Клiнiко-генетичнi аспекти та ефективнiсть спiронолактону у хворих на гіпертрофiчну кардiомiопатiю

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

14.01.11. - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Клiнiко-генетичнi аспекти та ефективнiсть спiронолактону у хворих на гіпертрофiчну кардiомiопатiю

Мордяшова Світлана Вікторівна

Харкiв - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук,

професор Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післядипломної

освіти МОЗ України, завідувач кафедри

кардіології та функціональної діагностики

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Багрій Андрій Едуардович, Донецький

національний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України, професор

кафедри внутрішніх хвороб та

загальної практики - сімейної медицини;

доктор медичних наук, професор

Легконогов Олександр Вікторович,

ДУ «Кримський державний медичний

університет ім. С.І. Георієвського» МОЗ

України, професор кафедри внутрішньої медицини № 1.

Захист дисертації відбудеться 26 листопада 2010 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету за адресою: 61022, м. Харків, просп. Леніна, 4.

Автореферат розісланий 25 жовтня 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертрофiчна кардiомiопатiя (ГКМП) - є актуальною проблемою сучасної кардіології внаслідок високого ризику раптової серцевої смерті у молодих людей, наявністю прогресуючого перебігу захворювання, розвитку тяжких ускладнень - порушень ритму серця, хронічної серцевої недостатності. (ACC / ESC Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy / Maron B. J.et al., 2003; Легконогов О.В., 2010).

Клінічний перебіг ГКМП залежить від сумарного впливу декількох факторів - мутацій генів, що кодують білки саркомера (основна мутація, відповідальна за розвиток ГКМП), генетичного фону і факторів зовнішнього середовища (Konno T. et al., 2010). Несприятливий генетичний фон становлять мутації, які активують процеси гіпертрофії та проліферації, найважливішими серед них вважаються гени ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Поліморфізм генів РААС, зокрема ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та альдостеронсинтази (АС) активно вивчаються у всьому світі, однак їх роль у патогенезі ГКМП є не до кінця з'ясованою (Kaufman B.D. et al., 2007;). На сьогоднішній день вплив поліморфізму ціх генів на фенотипові прояви захворювання є дискутабельним (Sookoian S. et al., 2008). Вивчення поліморфізму генів і їх впливу на клінічні прояви ГКМП, характер і виразність ремоделювання серця, ускладнення є актуальною проблемою.

Незважаючи на досягнення у розумінні етіології і клінічних проявів захворювання, лікування хворих на ГКМП представляє суттєві труднощі. Розвитку ГКМП сприяє гіперактивність РААС, зокрема гормон альдостерон збільшує кількість рецепторів ангіотензину II 1-го типу в серцево-судинній системі і реалізує прогіпертрофічні ефекти. Блокада ефектів РААС на сьогоднішній день є одним з провідних напрямків лікування захворювання (Целуйко В.И., 2007; Bauersachs J. et al., 2009). В дослідженні на экспериментальній моделі ГКМП у тварин показано, що спіронолактон - антагоніст альдостерону - значно зменшував виразність інтерстиціального фіброзу, порушення просторового орієнтування кардіоміоцитів і поліпшив діастолічну функцію (ДФ) (Resende M.M. et al., 2006). В літературі відсутні дані щодо впливу терапії спіронолактоном у хворих на ГКМП.

Залишаються невивченими питання доцільності блокади альдостерону у хворих на ГКМП. Можна припустити, що спіронолактон буде здатен блокувати проявлення негативних ефектів альдостерона: гіпертрофію та проліферацію кардіоміоцитів, розвиток фіброзу та колагенозу в серцевому м?язі, що має поліпшити ДФ, запобігти ремоделюванню міокарда та попередити розвиток хронічної серцевої недостатності (Багрий А.Э., 2008). Тому, вивчення доцільності використання та ефективності спіронолактона при ГКМП є актуальною проблемою та перспективним напрямком сучасної кардіології. Крім того, відсутні літературні дані щодо негативного впливу спіронолактону на обструкцію вихідного тракту лівого шлуночка (ВТЛШ).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти «Атеросклероз як системне захворювання, фактори, що впливають на клінічний перебіг та прогноз» (державний реєстраційний № 0108U003076). Здобувач проводила патентно-інформаційний пошук, приймала участь у формуванні групп хворих, їх клінічному та інструментальному обстеженні, статистичній обробці.

Мета дослідження: підвищення ефективності терапії хворих на гіпертрофiчну кардiомiопатiю на підставі вивчення впливу спіронолактону на клініко-інструментальні прояви захворювання, зв'язків генетичних чинників та ремоделювання серця.

Завдання дослідження:

Вивчити вплив поліморфізму генів: альдостеронсинтази і ангіотензинперетворюючого ферменту на клініко-фенотипічні прояви захворювання. кардiомiопатiя генетичний спiронолактин

Визначити зв'язок структурно-функціональних змін серця у хворих на гіпертрофiчну кардiомiопатiю з порушеннями ритму серця.

Оцінити особливості клінічного перебігу гипертрофiчної кардiомiопатiї з різними морфологічними типами, виділити найбільш несприятливі типи.

Дослідити ефективність спіронолактону в комбінації з базисною терапією при гіпертрофiчній кардiомiопатiї.

Визначити інформативність тесту з шестихвилинною ходьбою у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію.

Об'єкт дослідження: гіпертрофiчна кардiомiопатiя

Предмет дослідження: поліморфізм гена альдостеронсинтази та ангіотензинперетворюючого ферменту, ремоделювання серця, структура аритмій, тест з шестихвилинною ходьбою, вплив спіронолактону на клінічний перебіг захворювання.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, генетично-молекулярне дослідження, статистично-аналітічні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні проаналізований поліморфізм гена альдостеронсинтази у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію. Встановлено, що генетична група з Т- алелем альдостеронсинтази схильна до більш важкого клінічного перебігу захворювання, більш вираженому ремоделюванню серця, частим ускладненням і артеріальної гіпертензії. Визначений зв'язок між поліморфізмом гена ангіотензинперетворюючого ферменту і перебігом гіпертрофiчної кардiомiопатiї: наявність D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту асоційована з атріомегалієй, схильністю до суправентрикулярної тахікардії, діастолічною дисфункцією, збільшенням ризику розвитку супутньої артеріальної гіпертензії. Для І-алеля характерна перевага нормальної діастолічної функції.

Доведено, що характер клінічного перебігу захворювання у хворих з верхівковою формою гіпертрофічної кардіоміопатії характеризується найменшою виразністю ремоделювання серця та ступенем діастолічної дисфункції, рідкими порушеннями ритму серця.

Визначена висока безпека та інформативність тесту з шестихвилинною ходьбою, як методу оцінки толерантності до фізичного навантаження у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію. Встановлені фактори, що впливають на величину пройденої дистанції (стать, вік, тривалість захворювання, характер клінічного перебігу захворювання, виразність ремоделювання серця, дістолічна функція лівого шлуночка, стадія хронічної серцевої недостатності).

Доведений вплив виразності ремоделювання серця, а також порушення діастолічної функції лівого шлуночка на частоту зустрічаємості порушень ритму серця. Найбільший ступінь ремоделювання серця характерний для групи хворих з життенебезпечними порушеннями ритму.

Уперше оцінена ефективність застосування спіронолактону в лікуванні гіпертрофiчної кардiомiопатiї, доведена позитивна динаміка клінічних проявів: уповільнення темпів прогресування гіпертрофії лівого шлуночка, поліпшення показників діастолічної функції, відсутність негативного впливу на обструкцію вихідного тракту лівого шлуночка. Наукова новизна підтверджена деклараційним патентом України на винахід № 41113 Спосіб лікування гіпертрофічної кардіоміопатії / Целуйко В.Й., Мордяшова С.В. // Бюл. № 9. - 2009.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення поліморфізму генів альдостеронсінтази та ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію, як додаткових прогностичних критеріїв перебігу клінічного захворювання, сприяє поліпшенню якості діагностики та ефективності лікування.

Верхівкова форма захворювання дозволяє прогнозувати сприятливий характер клінічного перебігу гіпертрофічної кардіоміопатії, сприяє підвищенню ефективності лікування.

Доведена доцільність використання шестихвилинного крокового тесту у визначенні толерантністі до фізичного навантаження в пацієнтів із гіпертрофічною кардіоміопатієй, що оптимізує діагностику захворювання.

Додаткове призначення спіронолактону хворим на гіпертрофічну кардіоміопатію сприяє пiдвищенню ефективностi та якостi лiкування.

Особистий внесок здобувача. Здобувач особисто розробила программу дослідження: сформувала мету та завдання, проводила відбір пацієнтів та формування груп, клінічний етап обстеження, виконання та аналіз інструментальних методів обстеження, брала участь в постановці молекулярного-генетичного дослідження, виконала статистичну обробку і аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на ІX Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 24 - 26 вересня 2008 р.), X Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23 - 25 вересня 2009 р.); симпозіумі «Серцева недостатність в практіці педіатрів» (м. Харкiв, 18 квiтня 2007 р.), засіданнях асоціації кардіологів та наукового медичного товариства.

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи відображені в 8 наукових працях, з них 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 - в моноавторстві), 1 деклараційний патент України на винахід, 3 роботи в матеріалах національних конгресів та симпозіуму.

Обсяг i структура дисертації. Дисертацiйна робота викладена на 140 сторінці друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису об'єктів та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (27 - кирилицею та 143 - латиницею). Результати роботи проілюстровано 44 таблицями та 2 діаграмами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У дослідженні брало участь 112 хворих на ГКМП, серед яких було 63 чоловіка (56,25%), та 49 жінок (43,75%), середній вік становів - 50,0 ± 1,56 років. Обстеження та лікування хворих проводилося на клінічній базі кафедри, в кардіологічних відділеннях Харківської міської клінічної лікарні №8.

Маніфестація захворювання відбувалася у віці від 7 до 71 року, в середньому 34,1±1,9 років. Середній період клінічних проявів захворювання склав 9,7±1,0 років. Ранній дебют (до 18-річного віку) спостерігався у 14 (12,6%) хворих.

Залежно від топіки гіпертрофованої ділянки міокарду хворі розподілилися таким чином: асиметрична форма - 94 (85%) хворих, симетрична форма - 17 (15%) хворих.

Серед обстежених у 24 (21,4%) хворих спостерігалася явна обструкція ВТЛШ у спокої.

В структурі аритмій визначались суправентрікулярні порушення ритму: нестійкі пароксизми передсердної тахікардії і групова екстрасистолія - 31 хворий (27,9%), фібриляція передсердь (ФП) - у 23 (20,7%), шлуночкова екстрасистолія - 23 (20,7%), нестійкі пароксизми шлуночкової тахікардії (ШТ) - 18 (16,2%), стійких пароксизмів шлуночкової тахікардії ми не зафіксували жодного разу.

Комплекс обстеження хворих включав загальноклінічне і інструментальні обстеження, що проводились до початку і після закінчення періоду лікування, а також генетичні дослідження. Діагноз ГКМП, згідно з рекомендаціями American College of Cardiology/European Society of Cardiology встановлювався, грунтуючись на Ехо-КГ дослідженні двома незалежними спеціалістами; критерієм для постанови діагнозу була наявність гіпертрофії ділянки серцевого м?язу, товщина якого в 1,3 рази більша за товщину задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ) (при асиметрічній формі ГКМП), або наявність гіпертрофії більш ніж 15 мм при відсутності причин для її розвитку (артеріальная гіпертензія, ураження клапанів аорти ревматичного або атеросклеротичного генезу) - при симетричній формі ГКМП. При проведенні Ехо-КГ на аппараті “Sonoline G40” оцінювали наступні показники: розмір ЛП (мм), кінцево-діастолічний розмір (КДРЛШ, мм), кінцево-систолічний розмір ЛШ (КСРЛШ, мм), КДО -кінцево-діастолічний об'єм (мл), та КСО-кінцево-систолічний об'єм (мл) по методу Simpson, діастолічну товщину міжшлуночкової перетинки (МШП, мм), діастолічну товщину задньої стінки ЗСЛШ (мм), ФВ (%). Наявність ознак обструкції ВТЛШ: передньосистолічній рух стулки мітрального клапану до гіпертрофованої базальної ділянки МШП.

Предсердно-шлуночкове співвідношення обчислювалі за формулою: ПШС = ЛП/КДР ЛШ. За середнє нормальне значення прийнятий показник 0,7±0,0014, який розрахований в групі 2743 здорових осіб, які проходили обстеження в міській клінічній лікарні №8 за 4-х літній період.

Коефіцієнт асиметрії (КА) визначався за формулою: КА= ТСЛШmax / ТСЛШmin, де ТСЛШmax - найбільш гіпертрофований сегмент ЛШ, ТСЛШmin найменш гіпертрофований сегмент ЛШ. Маса міокарду лівого шлуночку (ММЛШ) - розрахована з використанням «кубічної» регресивної формули, запропонованої R.В.Devereux et al: ММЛШ =0,8*1,04[(КДР + ТМШП + ТЗСЛШ)і - (КДРі)]+0,6 (г).

Індекс маси міокарду лівого шлуночку (ІММЛШ) визначався за формулою: ІММЛШ = ММЛШ / Т (г/мІ), де Т - площа поверхні тіла, розрахована по номограмі Дюбуа. Обструктивна форма ГКМП діагносциювалась при виявленні зсуву передньої стулки мітрального клапана у спокої (явна обструкція) або при проведенні проби Вальсальви (латентна обструкція), наявності контакту передньої стулки мітрального клапану з МШП в систолу, середнесистолічного прикриття аортального клапану, мітральної регургітації, динамічного градієнта тиску у виносному тракті ЛШ.

При оцінці функції діастоли ЛШ, виділяли наступні типи діастолічної дисфункції: гіпертрофічний - порушення розслаблення міокарду ЛШ, характеризується зменшенням нижче віковой норми Е/А, і подовженням DT, і /або подовженням IVRT; рестриктивний - значне зниження податливості ЛШ, характеризується різким переваженням Е над А, і /або укороченням DT, і /або IVRT); псевдонормальний тип - помірне зниження податливості, характеризується псевдонормалізацією співвідношення Е/А, DT, IVRT у випадках, коли швидкість потоку діастоли на легеневих венах перевищувала швидкість систоли (у нормі спостерігають зворотне співвідношення).

За допомогою ЕКГ в 12 стандартних відведеннях та холтерівського моніторування електрокардіограми (ХМ ЕКГ) - з використанням комп'ютеризованого комплексу “Meditech” виявляли порушення серцевого ритму та провідності. Шестихвилинний кроковий тест проводили в індивідуальному максимально швидкому темпі (уникаючи появи больових відчуттів, задишки, м'язової втоми), в умовах лікарняного коридору. Пройдену дистанцію вимірювали в метрах.

Поліморфізм гена АС, АПФ визначали в зразках зіскобу буккального епітелію. Поліморфні сегменти генів були ампліфіцировани із зразків ДНК за допомогою ПЛР.

Статистична обробка результатів здійснювалася на персональному компьютері з використанням Microsoft Excel та професійного пакету Statistica 6.0.1 for Windows за допомогою варіаційної статистики, кореляційного, дісперсійного аналізу. Різниці між порівнювальними величинами та вибірками визнавалась вірогідними при р<0,05.

Результати дослідження. В результаті проведення молекулярно - генетичного обстеження 69 учасникам дослідження встановлено, що генотипи АПФ розподілилися практично порівну: гомозиготний тип успадкування по делеції виявлений у - 34,78%, гетерозиготний стан - у 34,78% гомозиготний стан по інсерції -30,43%. Нашим завданням було виявлення і оцінка зв'язку між поліморфізмом гена і даними інструментальних методів дослідження. Достовірно визначені відмінності в розмірах ЛП залежно від генотипу АПФ: у групі з II-генотипом у хворих відзначався найменший розмір ЛП (39,62±1,36мм), в обох інших спостерігалася атріомегалія ЛП. Максимальний розмір ЛП відмічений в осіб з D-алелем, в порівнянні з гетерозиготами (відповідно 45,08±1,09 мм і 41,92±1,65 мм, р<0,05). Ці структурні особливості взаємозалежні з вірогідно більш частим виявленням суправентрикулярних порушень ритму у хворих з DD- генотипом (87,5%), у порівнянні з генотипом ID (45,83%), та ІІ (28,57%), р<0,05, що визначене при подальшому аналізі результатів ХМ ЕКГ.

Установлений вплив поліморфізму гена АПФ на типи ДД: так, нормальний тип ДФ виявлявся при II- генотипі в 2,5 рази частіше, у порівнянні з DD - генотипом (42,86% та 16,67 % відповідно, р<0,05), гетерозиготи зайняли проміжне положення (37,5%). Протилежними були результати при найбільш важких розладах ДФ: у хворих з DD - генотипом частота псевдонормального типу ДД в 2 рази перевищила таку в групі II- генотипу (41,67% і 19,05% відповідно, р<0,05). Ці дані обумовлюють внесок поліморфізму гена АПФ у розвиток ДД у хворих на ГКМП.

Порівняльна оцінка залежно від наявності порушень ритму по даним ХМ ЕКГ серед груп з різними генотипами АПФ показала, що частота СВТ у хворих з гомозиготним типом успадкування D-алелі значно перевищує таку в порівнянні з генотипом II (87,5% та 28,57% відповідно), гетерозиготи зайняли проміжне положення - 45,83%, р<0,05.

Наступним етапом дослідження стало вивчення поліморфізму гена АС (CYP11B2). При визначенні 344C/T - поліморфізму гена АС в 46 хворих ГКМП частота генотипів розподілилася в такий спосіб: гомозиготне успадкування в рівних частках: по 23,91%, гетерозиготне - 52,17%. Результати дослідження свідчать, що в українській популяції хворих на ГКМП Т-алель гена АС визначає схильність до більш важкого клінічного перебігу захворювання, більш вираженого ремоделювання серця (порівняльне збільшення розмірів ЛП, ТМШП, ТЗСЛШ), проте статистично значимий рівень не було досягнуто, що можливо пов'язане з недостатньою чисельністю вибірки. Виявлений зв'язок між структурним поліморфізмом гена АС і станом ДФ: передсердно- шлуночкове співвідношення ЛП/КДР було збільшено у всіх групах ДД, максимальне значення, що відображує ступінь важкості ДД, характеризувало групу із Т-алелем (1,01± 0,05, проти 0,91±0,03 у носіїв СС -генотипу, та 0,98±0,03 у носіїв СТ- генотипу).

Ми визначили частоту супутніх захворювань, що виникають на тлі того або іншого генотипу. Так, кількість пацієнтів з АГ переважала в групі ТТ-генотипа -81,82%, в групі С-алеля - 63,63%, СТ- генотипа -54,17%.

Одним із завдань дослідження стало уточнення факторів, що впливають на ремоделювання серця у хворих на ГКМП і виділення найбільш несприятливих типів. Аналізуючи результати ЕхоКГ хворих залежно від морфологічного типу слід зазначити, що в загальній групі домінувала асиметрична форма ГКМП - 85%, з них асиметрична гіпертрофія МШП - 74 %, верхівкова форма - 26%. Симетрична форма склала 15% від загальної кількості хворих. Обструкція ВТЛШ зустрічалася при асиметричній формі у 25,7% хворих, при апікальній формі - не відзначена в жодного хворого, серед пацієнтів із симетричною формою захворювання в 35,3%. Асимптомний характер захворювання був більш притаманний хворим з апікальной формой (37,5%), в порівнянні з симетричной (17,6%). У 29,4% хворих із симетричною формою ГКМП диагносциювали ФП, у хворих з апікальной формой ФП виявлялася майже в 4 рази рідше (8,3%).

Порівняльний аналіз морфологічних типiв показал, що найменші структурні зміни серця (ЛП, КДР, і ММЛШ, предсердно-шлуночкове співвідношення ЛП/КДР) характеризували групу з апікальной формой ГКМП (табл. 1).

Таблиця 1

Порівняння ЕхоКГ показників залежно від форми ГКМП, (М± m)

Показники ЕхоКГ	Апікальна форма, n=24	Асиметрична форма, n=70	Симетрична форма, n=17
ЛП, мм	40,75±0,92	43,67±0,93*	43,48± 1,59*
КДР, мм	48,92±0,83	44,88±0,68*	44,62± 1,51*
КСР, мм	31,92±0,62	28,24±0,81	30,14±1,9
ММЛШ, г	157,64±5,68	246,37±9,9*	266,83± 19,67*
ЛП/КДР	0,84±0,02	0,99±0,02 *	0,98±0,03*

Примітка: *р<0,05, вірогідність відмінностей у порівнянні з групою з апікальной формой.

Достовірних відмінностей при порівнянні Ехо-КГ параметрів між групами з асиметричной і симетричною формою не отримано.

За допомогою однофакторного дисперсійного аналізу виявлені достовірні відмінності у частоті порушень ритму залежно від геометрії ЛШ. Так, ША найбільш поширені при асиметричній формі (45,9%), найменш - серед хворих з апікальной формою (4,4%), проміжне положення займає симетрична форма ГКМП (35,3%), відмінності достовірні на рівні р<0,01. При вивченні геометричних моделей ЛШ залежно від наявності або відсутності ШТ, вдалося виявити, що пацієнти з апікальной формою найменше схильні до ШТ: у хворих з апікальной формой ШТ зафіксована у 4,2% випадків, у той час як серед пацієнтів з асиметричною формою - в 24,3%. Це підтверджуються даними літератури про сприятливий прогноз із погляду серцево-судинної смертності, що мають хворі з апікальной формой ГКМП у північноамериканській популяції. Таким чином, найбільш сприятливий клінічний перебіг, помірне ремоделювання серця, більш рідкі ускладнення, а саме ШТ, найменші порушення ДФ, властиві апікальній формі ГКМП.

Встановлені більш виражені ознаки ремоделювання серця в пацієнтів з обструкцією ВТЛШ, у порівнянні із групою без обструкції ВТЛШ (табл. 2). Показано, що найбільші структурні зміни серця спостерігалися в групі з обструкцією ВТЛШ: вірогідно більший розмір ЛП, ТМШП, ЗСЛШ, ММЛШ, ЛП/КДР і менший КСР.

Таблиця 2

Порівняльна оцінка ЕхоКГ показників залежно від наявності обструкції ВТЛШ, (М± m)

Показники ЕхоКГ	Обструктивна форма, n=28	Необструктивна форма, n=83
ЛП, мм	46,11±1,22	41,54± 0,73**
ТМШП, мм	23,53±1,25	17,59± 0,63***
ЗСЛШ, мм	14,39±0,64	11,51± 0,31***
КА	1,71±0,11	1,60±0,07
КДР, мм	43,86±0,96	46,28±0,63
КСР, мм	26,37±1,00	30,47± 0,69**
ММЛШ, г	275,56±18,24	212, 3± 7,35***
ФВ, %	69,75±1,57	63,97± 1,11**
ЛП/КДР	1,06±0,03	0,91± 0,02***

Примітки: ** р<0,01, *** р<0,001 вірогідність відмінностей у порівнянні з обструктивною групою.

Порівняльний аналіз груп з різним ступенем виразності обструкції дозволив визначити найгіршій показник ЛП/КДР в групі з ІІІ ступенем обструкції: 1,16±0,07, в порівнянні з загальною групою хворих - 0,91±0,02, р<0,05.

Таким чином, для обструктивної форми ГКМП властиві більш виражені ознаки гіпертрофії міокарда ЛШ і ЛП, зміни диастолічного наповнення, у порівнянні з необструктивною формою, які являються фактором подальшого ремоделювання серця.

Одним з поставлених у дисертації завдань з'явилося вивчення структури аритмій серця по даним ХМ ЕКГ із метою визначення клініко-морфологічних передумов для їхнього виникнення. Серед 101 обстежених за допомогою ХМ ЕКГ пацієнтів, 56,43% хворих страждали різноманітними порушеннями ритму. Суправентрикулярні аритмії відзначені в 50,5% пацієнтів, серед них ФП в 21,78%, пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія, разом з груповой та частой суправентрикулярной екстрасістолієй в 40,59%. У 34,65% хворих виявлені шлуночкові порушення ритму, з них шлуночкова екстрасистолія високих градацій по Лауну виявлена в 26,73%, в 21,78% диагносціювали нестійку ШТ. Заслуговує на увагу той факт, що у хворих з епізодами нестійкої ШТ по даним ХМ ЕКГ, в 100% випадках ці пароксизми носили безсимптомний характер. За 24-годинний період моніторування було зареєстровано від 1 до 26 пароксизмів ШТ.

Порівняльний аналіз груп зі СВА й без СВА виявил достовірні відмінності між двома групами в розмірі ЛП (44,94±0,94 мм і 40,71±0,89 мм відповідно, р<0,01), співвідношенні ЛП/КДР (0,99±0,023 мм і 0,90±0,02 відповідно, р<0,01), що відповідає аналогічним даним при аналізі груп із ФП і без ФП (розмір ЛП становив 48,59±1,06 мм і 41,19±0,72 відповідно, р<0,001), ЛП/КДР - 1,04±0,03 і 0,92±0,02, р<0,01; що вказує на причинно-наслідкові зв'язки між структурно-функціональною перебудовою ЛП і схильністю до СВА при ГКМП.

У хворих з шлуночковими порушеннями ритму, зокрема ШТ, за даними ХМ ЕКГ відзначені більш виражені структурні зміни серця (дилатація ЛП, ТМШП, ММЛШ, ІММЛШ, збільшення передсердно-шлуночкового співвідношення) у порівнянні з пацієнтами без ШТ (табл. 3).

Таблиця 3

Порівняння показників ЕхоКГ у хворих із ШТ i без ШТ, М±m

ЕхоКГ показники	ШТ	без ШТ
ЛП, мм	46,82±1,11	41,68±0,77**
ТМЖП, мм	22,77±1,47	18,10±0,70**
ЗСЛШ, мм	13,18±0,86	11,75±0,31
ММЛШ, г	284,55±19,82	213,02±6,74***
ЛП/КДР	1,03±0,03	0,92±0,02**
КА	1,920±0,15	1,82±0,07
ІММЛШ	145,73±9,43	113,93±3,8***

Примітки: ** р<0,01; ***р<0,001 - вірогідність відмінностей із групою з ШТ.

Виявлення позитивного зв'язку між виразністю ГЛШ і частотою ШТ підтверджується повідомленнями закордонних дослідників [Adabag, A.S. et al., 2005; Wolf C.M. et al., 2005].

В роботi дослiджено вплив порушення процесів релаксації та наповнення ЛШ на спектр аритмій у хворих ГКМП за допомогою дисперсійного аналізу: виявлений достовірний вплив типу ДД на частоту виявлення ФП (р<0,01), ША (р<0,01), ШТ (р<0,05). Таким чином, збільшення ризику розвитку як суправентрикулярних, так і шлуночкових порушень ритму, в тому числі й життенебезпечних асоційовано із порушенням диастолічного наповнення ЛШ у хворих на ГКМП.

Своєчасна діагностика ГКМП має потребу в розробці доступних інформативних та безпечних методів оцінки клінічного стану хворих ГКМП, зокрема ТФН. З цією метою ми обстежили пацієнтів за допомогою шестихвилинного крокового тесту. Дистанція, яку обстежені хворі проходили за 6 хвилин варіювала від 120 до 805м, у середньому - 526,3±15,47 м. Чоловіки проходили вірогідно більшу дистанцію у порівнянні з жінками: 569,17 ±17,92 м та 455,69 ±23,35 м відповідно (р<0,001).

Статистична обробка даних виявила зворотний зв'язок між дистанцією ходьби та віком і тривалістю захворювання у пацієнтів із ГКМП: більша дистанція крокового тесту відзначена в пацієнтів з асимптомним перебігом ГКМП.

Ремоделювання серця пов'язане із клінічними проявами ГКМП, що відображується в порушенні діастолічної функції й погіршенні ТФН. У роботі оцінений вплив порушення діастолічного наповнення ЛШ на ТФН, показан зворотний зв'язок між виразністю порушення ДФ і величиной дистанції, визначеною за допомогою тесту з шестихвилинною ходьбою (табл. 4).

Таблиця 4

Відмінності в дистанції в залежності від ступеня ЛП/КДР, M±m

Співвідношення ЛП/КДР	Кількість хворих,%	6 ХТХ, м
Норма (до 0,9)	45,5	581,57±19,84№
Помірне порушення (0,9 - 1,0)	28,6	521,59±17,68І
Виражене (більш 1,0)	26,0	465,53±19,03і

Примітки: вірогідність відмінностей позначена:

№р<0,05 в порівнянні із группою з помірним порушеням ДД,

І р<0,05 в порівнянні із группою з вираженим порушеням ДД,

і р<0,001 в порівнянні із группою з нормальной ДФ

За допомогою дослідження кореляційної залежності між пройденою відстанню й Ехо-КГ параметрами (ТМШП, ТЗЛШ, ВТС, КА) у хворих ГКМП відзначений зворотний зв'язок між ступенем ремоделювання міокарда і величиною пройденої дистанції.

При вивченні впливу супутньої патології на результати тесту ми оцінили вплив АГ. Установлено, що пройдена дистанція в пацієнтів із супутньої АГ була вірогідно менше - 480,97±21,33 м, в порівнянні з хворими без АГ - 578,19± 19,36 м, р <0,01.

В дисертаційній роботі здійснена оцінка ефективності застосування спіронолактону в лікуванні ГКМП. 66 хворих з ГКМП початково отримували терапію бета-адреноблокаторамі і АРА II не менше 6 місяців. Після рандомізації, першій групі (33 пацієнта) додатково призначений спіронолактон в дозі 50 мг, друга группа (33 пацієнта) залишилася на базиснiй терапії. Подальша тривалість спостереження склала 6 місяців. До кінця спостереження в обох групах досягнуте поліпшення самопочуття. У групі спіронолактона відмічений значиміший регрес симптоматики у вигляді зменшення задишки і ангіозних нападів в порівнянні з групою базисної терапії. Оскільки використання препаратів діуретичного ряду у хворих ГКМП має обмеження, ми уважно оцінювали вплив лікування на вираженість обструкції. Ми не спостерігали негативної динаміки серед хворих з обструктивним типом ГКМП при використанні спіронолактона. Посилення обструкції ВТЛШ не було виявлено в жодного хворого в обох групах. В результаті лікування спіронолактоном достовірно зменшилася товщина ЗСЛШ з 11,79±0,36 мм до 11,06±0,25 мм, р<0,01, досягнуте достовірне поліпшення ДФ: співвідношення ЛП/КДР зменшилося з 0,96±0,02 до 0,91±0,03, р<0,05. Поліпшення ДФ знайшло відображення в зменшенні кількісті хворих з псевдонормальним типом (з 51,5% до 33,3%), за рахунок трансформації в гіпертрофічний (з 21,2% до 33,3%) та нормальний тип ДД (з 18,2% до 27,3%).

Незмінною залишилася кількість хворих з рестриктивним типом ДД, що ми схильні розцінювати також як позитивне явище, оскільки питома вага хворих з цим типом ДД з перебігом часу зростає. Аналіз Ехо-КГ даних в групі базисної терапії свідчить про збільшення ММЛШ, ІММЛШ, не дивлячись на терапію, що проводилася, тоді як в групі спіронолактона достовірної динаміки цих показників виявлено не було. Спіронолактон, доповнюючий базисну терапію (бета-адреноблокатори, АРА II) хворих ГКМП, сприяє уповільненню прогресування гіпертрофії ЛШ, не викликаючи і не підсилюючи обструкцію ВТЛШ.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі здійснено теоретичне обгрунтування і досягнуте вирішення наукового завдання сучасної кардіології - підвищення ефективності терапії хворих на гипертрофiчну кардiомiопатiю на підставі вивчення впливу спіронолактона на клініко-інструментальні прояви захворювання, взаємозв'язки генетичних чинників і ремоделювання серця.

Проаналізований вплив поліморфізму генів альдостеронсинтази та ангіотензинперетворюючого ферменту на клініко-фенотипічни прояви гипертрофiчної кардiомiопатiї: генетична група з Т-алелем альдостерон- синтази схильна до більш важкого клінічного перебігу захворювання, більш вираженому ремоделюванню серця, частим ускладненням й артеріальної гіпертензії.Визначений зв'язок між I/D-поліморфізмом гена ангіотензинперетворюючого ферменту і перебiгом гипертрофiчної кардiомiопатiї: D-алель гена ангіотензинперетворюючого ферменту асоційований з атріомегалієй, схильністю до суправентрикулярной тахікардії, важким порушенням діастолічної функції, збільшенням ризику розвитку супутньої артеріальної гіпертензії. Для І-алеля характерна перевага нормальної діастолічної функції.

Структурне ремоделювання серця та діастолічна дисфункція лівого шлуночка є підгрунтям для виникнення порушень ритму серця. Найбільший ступінь ремоделювання серця характерний для групи хворих з життенебезпечними аритміями.

Встановлений сприятливий характер перебiгу захворювання у хворих з верхівковою формою гипертрофiчної кардiомiопатiї, що характеризується найменшою виразністю ремоделювання серця й ступенем діастолічної дисфункції, більш рідкими порушеннями ритму серця.

Застосування спіронолактону при лікуванні гипертрофiчної кардiомiопатiї забезпечує уповільнення темпів прогресування гіпертрофії лівого шлуночка, поліпшення показників діастолічної функції, відсутність негативного впливу на обструкцію вихідного тракту лівого шлуночка. В результаті лікування спіронолактоном вірогідно зменшилася товщина задньої стінки лівого шлуночка (р<0,01), досягнуте вірогідне поліпшення діастолічної функції (р<0,05).

Встановлені фактори, що впливають на величину пройденої дистанції при виконанні тесту із шестихвилинною ходьбою: стать, вік, тривалість захворювання, характер клінічного плину захворювання, виразність ремоделювання міокарда, дистолична функція лівого шлуночка, наявність супутньої артеріальної гіпертензії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Рекомендовано включення спіронолактону у стандартну схему лікування хворих на гипертрофiчну кардiомiопатiю, що сприяє гальмуванню прогресування гіпертрофії лівого шлуночку, поліпшенню діастолічного наповнення лівого шлуночка.

Рекомендовано визначення поліморфізму генів альдостеронсинтази, ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на гипертрофiчну кардiомiопатiю, що дозволяє виділити групу хворих високого ризику розвитку ускладнень гипертрофiчної кардiомiопатiї.

Рекомендовано визначення морфологічной моделі захворювання, що допомагає прогнозувати клінічний перебіг гипертрофiчної кардiомiопатiї. Встановлено, що хворим з верхівковою формою захворювання притаманний сприятливий характер перебігу.

Рекомендовано використання тесту із шестихвилинною ходьбою при визначенні толерантності до фізичного навантаження в пацієнтів із гіпертрофічною кардіоміопатією.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Мордяшова С.В. Влияние генетических факторов на клиническое течение гипертрофической кардиомиопатии / С.В. Мордяшова, В.И. Целуйко, К.Ю. Киношенко // Проблеми сучасної медичної науки та освiти. - 2008. - № 4. - С. 25 - 27. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих, забір матеріалу - епітелію слизової оболонки ротової порожнини пацієнтів, приймала участь у визначенні I/D поліморфізму гену АПФ, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала статтю до друку).

Мордяшова С.В. Нарушения ритма сердца у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.В. Мордяшова, В.И. Целуйко // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 29 - 33. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих, виконала та проаналізувала данi добового моніторування електрокардіограми, здiйснила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала статтю до друку).

Мордяшова С.В. Спиронолактон в комплексе лечения больных с гипертрофической кардиомиопатией / С.В. Мордяшова, В.И. Целуйко, К.Ю. Киношенко // Серце i судини. - 2009. - № 2. - С. 53 - 59. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне дiнамічне спостереження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала статтю до друку).

Мордяшова С.В. Применение 6-минутного теста - ходьбы у больных гипертрофической кардиомиопатией // Международный медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 54 - 58. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих, виконала та проаналізувала дані шестихвилинного тесту, здiйснила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала статтю до друку).

Патент України № 41113 Спосіб лікування гіпертрофічної кардіоміопатії / Целуйко В.Й., Мордяшова С.В. // Бюл. № 9. - 2009. (Дисертант був співавтором запропонованого способу лікування, самостійно обстежив хворих та оформив патент).

Мордяшова С.В. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у больных ГКМП / С.В. Мордяшова, В.И. Целуйко // X Національний Конгрес кардіологів України: Тез.наук.доп. - Київ. - 2009. - С. 142 (Дисертант провела клінічне та інструментальне обстеження хворих, виконала та проаналізувала данi добового моніторування електрокардіограми, здiйснила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала тези до друку).

Мордяшова С.В. Исследование полиморфизма гена АПФ у больных гипертрофической кардиомиопатией в украинской популяции// X Національний Конгрес кардіологів України: Тез.наук.доп. - Київ. - 2009. -С. 136. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих, забір матеріалу - епітелію слизової оболонки ротової порожнини пацієнтів, приймала участь у визначенні I/D поліморфізму гену АПФ, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала тези до друку).

Мордяшова С.В. Серцева недостатнiсть у хворих з гіпертрофічною кардіоміопатією / С.В. Мордяшова, В.И. Целуйко, К.Ю. Киношенко // Материалы наук. симп. - Харків. - 2007. - С. 147 - 155. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих, виконала та проаналізувала дані шестихвилинного тесту, здiйснила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала матеріали до друку).

АНОТАЦІЯ

Мордяшова С.В. Клiнiко-генетичнi аспекти та ефективнiсть спiронолактону у хворих на гіпертрофiчну кардiомiопатiю. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський національний медичний університет МОЗ України, 2010.

Дисертація присвячена вдосконаленню клiнiко-генетичних аспектів обстеження, вивченню доцільності блокади альдостерону при гипертрофiчнiй кардiомiопатії. Визначено фактори, що впливають на клінічний перебіг захворювання та виразність ремоделювання серця: уперше вивчений поліморфізм гена альдостерон- синтази в українській популяції у хворих на ГКМП. Здійснено аналіз впливу поліморфізму гена АПФ на клінічні прояви ГКМП. Встановлено "сприятливий" характер клінічного перебігу у хворих з апікальной формою ГКМП. Доведено, що ступінь ремоделювання серця й порушення діастолічної функції ЛШ у хворих ГКМП ассоційовані з порушенями ритму серця. Автором встановлена інформативність й безпека тесту з шестихвилинною ходьбою, як методу оцінки ТФН у хворих на ГКМП, визначено фактори, що впливають на величину пройденої дистанції. Досягнуто оптимізації лікування ГКМП: доведена позитивна динаміка клінічних проявів внаслідок додавання спіронолактону до базисної терапії.

Ключові слова: гіпертрофiчна кардiомiопатiя, поліморфізм гену альдостерон-синтази, поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту, гіпертрофія міокарду лівого шлуночку, аритмії, спіронолактон.

АННОТАЦИЯ

Мордяшова С.В. Клинико-генетические аспекты и эффективность спиронолактона у больных гипертрофической кардиомиопатией. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский национальный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2010.

Диссертация посвящена актуальной проблеме современной кардиологии - усовершенствованию клинико-генетических методов исследования и изучению целесообразности блокады альдостерона при гипертрофической кардиомиопатии.

Впервые изучен полиморфизм гена альдостерон-синтазы в украинской популяции больных ГКМП. Генетическая группа с Т- аллелем альдостерон-синтазы (CYP11B2) склонна к более тяжелому клиническому течению заболевания, более выраженному ремоделированию сердца, частым осложнениям и артериальной гипертензии.

Установлена взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ и течением ГКМП: показано, что D-аллель гена АПФ обуславливает более тяжелое течение заболевания и ассоциирован атриомегалией, суправентрикулярной тахикардии по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы, выраженной диастолической дисфункцией, увеличением частоты сопутствующей артериальной гипертензии.

Установлен благоприятный характер клинического течения заболевания у больных с апикальной формой ГКМП. Данная форма характеризуется наименьшей выраженностью ремоделирования сердца и степенью диастолической дисфункции, редкой встречаемостью нарушений ритма сердца. Доказано, что ремоделирование сердца и нарушение диастолической функции левого желудочка определяют аритмогенный субстрат у больных ГКМП. Наибольшая степень ремоделирования сердца характерна для группы больных с жизнеопасными нарушениями ритма.

Автором установлена высокая информативность и безопасность теста с шестиминутной ходьбой, как метода оценки толерантности к физической нагрузке у больных ГКМП, установлены факторы, влияющие на величину пройденной дистанции: пол, возраст, продолжительность заболевания, характер клинического течения заболевания, выраженность ремоделирования сердца, диастолическая функция левого желудочка, стадия хронической сердечной недостаточности.

Достигнута оптимизация в лечении больных ГКМП за счет применения спиронолактона. Благодаря дополнительному назначению спиронолактона к базисной терапии доказана положительная динамика клинических проявлений у больных ГКМП: замедление темпов прогрессирования гипертрофии левого желудочка, улучшение показателей диастолической функции, отсутствие отрицательного влияния на обструкцию выходящего тракта левого желудочка.

Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, полиморфизм гена альдостерон-синтазы, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, гипертрофия миокарда левого желудочка, аритмии, спиронолактон.

ANNOTATION

Mordyashova S.V. Сlinical and genetic features and expediency of spironolactone in patients with hypertrophic cardiomyopathy. The manuscript.

Dissertation for a Candidate of medical science degree on specialty 14.01.11 - Cardiology. - Kharkiv National Medical University of Ukraine, Kharkiv, 2010.

The thesis describes how to improve clinical and genetic aspects of investigation and studies expediency of aldosterone blockade in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Factors which influence a clinical current of disease and expressivity of heart remodeling are defined: polymorphisms of aldosteron synthase gene (CYP11B2) in the Ukrainian population among patients with hypertrophic cardiomyopathy is studied for the first time. The influence of angiotensinconverting enzyme gene polymorphisms on clinical course of hypertrophic cardiomyopathy has been evaluated. It was established, that patients with apical form have a favorable character of a clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. It is proved that heart remodeling and left ventricular diastolic dysfunction in patients with hypertrophic cardiomyopathy associated with arrhythmias. The author established efficiency and safety of the six-minute walking test as a exercise stress test in patients with hypertrophic cardiomyopathy and factors which influence size of the passed distance were established. Optimal treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy has been achieved: positive dynamics of clinical features as a result of addition of spironolactone to basic therapy has been proved.

Key words: hypertrophic cardiomyopathy, aldosteronsynthase gene polymorphism, ACE gene polymorphism, left ventricular hypertrophy, arrhythmias, spironolactone.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

6 ХТХ - шестихвилинний тест-ходьба

АГ- артеріальна гіпертензія

АПФ-ангіотензинперетворюючий фермент

АС- альдостеронсинтаза

ВТЛШ- вихідний тракт лівого шлуночка

ВТС- відносна товщина стінок

ГКМП- гіпертрофічна кардіоміопатія

ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночка

ДД - діастолічна дисфункція

ДФ- діастолічна функція

ІММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка

КА- коефіцієнт асиметрії

КДРЛШ- кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночку

КСРЛШ- кінцево-систолічний розмір лівого шлуночку

ЛШ- лівий шлуночок

ЛП- ліве передсердя

ЛП/КДР-співвідношення лівого передсердя та кінцево- діастолічного розміру лівого шлуночка

ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночку

РААС - ренін-ангіотензин- альдостеронова система

СВА- суправентрикулярна аритмія

СВТ - суправентрикулярна тахікардія

СВЕ - суправентрикулярна екстрасістолия

ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

ТФН - толерантність до фізичного навантаження

ФВ - фракція викиду лівого шлуночка

ФК - функціональний клас

ФП- фібриляція передсердь

ХСН- хронічна серцева недостатність

ХМ ЕКГ- холтерівське моніторування електрокардіограми

ША- шлуночкова аритмія

ШТ - шлуночкова тахікардія

ЕКГ - електрокардіограма

Ехо-КГ - ехокардіографія

Размещено на Allbest.ru