило про значне зменшення фібринолітичної активності крові.

При оцінці ліпідного профілю крові в обстежених хворих із стенокардією напруження ІІ-ІІІ ФК відмічалося достовірне збільшення вмісту не лише ЗХС та його атерогенних фракцій (ЛПНЩ, апо-В ЛП), але і ТГ, КА. Так, рівень ЗХС на 19%, ЛПНЩ на 21% перевищували показники контрольних значень (р<0,01) та істотно не відрізнялися від групи ІХС у поєднанні з ЦД. У 1-й та 2-й досліджуваних групах відмічалося достовірне зниження вмісту проатерогенних ЛП - ЛПВЩ та апо А-1 ЛП у порівнянні з контролем. Проте, наявність ЦД 2 типу призводила до більш суттєвого зменшення у крові вмісту апо А-1 ЛП, що на тлі тенденції до зростання апо-В свідчило про посилення проатерогенних процесів при поєднанні СС із ЦД.

При проведенні кореляційного аналізу показників агрегації тромбоцитів у хворих на ІХС виявлено, що наявність у хворих супутньої АГ та ІМ в анамнезі тісно корелюють із швидкістю ристоміцинової агрегації тромбоцитів (r=0,51, r=0,56, р<0,05), а перенесений ІМ сприяє збільшенню ступеня та швидкості спонтанної агрегації тромбоцитів (r=0,46, r=0,76, р<0,05), що свідчить про достатньо суттєвий внесок вище зазначеного у формування агрегатного стану тромбоцитів.

Виявлено, що у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу наявність в анамнезі гіпоглікемії сприяла зростанню ступеня (r=0,6) та швидкості (r=0,5) АДФ агрегації тромбоцитів, а збільшення тривалості захворювання на ЦД призводило до кореляційної залежності із ступенем ристоміцинової агрегації (r= 0,4). Кореляційними зв'язками встановлено, що у хворих на ГКС збільшення вмісту ЗХС та ТГ супроводжувалось зменшенням швидкості АДФ (r=-0,43, r=-0,5) та ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів (r=-0,58, r=-0,47 , р<0,05 в усіх випадках).

Зважаючи на тісний кореляційний зв'язок показників глікемії та ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, навіть у хворих без ЦД 2 типу, можна зробити висновок про діагностичне та прогностичне значення індукції ристоміцином у визначенні передтромботичного стану при порушенні вуглеводного обміну.

Відповідно до рекомендацій ЄТК (2006, 2008), всім хворим із стабільними та гострими формами ІХС проводилась гіполіпідемічна терапія симвастатином у дозі 20 мг. Оцінюючи зміни ліпідного профілю уже на 21-й день лікування виявлено зменшення рівнів ЗХС, ЛПНЩ, ТГ у групі хворих на ІХС та при її поєднанні з ЦД 2 типу. Потрібно також відмітити статистично значуще зниження рівня апо-В ЛП (187,7±27,8мг/дл проти 195±28,6 мг/дл при поступленні, р<0,001), який є інтегральним показником вмісту атерогенних ліпопротеїдів в сиворотці крові та збільшення вмісту ЛПВЩ (1,06±0,3ммоль/л проти 0,95±0,22ммоль/л, р<0,05), яке спостерігалось тільки у хворих на ІХС та ЦД 2 типу.

До схеми лікування хворих на ГКС були включені антитромбоцитарні,антикоагулянтні засоби (аспірин, клопідогрель, НФГ, НМГ, інгібітори Ха фактору) та антигіпертензивні, які впливали на тромбоцитарний, фібринолітичний та антикоагулянтний потенціал плазми крові .

Встановлено, що при проведенні антикоагулянтної терапії фондапаринуксом натрію у хворих з ГКС у поєднанні з ЦД 2 типу, поряд з дією на фібринолітичну активність крові здійснюється позитивний вплив на рівень АТ ІІІ під час лікування (62,3±7,4%, 84,1±7,7% проти 68±10,1%, 73±10,9% відповідно,р<0,001; у яких не було порушень вуглеводного обміну) та призводить до відновлення антитромбінової активності.

Призначення іАПФ та дигідропіридинових антагоністів Са 2+ хворим на ГКС призводило до зниження ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів на 11% (р<0,05), натомість при порушенні вуглеводного обміну у цієї ж категорії хворих, застосування антагоністів Са 2+ асоціювалось із зменшенням швидкості ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів на 15% (р<0,05).

Характеристики, які при монофакторному аналізі засвідчили про статистично значимий зв'язок виникнення ГКС у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД були включені у багатофакторний покроковий дискримінантний аналіз.

Аналіз багатофакторної моделі ризику розвитку гострого інфаркту міокарда( ГІМ) у хворих із ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу виявив понад десять достовірно інформативних факторів несприятливого перебігу захворювання.

Моделювання клінічного перебігу (рис.2) установили достовірними гендерні особливості в прогнозуванні ГІМ. Так, у жінок на відміну від чоловіків ризик розвитку ГКС зростав в 3,7 рази. У жінок порівняно із чоловіками OR становив 3,7 ( 95% ДІ 0,9 - 15,0 ), щодо OR у чоловіків 0,26( 95% ДІ 0,06 - 1,08).

Серед модифікованих факторів ризику найбільш впливовим і агресивним виявився індекс маси тіла (ІМТ). При ІМТ>25 кг/м2 достовірно в тричі збільшувався шанс події ІМ у хворих на ІХС асоційовану із ЦД 2 типу і OR становив 3,2 ( 95% ДІ 1,0 - 9,8 із чутливістю 52%, специфічністю 75%, ППЦ 61%, НПЦ 66%).

Аналізуючи ліпідний профіль слід зазначити, що ЗХС і його найбільш атерогенна фракція ЛПНЩ в однаковій мірі достовірно майже в чотири рази збільшували шанс розвитку ГІМ. Так, при рівнях ЗХС> 5,2 ммоль/л OR становив 3,8(95% ДІ 1,2-11,9), а при рівні ЛПНЩ >3,0ммоль/л, OR становив 3,9(95% ДІ 1,07 - 14,0). Натомість, рівень ЛПВЩ<1 ммоль/л достовірно збільшував інциденти ГКС вдвічі і OR становив 2,06 (95% ДІ 0,7- 5,9). Всі проаналізовані ліпідні фракції виявилися низькочутливими, але високо-специфічними.

Розглядаючи вуглеводний обмін слід зазначити, що як гіперглікемія, так і HbA1с>8% достовірно збільшували ризик кардіоваскулярної події відповідно в 4,5 і 3,3 рази і OR відповідно становив 4,5(95% ДІ 1,4 - 14,1 із чутливістю 50%, специфічністю 70%, ППЦ 60%, НПЦ 70%) та 3,3 ( 95% ДІ від 1,1 до 9,7 із чутливістю 60%, специфічністю 70%, ППЦ 66%, НПЦ 78%).

Із врахуванням згортуючого, протизгортуючого і фібринолітичного потенціалу крові відмічені достовірні коагуляційні фактори ризику ймовірності розвитку ГКС. Так, за активності АТ-ІІІ<80% і ПрС<90%, як маркерів антикоагулянтного потенціалу ризик розвитку гострої коронарної події достовірно зростав відповідно в 5 разів і OR становив 5,0 ( 95% ДІ 1,3-18,8 із чутливістю 88%, специфічністю 40%, ППЦ 53%, НПЦ 81%) та OR 4,62 (95% ДІ 1,48 - 14,3 із чутливістю 76%, специфічністю 59%, ППЦ 59%, НПЦ 76%). Щодо фібринолітичного потенціалу, рівень ПГ> 90% збільшував ймовірність розвитку ІМ в 3,6 рази при OR 3,59 і (95% ДІ від 1,03 до 12,2 із чутливістю 84%, специфічністю 40%, ППЦ 52%, НПЦ 76%). Отже, у хворих на ІХС асоційовану з ЦД 2 типу на відміну від показників ліпідного обміну високочутливими виявились коагуляційні фактори, які мали достовірну прогностичну значущість у виникненні гострої коронарної події.

Оцінюючи агрегацію тромбоцитів відмічений вищим ризик несприятливої події за швидкості спонтанної агрегації тромбоцитів >7 %/хв., який зростав в 2,6 рази, проте це не носило ознак достовірності. Достовірними виявилися зміни тільки зі сторони швидкості ристоміцин-індукованої агрегації >25 %/хв, при якій спостерігалося зменшення ризику виникнення ГКС в той час як за стабільного перебігу ІХС цей прогностичний критерій був недостовірним. Можливо, цей ризик був менший, порівняно із групою хворих на ІХС без ЦД 2 типу, де OR становив 0,6(95% ДІ від 0,08 до 0,73) за рахунок гнучких компенсаторних механізмів тромбоцитарного гемостазу.

Таке математичне моделювання клінічної ситуації за присутності у хворих на ІХС ЦД 2 типу дає можливість прогнозувати несприятливі серцево- судинні події.

У хворих на АГ із ЦД 2 типу прогнозування ризику формування стабільної ІХС встановило, що на відміну від прогнозування гострої ішемічної події, де жінки майже в 3,7 рази мали вищим шанс події, порівняно із чоловіками, ймовірність розвитку стабільної ІХС у чоловіків у 9 разів була достовірно вищою і OR становив 8,97( 95% ДІ 2,31 - 34,1).

Щодо віку, то простежувалась схожа тенденція. Так, у хворих старших за 60 років ризик розвитку ІХС збільшувався в 1,7 рази і OR становив 1,7(95% ДІ 0,6 - 4,7 із чутливістю 50%, специфічністю 63%, ППЦ 61%, НПЦ 51%). В той час, як при ймовірності гострої коронарної події цей шанс збільшувався у хворих молодших за 60 років.

Ризик розвитку ІХС майже втричі достовірно збільшувався при тривалості АГ понад 10 років і відношення шансів становило 2,83 (95% ДІ 0,99 - 8,07 із чутливістю 62%, специфічністю 63%, ППЦ 66%, НПЦ 58%. Натомість, на розвиток гострої коронарної події в більшій мірі впливав ЦД 2 типу тривалістю понад 5 років і дещо стирався цей вплив на формування стабільної ІХС.

Якщо в ймовірності виникнення ГКС відмічений достовірний вплив коагуляційних факторів ризику, то при формуванні ІХС ведуча роль належить лише АТ-ІІІ. Так, за активності АТ-ІІІ<80% ризик розвитку ІХС достовірно зростав майже в 3 рази, і OR відповідно становив 2,9 (95% ДІ 1,0-8,3 із чутливістю 59%, специфічністю 66%, ППЦ 67%, НПЦ 58%). Щодо фібринолітичного потенціалу, так він в прогнозуванні не справляв істотної ролі як у формуванні ІХС, так і при її дестабілізації.

Прогностично значимою у формуванні ІХС виявилась АДФ-індукована агрегація тромбоцитів (рис.3). Зокрема, при ступені АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів >40%/хв., ризик розвитку стабільної ІХС достовірно зростав втричі і OR становив 3,36 (95% ДІ 1,14 - 9,91 із чутливістю 75%, специфічністю 51%, ППЦ 65%, НПЦ 63%).

Таким чином стратифікація модифікованих і немодифікованих факторів ризику надала можливість прогнозувати ймовірність розвитку різних форм ІХС у хворих на ЦД 2 типу із урахуванням показників спонтанної і індукованої агрегації тромбоцитів, ліпідного та вуглеводного обмінів, антикоагулянтного та фібринолітичного потенціалу крові.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлене нове рішення актуального наукового завдання сучасної кардіології - встановлення патофізіологічних ланок розвитку і прогресування ІХС у хворих на ЦД 2 типу та стратифікація ймовірних ускладнень з урахуванням тромбоцитарних, гемокоагуляційних та ліпідних змін крові.

1. Поєднання ІХС із ЦД 2 типу супроводжується збільшенням агрегаційного потенціалу тромбоцитів у порівнянні із хворими без ЦД та характеризується вираженою активацією спонтанної (в 2,2 рази, р<0,001) та ристоміцин-індукованої агрегації (на 65,8%, р<0,05) і прискоренням агрегаційного процесу у відповідь на ристоміцин (в 1,82 рази, р<0,001), при цьому дестабілізація ІХС збільшує тромбоцитарну активність із збереженням домінуючого впливу ристоміцину.

2. У хворих на ІХС та ЦД 2 типу вже при стабільній стенокардії напруги ІІ-ІІІ ФК спостерігається пригнічення плазмінової системи на 26,7% (р<0,001), антитромбінової активності крові на 24,7% (р<0,001) та зростання рівня фібриногену на 31,3% (р<0,001), а розвиток ГКС призводить до подальшого достовірного зниження вмісту плазміногену та фібринолітичної активності крові у порівнянні з особами без ЦД.

3. При стабільному перебігу ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу наявність в анамнезі епізодів гіпоглікемії значно збільшує ступінь і швидкість АДФ-агрегації тромбоцитів, а при ГКС існує пряма залежність між збільшенням рівня глюкози крові та ступенем ристоміцин-індукованої агрегації.

4. У пацієнтів із ГКС застосування недигідропіридинових антагоністів Са2+ та іАПФ позитивно впливають на функціональну активність тромбоцитів, а саме зниження ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів на 11% (р<0,05), а за наявності ЦД 2 типу спостерігається зниження швидкості ристоміцинової агрегації тромбоцитів у відповідь на застосування недигідропіридинових антагоністів Са2+ на 15% (р<0,05) .

5. Аналіз кількісних і якісних змін ліпідних фракцій крові у хворих на ГКС у поєднанні із ЦД 2 типу виявив значне збільшення вмісту ЗХС із одночасним зниженням швидкості ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, що підтверджується кореляційним аналізом, у той час як при стабільній стенокардії відмічається переважання рівнів ЛПНЩ та ТГ з одночасною активацією АДФ-агрегації тромбоцитів.

6. Неоднозначність впливу змін вуглеводного обміну у хворих на стабільні форми ІХС проявляється зниженням вмісту апо-В ЛП та підвищенням рівня апо-А1 ЛП і ЛПВЩ у хворих на ЦД 2 типу, тоді як за його відсутності першими зменшуються рівні ЗХС та ТГ.

7. Призначення селективного інгібітора Ха-фактора - фондапаринуксу натрію - хворим із ГКС у поєднанні з ЦД 2 типу, призводить до відновлення антитромбінової активності на 48% (р<0,05) та не супроводжується виснаженням системи антитромбіну ІІІ, у порівнянні зі стандартною антикоагулянтною терапією НМГ та НФГ.

8. При прогнозуванні ризику ГКС високочутливими (80-90%) виявляються показники антикоагулянтної системи крові. Підвищені рівні ЗХС (OR 3,8) та ЛПНЩ (OR 3,9) достовірно, в однаковій мірі з високою специфічністю збільшують ризик виникнення гострої коронарної події, а зменшення вмісту ЛПВЩ підвищує частоту інцидентів ГКС вдвічі. При встановленні гендерних відмінностей виявлено збільшення в 3,7 рази (OR 3,7; p<0,05) шансу розвитку ГІМ у жінок. Прогностично значущими виявилися рівні глюкози та HbA1с, які відповідно в 4,5 і 3,3 рази, збільшують шанс розвитку кардіоваскулярних подій.

9. У чоловіків, хворих на АГ у поєднанні з ЦД 2 типу, ймовірність виникнення ІХС у 9 разів вища, ніж у жінок (OR 8,97, р<0,001), а тривалість АГ понад 10 років втричі збільшує ризик виникнення ІХС (OR 2,83, р<0,05), незалежно від статі хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою оцінки тромбофілічних ускладнень та контролю за проведенням лікування у хворих на ЦД 2 типу, незалежно від форми ІХС, доцільно визначати антитромбінову активність крові та ристоміцин-індуковану агрегацію тромбоцитів, тому що саме ці показники є найбільш інформативними та чутливо реагують на антитромботичне лікування.

2. Зважаючи на суттєве виснаження антитромбінової системи крові у хворих на ГКС без елевації сегмента ST у поєднанні з ЦД 2 типу при проведенні антикоагулянтної терапії слід надавати перевагу селективному інгібітору Ха-фактора - фондапаринуксу натрію, оскільки його введення не супроводжується зниженням активності антитромбіну ІІІ та сприяє швидшому відновленню його вмісту.

3. Для раннього контролю за ефективністю терапії статинами у хворих на ЦД 2 типу при стабільному перебігу ІХС слід визначати ЛПВЩ, апо-А1, апо-В ЛП, які одні з перших реагують на гіполіпідемічну терапію і можуть виступати предикторами її ефективності, а при дестабілізації ІХС - апо-В ЛП.

4. Застосування недигідропіридинових антагоністів Са2+ та іАПФ за умов ГКС та наявності ЦД 2 типу покращують функціональну активність тромбоцитів, що слід враховувати при застосуванні комбінованої терапії.

5. При прогнозуванні розвитку ГКС у хворих на ЦД 2 типу найбільш значущими високочутливими коагуляційними факторами ризику є рівень АТ ІІІ<80% (р<0,01), ПрС<90% (р<0,001), швидкість ристоміцин-агрегації тромбоцитів>25%/хв (р<0,01), включення яких у прогностичну модель є доцільним поряд із ІМТ>25 кг/м2 (р<0,05), рівнем глюкози крові >9 ммоль/л (р<0,001), HbA1c >8 %(р<0,05), ЛПНЩ >3 ммоль/л (р<0,05), які є високоспецифічними показниками.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вплив антитромбоцитарного лікування на стан гемостазу у хворих із гострим коронарним синдромом /Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Нетяженко Н.В., Мишанич Г.І.// Сімейна медицина .- 2007. - № 3. - с.63-65 (проводила обстеження і підбір хворих, брала участь у статистичній обробці і оформленні результатів у вигляді статті).

2. Вплив коморбідних станів і супутніх факторів ризику у хворих на Q інфаркт міокарда при застосуванні реперфузійної терапії/ Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Ликов О.В., Мостовий С.Є., Мишанич Г.І. // Ліки України.- 2005. - Додаток. - С.67-68 (здобувач брала участь у підборі хворих, проведенні досліджень та статистичній обробці матеріалів).

3. Мальчевська Т.Й., Мишанич Г.І. Антитромбоцитарна стратегія лікування ГКС з елевацією сегменту ST, асоційованою артеріальною гіпертензією, що розвинувся на тлі застосування ацетилсаліцилової кислоти // Український терапевтичний журнал. - 2007. - №4. - С.111-117 (проводила обстеження і підбір хворих, статистичну обробку, результати оформила у вигляді статті).

4. Мишанич Г.І. Стан антикоагулянтної ланки системи гемостазу у хворих на стабільну стенокардію напруження, поєднану з цукровим діабетом 2 типу // Сімейна медицина. - 2008 (№4).-С.78-80.

5. Мишанич Г.І. Зміни показників тромбоцитарного гемостазу у пацієнтів з гострим коронарним синдромом під впливом антитромботичної терапії, який перебігає на фоні цукрового діабету 2 типу // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2007 (№4). - С.59-62.

6. Мишанич Г.І. Зміни ліпідного спектру крові та показників агрегації тромбоцитів у хворих з цукровим діабетом 2 типу та супутньою ішемічною хворобою серця під впливом лікування препаратами сульфанілсечовини // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2008 (№1-2). - С.65-68.

7. Нетяженко Н.В., Мишанич Г.І., Мальчевська Т.Й. Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу у хворих з гострим коронарним синдромом під впливом антитромбоцитарного лікування // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2007 (№1-2). - С.48-51 (здобувач брала участь у підборі хворих, проведенні досліджень та статистичній обробці матеріалів, результати оформила у вигляді статті).

8. Реперфузионные аритмии при использовании тромболитической терапии у больных с Q инфарктом миокарда /Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Ликов О.В., Мостовий С.Є.,Мишанич Г.І. // Ліки України.- 2005. - Додаток. - С.67-68 (автор приймала участь в аналізі і узагальненні літератури).

9. Сучасні підходи до застосування антитромботичних засобів у лікуванні хворих на гострий коронарний синдром / Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Плєнова О.М., Гонтар А.М., Мишанич Г.І. // Матеріали Міжнародного форуму „Кардіологія вчора, сьогодні, завтра” . - Київ. - Український кардіологічний журнал.- 2006, спеціальний випуск. - С.145-149 (самостійно проводила огляд літератури).

АНОТАЦІЯ

Мишанич Г.І. Зміни активності тромбоцитарного гемостазу та показників ліпідного спектру крові в динаміці лікування хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет імені О.О.Богомольця, Київ, 2010.

У роботі запропоноване вирішення науково-практичної задачі кардіології - встановлення патофізіологічних ланок розвитку і прогресування ІХС у хворих на ЦД 2 типу та стратифікація ризику ймовірних ускладнень з урахуванням тромбоцитарних, гемокоагуляційних та метаболічних детермінант. Вивчення агрегаційних властивостей тромбоцитів виявило активацію спонтанної та прискорення ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів у хворих на ІХС з ЦД 2 типу, при цьому її дестабілізація супроводжується домінуючим впливом ристоміцину. Зміни гемокоагуляційного гемостазу при стабільній стенокардії напруги ІІ-ІІІ ФК проявляються зростанням рівня фібриногену, пригніченням плазмінової та антитромбінової активності крові.

Поглиблене вивчення вуглеводного обміну у хворих на ЦД 2 типу розкриває лінійну залежність між збільшенням рівня глюкози та ступенем ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, зокрема у хворих на ГКС. Виявлена позитивна динаміка вмісту апо-В, апо-А1 ЛП та ЛПВЩ при лікуванні симвастатином, що надає можливість оцінки ефективності та її контролю. Встановлено, що призначення селективного інгібітора Ха-фактора - фондапаринуксу натрію - хворим із ГКС у поєднанні з ЦД 2 типу, відновлює та не виснажує антитромбінову активність порівняно до антикоагулянтної терапії гепаринами. Застосування недигідропіридинових антагоністів Са2+ та іАПФ за умов ГКС та наявності ЦД 2 типу покращували функціональну активність тромбоцитів.

Проаналізовано вплив модифікованих та немодифікованих факторів ризику на формування та прогресування ІХС у хворих на ЦД 2 типу.

Ключові слова: різні форми ішемічної хвороби серця, цукровий діабет 2 типу, тромбоцитарно-плазмовий гемостаз, стратифікація ризику.

АННОТАЦИЯ

Мишанич Г.И. Изменения активности тромбоцитарного гемостаза и показателей липидного спектра крови в динамике лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. -Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет имени А.А.Богомольца, Киев, 2010.

В роботе предложено решение научно-практической задачи кардиологии - установление патофизиологических звеньев развития и прогрессирования ИБС у больных СД 2 типа и стратификацию риска возможных осложнений с учетом тромбоцитарных, гемокоагуляционных и метаболических детерминант.

Изучение агрегационных свойств тромбоцитов выявило увеличение их агрегационного потенциала с выраженной активацией спонтанной и ускорением ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ИБС и СД 2 типу, при этом дестабилизация ИБС сопровождается доминирующим влиянием ристомицина. При стабильной стенокардии напряжения ІІ-ІІІ ФК изменение гемокоагуляционного гемостаза проявляется увеличением уровня фибриногена, угнетением плазминовой и антитромбиновой активности крови. При дестабилизации ИБС отмечается истощение системы плазминогена в сравнении с больными без нарушений углеводного обмена.

Углубленное изучение углеводного обмена у больных СД 2 типа открывает линейную зависимость между увеличением уровня глюкозы и степенем ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов, особенно у больных с ОКС. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов за степенем ее и скоростью наибольшим изменениям подверглась при стабильном течении ИБС и СД 2 типа, в анамнезе у которых были эпизоды гипогликемии.

При стабильной ИБС у больных СД 2 типа отмечена положительная динамика содержания апо-В, апо-А1 ЛП и ЛПВП при лечении симвастатином, что дает возможность оценить эффективность и ее контроль.

Назначение селективного ингибитора Ха-фактора - фондапаринукса натрия - больным с ОКС в сочетании с СД 2 типа, восстанавливает и не истощает антитромбиновую активность крови в сравнении с антикоагулянтной терапией гепаринами. Использование недигидропиридиновых антагонистов Са2+ и иАПФ при ОКС и СД 2 типа улучшали функциональную активность тромбоцитов.

Оценена стратификация факторов риска формирования и прогрессирования ИБС с учетом тромбоцитарных, плазменных, метаболических детерминант. Проанализировано влияние модифицированных и немодифицированных факторов риска на формирование и прогрессирование ИБС.