Неоад’ювантна ендолімфатична поліхіміотерапія місцево-розповсюдженого раку молочної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М.ГОРЬКОГО

УДК618.19- 6+615.28+577.155.2+577.11

14.01.07 - онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

НЕОАД'ЮВАНТНА ЕНДОЛІМФАТИЧНА ПОЛІХІМІОТЕРАПІЯ МІСЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

Хилько

Дмитро Анатолійович

Донецьк

2010



ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті

ім. М.Горького МОЗ України та комунальному клінічному лікувально-профілактичному закладі "Донецький обласний протипухлинний центр" МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Сєдаков Ігор Євгенович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Смоланка Іван Іванович, ДУ Національний інститут раку МОЗ України, завідувач відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії ;

доктор медичних наук, професор Соркін Віталій Маркович, ДУ Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Захист відбудеться "17" грудня 2010 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.06 у Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ за адресою:

83092, м. Донецьк, вул. Полоцька, 2а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України за адресою:

83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16. Автореферат розісланий "15" листопада 2010 р. Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Л.І. Волос

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) займає провідне місце у структурі онкологічних захворювань серед жіночого населення в усіх країнах світу. Світова статистика показує, що щорічно більше 1 мільйона жінок захворюють на РМЗ (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Семиглазов В.Ф. 2008).

За даними Національного канцер-реєстру, на сьогоднішній день рак молочної залози міцно зайняв провідне місце у структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення і характеризується неухильним ростом. Як і раніше, незадовільно високими залишаються показники однорічної летальності - 11,5%-12,7%, що пов'язано насамперед з високим рівнем захворюваності на розповсюджені форми раку молочної залози. Згідно даних популяційного канцер-реєстру Донецького обласного протипухлинного центру тільки за останні 5 років захворюваність у регіоні зросла з 55,8 до 61,6 на 100 тис. жіночого населення, що перевищує аналогічні показники по Україні.

Ріст захворюваності на рак молочної залози, висока питома вага пацієнток з місцево-розповсюдженими пухлинними процесами обґрунтовують необхідність і доцільність розробки та впровадження малоінвазивних, безпечних, малозатратних програм ендолімфатичної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні хворих на РМЗ.

Доведено, що використання прямого ендолімфатичного введення хіміопрепаратів дозволило підвищити терапевтичну концентрацію і знизити частоту загальнотоксичних ускладнень поліхіміотерапії солідних пухлин, включаючи рак молочної залози, покращуючи при цьому як безпосередні, так і віддалені результати лікування хворих (Забудкин О.Ф., 1995; Шевченко В.В., 2000; Щетиніна Т.Ф., 2002).

Дослідження, присвячені вивченню біохімічного статусу пухлини (вуглеводного і нуклеїнового обміну) та біохімічного гомеостазу макроорганізму при раку молочної залози під впливом хіміо-, гормоно- і променевої терапії, носять епізодичний характер.

Роботи, присвячені вивченню основних маркерів пуринового, пиримідинового і вуглеводного обмінів, при проведенні неоад'ювантного лікування, заснованого на введенні хіміопрепаратів у лімфатичне русло, у пацієнток з місцево-розповсюдженим раком молочної залози, у світовій літературі не згадуються.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри онкології Донецького національного медичного університету ім. М.Горького "Розробити методи біологічного зварювання тканин, регіонарної та ендолімфатичної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні злоякісних пухлин основних локалізацій (рандомізовані дослідження)" (№ державної реєстрації 0105U008713, шифр: УН 06.04.10), клінічної базою якого є комунальний клінічний лікувально-профілактичний заклад "Донецький обласний протипухлинний центр".

Автор брав безпосередню участь у плануванні, розробці та впровадженні методів ендолімфатичної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози.

Мета дослідження: покращання найближчих та віддалених результатів лікування хворих на місцево-розповсюджений рак молочної залози шляхом розробки та впровадження програми комплексного лікування з використанням неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії, променевої терапії, гормонотерапії та хірургічного втручання.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі завдання:

1. Розробити та впровадити у клінічну практику режими і методи проведення неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії.

2. Оцінити вплив ендолімфатичної поліхіміотерапії на стан нуклеїнового і вуглеводного обміну у пухлинній тканині та в організмі пацієнток у цілому (сироватка крові, еритроцити і лімфоцити периферичної крові).

3. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на місцево-розповсюджений рак молочної залози при використанні неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії та променевої терапії з традиційними (внутрішньовенними) схемами введення хіміопрепаратів.

4. Розширити показання до виконання радикальних хірургічних втручань у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози за рахунок впровадження у програму комплексного лікування неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії, променевої терапії та гормонотерапії.

5. Оцінити безпосередню ефективність, найближчі та віддалені результати лікування хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози, які одержували ендолімфатичну чи внутрішньовенну неоад'ювантну поліхіміотерапію, променеву терапію, гормонотерапію та хірургічне втручання.

Об'єкт дослідження: місцево-розповсюджений рак молочної залози.

Предмет дослідження: методика неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії, біохімічний гомеостаз, клінічний перебіг, найближчі та віддалені результати комплексного лікування при використанні неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії у порівнянні з методикою неоад'ювантної внутрішньовенної поліхіміотерапії.

Методи дослідження: для оцінки розповсюдження пухлинного процесу, ефективності проведеної терапії та виявлення віддалених метастазів використовувалися клінічні (скарги, огляд, збір анамнезу, оцінка патологічних осередків); ультразвукові (сонографія молочних залоз і печінки); рентгенологічні (рентгенографія органів грудної клітки і мамографія); радіоізотопні дослідження (сцинтиграфія кісток скелета); при наявності показань також використовувалися методики магнітно-резонансної і комп'ютерної томографії.

Для контролю за перебігом захворювання та ефективністю лікування використовувалися клініко-лабораторні методи дослідження. Оцінку стану біохімічного гомеостазу в пухлині та в організмі в цілому після проведення

ендолімфатичної поліхіміотерапії та променевої терапії вивчали за допомогою біохімічних методів дослідження з використанням хроматографії.

Статистичний аналіз отриманих даних проводився з використанням параметричних, непараметричних критеріїв з використанням статистичних пакетів MedStat, Biostat.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на клінічному матеріалі подано теоретичне обґрунтування і доведена ефективність використання ендолімфатичної поліхіміотерапії в неоад'ювантному режимі у програмі комплексного лікування хворих на місцево-розповсюджений рак молочної залози. променевий гормонотерапія рецидив лімфоцит

Розроблений оптимальний комплекс біохімічних параметрів, які дозволяють об'єктивно оцінити механізми і вираження змін біохімічного гомеостазу пухлини під впливом ендолімфатичної поліхіміотерапії, зміни біохімічного гомеостазу макроорганізму.

Установлено прогностичну роль стану біохімічного гомеостазу пухлини на проведене лікування. Уперше на клінічному матеріалі встановлена висока ефективність запропонованої методики введення хіміопрепаратів на клінічні форми місцево-розповсюдженого раку молочної залози, які супроводжуються набряком або поширенням на шкірні покриви.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений, апробований і впроваджений у практичну охорону здоров'я оригінальний спосіб проведення ендолімфатичної поліхіміотерапії місцево-розповсюдженого раку молочної залози, який дозволив розширити показання до виконання хірургічних втручань у радикальному обсязі при реалізації програм неоад'ювантного лікування і збільшити період загального кумулятивного виживання у пацієнток з місцево-розповсюдженим раком молочної залози, особливо в категорії хворих Т4b. Результати клінічного застосування технології ендолімфатичної поліхіміотерапії переконливо доводять її високу ефективність, дозволяють вирішити ряд важливих практичних проблем у лікуванні хворих на первинно-неоперабельний рак молочної залози, забезпечують покращання медичної, трудової і соціальної реабілітації.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику комунального клінічного лікувально-профілактичного закладу "Донецький обласний протипухлинний центр" (акт впров. від 20.04.09), Міського міжрайонного онкологічного диспансеру м. Маріуполя (акт впров. від 07.12.09), міського онкологічного диспансеру м. Краматорська (акт впров. від 02.11.09), комунального клінічного лікувально-профілактичного закладу "Горлівський онкологічний диспансер" (акт впров. від 17.05.10). Запропоновані схеми комплексного лікування із включенням ендолімфатичної поліхіміотерапії можуть бути широко використані в умовах онкологічних центрів і диспансерів, а також у програмах викладання на кафедрах онкології та гінекології.

Особистий внесок здобувача. Автор брав безпосередню участь у розробці та впровадженні методики неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози.

Збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження, статистична обробка й аналіз отриманих результатів, їх описання й ілюстрації, формулювання основних положень, теоретичних узагальнень, практичних рекомендацій і висновків виконані здобувачем самостійно. Ряд пацієнтів після проведеного неоад'ювантного лікування були прооперовані безпосередньо автором.

Розділи роботи, присвячені біохімічним аспектам дослідження, виконані при консультативно-методичній допомозі співробітників ЦНДЛ Донецького національного медичного університету та кафедри біохімії. У роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідалися на 8-й конференції молодих онкологів з міжнародною участю "Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології" (Київ, 2007), 2-му з'їзді Українського товариства клітинної біології (Київ, 2007), 11-му Російському онкологічному конгресі (Москва, 2007), міжнародному конгресі з онкохірургії (Краснодар, 2008), науково-практичній конференції "Актуальні питання діагностики та лікування хворих на гормонозалежні злоякісні новоутворення" (Черкаси, 2008).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 11 наукових працях, у тому числі 6 статей у наукових фахових журналах, 5 тез у матеріалах з'їздів, конгресів, науково-практичних конференцій та симпозіумів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 154 сторінках комп'ютерного тексту і складається із вступу, огляду літератури, розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 33 таблицями на 10 сторінках і 26 рисунками на 14 сторінках. Список використаних джерел містить 148 наукових публікацій, у тому числі 54 викладено кирилицею та 94 - латиницею, який займає 16 сторінок.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу цього дослідження покладені відомості з історій хвороби, амбулаторних карт диспансерного спостереження 134 пацієнток з місцево-розповсюдженим раком молочної залози. У всіх пацієнток діагностовані первинно-неоперабельні форми раку молочної залози (Т4a-dN0-2M0). Діагноз підтверджений цитологічно і гістологічно.

Дослідну групу склала 81 пацієнтка, яка одержала комплексне лікування в Донецькому обласному протипухлинному центрі з 1999 по 2005 роки на основі неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії.

Група порівняння представлена 53 пацієнтками, які одержали комплексне лікування в умовах Дніпропетровського обласного онкологічного диспансеру з 1998 по 2004 роки на основі неоад'ювантної внутрішньовенної поліхіміотерапії.

Системна ендолімфатична поліхіміотерапія в неоад'ювантному режимі була проведена у 81 пацієнтки у віці від 30 років і більше з первинно-неоперабельним (Т4a-dN0-2M0) раком молочної залози. Середній вік хворих даної групи склав 59,39 року.

Найчастіше, в 45 (55,5±5,5%) випадках, нами відзначені повторно-інфільтративна, первинна набрякло-інфільтративна, з виразками шкіри або сателітами у шкірі залози форми раку (Т4b).

Пухлини з поширенням на передню грудну стінку (Т4а) зареєстровані у 10 (12,4±3,7%) пацієнток. Пухлини з обома перерахованими ознаками (Т4с) зустрічалися у 18 (22,2±4,6%). Найрідше, у 8 (9,9±3,3%) випадках, у дослідній групі була встановлена запальна форма захворювання (Т4d).

Імуногістохімічні дослідження у дослідній групі проведені у 12 з 22(54,6±10,9%) хворих у стані пременопаузи. При позитивному рецепторному статусі, у плані гормонотерапії, виконані на початковому етапі операції в обсязі двосторонньої тубоваріектомії і надалі, повну антиестрогенну блокаду забезпечували призначенням у післяопераційному періоді антиестрогенних препаратів.

Пацієнткам у менопаузі рецепторний статус не визначався - всі вони одержували гормонотерапію за "віковим" показником.

Переважна більшість пацієнток - 72 (88,9±3,5%) - одержали по 2-3 курси неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії , 1 курс одержали 7 жінок, 4 курси - 2 пацієнтки. У всіх випадках використовувалася схема CMF.

Після проведення курсів ендолімфатичної поліхіміотерапії, до схеми комплексного лікування включали променеву терапію. Усі пацієнтки дослідної групи одержали курс променевої терапії за радикальною програмою на молочну залозу (РОД - 2 Гр, СОД - 37,5-40 Гр) і на зони лімфовідтоку (СОД - 45-50 Гр).

Сполучення неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії в комбінації з променевою терапією і гормонотерапією дозволило перевести пухлинний процес в операбельний стан у всіх пацієнток і виконати у більшості випадків модифіковані мастектомії.

Після операції всім пацієнткам була продовжена ад'ювантна системна поліхіміотерапія до шести курсів.

У 28 пацієнток, які отримали курси неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії, проводилося вивчення активності ферментів пуринового, пиримідинового і вуглеводного обмінів у сироватці крові, лімфоцитах і еритроцитах до лікування і на етапах проведення курсів поліхіміотерапії (3-4 доба), а також у зразках пухлинної тканини.

За маркерні ферменти ми використовували такі показники: аденозиндезаміназу (АДА) - ключовий фермент катаболізму пуринових нуклеотидів; тимідинфосфорилазу (ТФ) - показник стану обміну пиримідинових нуклеотидів, який є ферментом запасного шляху синтезу нуклеотидів, що при пухлинному рості стає основним; глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу (Г-6-ФДГ) - регуляторний фермент прямого окислювання глюкози в клітинах (пентозофосфатного циклу); лактатдегідрогеназу (ЛДГ) - ключовий фермент непрямого окислювання глюкози (гліколізу), активація якого характерна для пухлинного росту.

Системна внутрішньовенна поліхіміотерапія в неоад'ювантному режимі була проведена у 53 пацієнток у віці від 30 років і більше з первинно-неоперабельним (Т4bN0-2M0) раком молочної залози. Середній вік хворих даної групи склав 52,6 років.

Імуногістохімічні дослідження проведені в 9 із 23 (39,1±10,4%) хворих у стані пременопаузи. При позитивному рецепторному статусі цим пацієнткам у плані гормонотерапії була проведена медикаментозна кастрація й надалі, повну антиестрогенну блокаду забезпечували призначенням у післяопераційному періоді антиестрогенних препаратів. Пацієнткам у менопаузі рецепторний статус не визначався - всі вони одержували гормонотерапію за "віковим" показником за загальноприйнятою схемою до п'яти років

Основною схемою проведення внутрішньовенної поліхіміотерапії була схема FAC, яка проведена 29 (54,7±6,8%) пацієнткам, схема AC використовувалася у 20 (37,7±6,7%) жінок і нарешті в 4 (7,6±3,6%) випадках за схему неоад'ювантної поліхіміотерапії була проведена схема CMF.

Переважна більшість пацієнток - 27 (50,9±6,8%) - одержали по 2 курси неоад'ювантної внутрішньовенної поліхіміотерапії, 1 курс одержали 5 (9,4±4,0%) жінок, 3 курси - 10 (18,9±5,4%), 4 курси одержали 8 (15,1±4,9%) пацієнток, 5 курсів - 2 (3,8±2,6%) і нарешті 1 пацієнтці було проведено 6 курсів поліхіміотерапії.

Променева терапія за радикальною програмою проведена у 22 (41,5±6,8%) пацієнток у стандартних дозуваннях, або променева терапія проводилася в післяопераційному періоді на зони лімфовідтоку і зону післяопераційного рубця в загальнотерапевтичних дозуваннях. Сполучення неоад'ювантної внутрішньовенної поліхіміотерапії (у комбінації з променевою терапією або без неї й гормонотерапією) у пацієнток контрольної групи дозволило перевести пухлинний процес в операбельний стан у всіх пацієнток і виконати, у більшості випадків, модифіковані мастектомії.

Для оцінки безпосереднього лікувального ефекту в обох групах використовували шкалу RECIST.

Характеристику клінічного перебігу захворювання і віддалених результатів лікування оцінювали за такими параметрами: загальна ефективність проведеного неоад'ювантного лікування з використанням різних способів введення хіміопрепаратів; частота лімфогенного і гематогенного метастазування, місцевого рецидування; скоректоване трьох і п'ятирічне виживання; зміна біохімічних показників маркерів пуринового, пиримідинового та вуглеводного обміну в сироватці крові, лімфоцитах і еритроцитах периферичної крові та в пухлинній тканині (у дослідній групі).

Перераховані показники розраховували в цілому у всього вивченого контингенту хворих. Вирахування віддалених результатів здійснювали з моменту початку комплексного лікування.

Імуногістохімічне визначення гормонального статусу пухлин молочної залози проводили на кріостатних зрізах замороженої тканини і парафінових блоків з використанням комерційних наборів реактивів фірм "Dako" (Данія) і "Новокастра" (Великобританія).

Матеріал для дослідження одержували за допомогою виконання товстоголкової трепан-біопсії пухлинного вузла до початку спеціального лікування. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили з використанням статистичних пакетів MedStat (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2004), Biostat (С. Гланц, 1999). При оцінці ефективності методики використовувалися методи побудови та порівняння кривих виживання. Для кількісної оцінки клінічного ефекту розраховувалися показники відношення ризиків (ВР), зниження абсолютного ризику (ЗАР) і відповідний 95% вірогідний інтервал (95% ВІ).

Результати досліджень та їх обговорення. Як випливає з отриманих нами результатів, включення неоад'ювантної системної ендолімфатичної поліхіміотерапії, з використанням променевої і гормонотерапії дозволило одержати клінічну відповідь у 75 (92,6±2,9%) пацієнток: у 6 (7,4±2,9%) випадках досягнута повна регресія, у 69 (85,2±3,4%) - часткова регресія; у 6 (7,4±2,9%) випадках відзначена стабілізація процесу.

Досягнуті результати дозволили виконати всім пацієнткам оперативний етап лікування в обсязі радикальної мастектомії. При виконанні оперативного втручання перевагу віддавали функціонально-зберігаючим радикальним мастектоміям: Маддена - 59 (72,8±4,9%), Пейті - 11 (13,6±3,8%).

При гістологічному дослідженні операційного матеріалу у переважній більшості випадків - 59 (72,8±4,9%) - нами виявлені різні варіанти інфільтруючих карцином: високого ступеня диференціювання (G1) у 5 (6,2±2,7%) пацієнток; середнього ступеня диференціювання (G2) у 29 (35,8±5,3%); низького ступеня диференціювання (G3) у 22 (27,2±4,9%) випадках; недиференційовані (G4) у 4 (3,7±2,1%). Внутрішньопротоковий рак виявлений у 6 (7,4±2,9%) пацієнток.

Особливі гістологічні варіанти карцином (тубулярний, папілярний, кріброзний, слизовий раки) зареєстровані всього в 4 (4,94±2,4%) хворих. У 12 (14,8±4,0%) випадках при гістологічному дослідженні операційного матеріалу виявлений повний лікувальний патоморфоз.

При морфологічному дослідженні реґіонарних лімфатичних вузлів наявність метастазів у них підтверджена у 58 пацієнток. У 23 (28,4±5,0%) - ураження видалених лімфатичних вузлів, при патогістологічному дослідженні - відсутнє. У більшості пацієнток - 40 (49,4%±5,6%) - відзначено ураження пахвових лімфатичних вузлів категорії рN₁, у 18 (22,2%±4,6%) відзначено ураження лімфатичних вузлів категорії рN₂. Гістологічна структура пухлини і форми пухлинного росту не впливали на реалізацію програми комплексного лікування з використанням ендолімфатичної поліхіміотерапії, променевої терапії і гормонотерапії.

У групі пацієнток, які одержували системну внутрішньовенну полі- хіміотерапію, у 27 (50,9±6,8%) випадках відзначена часткова регресія, у 4 (7,6±3,6%) випадках - повна клінічна регресія і в 22 (41,5±6,8%) випадках - стабілізація процесу. Примітно, що повна клінічна регресія реєструвалася тільки у пацієнток, які одержали за неоад'ювантну ПХТ схему FAC.

Сполучення внутрішньовенної неоад'ювантної поліхіміотерапії (у комбінації з променевою терапією або без неї і гормонотерапією) у пацієнток контрольної групи дозволило перевести пухлинний процес в операбельний стан у всіх пацієнток, при досягненні повної або часткової клінічної регресії чи стабілізації процесу, і виконати у більшості випадків модифіковані мастектомії: Маддена -18(34,0±6,5%), Пейті -29(54,7±6,8%).

При гістологічному дослідженні операційного матеріалу у переважній більшості випадків - 38 (71,7±6,2%) - нами виявлені різні варіанти інфільтруючих карцином, з них: середнього ступеня диференціювання (G2) у 25 (47,2±6,8%), низького ступеня диференціювання (G3) у 13 (24,5±5,9%) випадках. Внутрішньопротоковий рак виявлений у 7 (13,2±4,6%) пацієнток. У 8 (15,1±4,9%) випадках при гістологічному дослідженні операційного матеріалу виявлений лікувальний патоморфоз.

При морфологічному дослідженні реґіонарних лімфатичних вузлів наявність метастазів у них підтверджена в 40 пацієнток. У 13 (24,5±5,9%) - ураження видалених лімфатичних вузлів, при патогістологічному дослідженні - відсутнє. У більшості пацієнток - 22 (41,5%±6,8%) - відзначено ураження пахвових лімфатичних вузлів категорії рN₁, у 18 (33,96%±6,5%) - відзначено ураження лімфатичних вузлів категорії рN₂.

При проведенні біохімічних досліджень, нами встановлено, що при проведенні ендолімфатичної поліхіміотерапії активність АДА у сироватці крові вірогідно (p<0,05) знижувалася до 10,67±0,03 нмоль/(хв*мг), у порівнянні з показниками до лікування - 13,84±0,07 нмоль/(хв*мг). Одночасно реєстрували підвищення (p<0,05) активності АДА у лімфоцитах периферичної крові з 44,54±0,10 нмоль/(хв*мг) до 55,06±0,04 нмоль/(хв*мг). До призначення даної терапії співвідношення АДА лімфоцитів/АДА сироватки дорівнювало 3,22, а на 3-4 день ендолімфатичного введення за схемою CMF співвідношення АДА лімфоцитів/АДА сироватки збільшувалося до 5,16.

До введення хіміопрепаратів активність тимідинфосфорилази в сироватці крові склала 15,64±0,16 нмоль/(хв*мг), а під час проведення хіміотерапії активність ферменту статистично вірогідно збільшувалася до 17,60±0,03 нмоль/(хв*мг), (р<0,001). У лімфоцитах периферичної крові активність ТФ також вірогідно збільшувалася при проведенні хіміотерапії до 6,38±0,02 нмоль/(хв*мг), у порівнянні з показником активності ферменту до лікування 5,24±0,005 нмоль/(хв*мг) (р<0,001).

Слід зазначити, що активність ферментів вуглеводного обміну вірогідно не змінювалася у формених елементах периферичної крові, збільшувалася тільки активність ЛДГ у сироватці крові. У цьому випадку збільшення ЛДГ можна розглядати як показник деструкції клітин. Так, до введення хіміопрепаратів рівень ферменту склав 3,21±0,01 мккат/л, а під час курсу (3-4 день) активність ЛДГ становила 4,15±0,02 мккат/л (p<0,05). На діагностичному етапі нами встановлена залежність рівня ЛДГ у сироватці крові від критерію рN: у жінок з рN0 активність ЛДГ становила 2,8±0,02 мккат/л, а при наявності метастазів (рN1-2) - 3,3±0,03 мккат/л (p<0,05).

Таким чином, ріст активності ЛДГ корелює з лімфогенним метастазуванням пухлини і, відповідно, поганим прогнозом. У групі з сироватковим ЛДГ до 3,1 мккат/л при гістологічному дослідженні реґіонарних лімфатичних вузлів метастази не виявляли. У випадках, коли активність ферменту більше 3,2 мккат/л, були метастази у лімфатичні вузли різного порядку.

При дослідженні біохімічного гомеостазу у пухлинній тканині нами було встановлено, що в групі хворих з проведеними курсами ЕПХТ, у пухлинних тканинах вірогідно збільшилася активність АДА 28,56±4,3 нмоль/(хв*мг), у порівнянні з контрольною групою (без хіміотерапії) - 21,51±3,3 нмоль/(хв*мг), (р<0,001). Також вірогідно змінилася ЛДГ у пухлинній тканині після проведення ЕПХТ - збільшилася до 94,36±2,5 нмоль/(хв*мг), у порівнянні з групою контролю (без хіміотерапії) - 67,46±10 нмоль/(хв*мг), (р<0,001).

Виходячи з отриманих даних, ріст співвідношення АДА лімфоцитів/АДА сироватки є доброю прогностичною ознакою, тому що свідчить про підвищення функціональної активності лімфоцитів.

Високу активність тимідинфосфорилази в сироватці крові можна використовувати як показання до призначення 5-фторурацилу. Враховуючи той факт, що ЛДГ є одним з індуктрів апоптозу, підвищення рівня даного ферменту в процесі терапії можна трактувати не тільки як показник тканинної деструкції (сироватка крові), але і як прогностичний фактор індукції запрограмованої загибелі клітин пухлини (пухлинна тканина).

Продовження хвороби зареєстровано у 16 (19,8±4,4%) пацієнток дослідної групи.

Локо-реґіонарні рецидиви в зоні післяопераційного рубця виявлені в 1 пацієнтки. Лімфогенне метастазування пухлини - в 1 жінки в надключичні гомолатеральні лімфатичні вузли. Також в 1 випадку зареєстровано ураження контрлатеральної молочної залози. Метастатичне ураження кісток скелета діагностовано у 5 (31,3±11,6%) пацієнток. Метастатичне ураження легенів на гомолатеральному боці зареєстровано в 1 хворої, контрлатеральна легеня була утягнена в пухлинний процес також в 1 хворої. Метастатичні плеврити на гомолатеральному боці діагностовані в 1 жінки, як і на контрлатеральному боці - в 1 пацієнтки. Ураження печінки при локалізації первинної пухлини у правій молочній залозі зареєстровано у 2 пацієнток, а при лівосторонньому ураженні - в 1 пацієнтки. Метастази в головний мозок діагностовані лише в 1 випадку.

Статистичний показник трирічного виживання дослідної групи склав 65,6% (95% ВІ 54,2%-77,0%) і досяг до п'ятого року 49,8% (95% ВІ 35,5%-64,0%), медіана виживання склала 60,7 місяців.

При відсутності ураження лімфатичних вузлів (категорія рN0) трирічне виживання склало 85,3±7,4%, а п'ятирічне - 60,7±16,3%, медіана протягом 5-ти років не досягнута. При рN1 трирічне виживання дорівнює 58,1±8,7%, а п'ятирічне - 47,7±9,8%, медіана виживання - 47,6 місяців. При рN2 трирічне виживання дорівнює 56,1±12,9%, а п'ятирічне - 37,4±13,8%, медіана виживання - 41,6 місяців.

На наш погляд, необхідно окремо розглянути віддалені результати лікування пацієнток, залежно від критерію Т і, зокрема, найбільш численну й одну з найбільш прогностично несприятливих підгрупу категорії Т4b. Необхідно відзначити, що показник трирічного виживання цієї категорії дорівнює 68,1±7,4%, що практично відповідає показнику всієї групи в цілому, а показник п'ятирічного виживання - 59,1±8,8%, що перевищує показники групи в цілому. Медіана виживання склала 75,7 місяців.

Таким чином, найкращі дані п'ятирічного виживання отримані в пацієнток прогностично сприятливої категорії рN0 і в пацієнток прогностично несприятливої категорії Т4b.

Необхідно також відзначити, що п'ятирічне виживання не реєструвалося в пацієнток категорії Т4с (18 пацієнток) і Т4d (8 пацієнток). П'ятирічне виживання пацієнток категорії Т4а (10 пацієнток) склало 81,8±16,9%.

Продовження хвороби в пацієнток групи контролю зареєстровано у 27 (50,9±6,9%) випадках.

Відзначено високий рівень локо-реґіонарних рецидивів у зоні післяопераційного рубця у 12 (44,4±9,7%) пацієнток. Метастатичне ураження кісток скелета діагностовано у 3 (11,1±6,2%) пацієнток. Віддалені метастази, у вигляді метастатичного ураження легенів, печінки, плеври і яєчників, зареєстровані у 12 (44,4±9,7%) випадках. Усі пацієнтки з виявленим продовженням хвороби у дослідній та контрольній групах одержали паліативне хіміопроменеве і гормональне лікування, залежно від локалізації й обсягу ураження.

Статистичний показник трирічного виживання контрольної групи склав 55,3% (95% ВІ 41,7%-68,9%), п'ятирічної - 39,1% (95% ВІ 25,6%-52,6%), медіана виживання склала 47,5 місяців.

При відсутності ураження лімфатичних вузлів (категорія рN0) трирічне виживання склало 69,2±12,8%, а п'ятирічне - 61,0±13,6%, медіана виживання протягом п'яти років не досягнута. При рN1 трирічне виживання дорівнює 65,8±10,5%, а п'ятирічне - 44,8±11,2%, медіана виживання склала 50,4 місяців. При рN2 трирічне виживання дорівнює 33,3±11,1%, а п'ятирічне - 16,7±1,2%, медіана виживання склала 30,6 місяців.

Таким чином, наявність і обсяг ураження видалених лімфатичних вузлів, установлені при патогістологічному дослідженні видалених препаратів, підтверджують їхнє прогностичне значення і для контрольної групи.

За отриманими нами даними, принципову роль відіграє не тільки наявність ураження пахвових лімфатичних вузлів, але і структура їх ураження рN1 або рN2.

Порівнюючи безпосередню клінічну ефективність лікування пацієнток дослідної і контрольної груп у вигляді повної або часткової клінічної регресії, необхідно відзначити більш високу (p<0,05) ефективність при використанні неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії у пацієнток дослідної групи - 92,6% (95% ВІ 85,8%-97,3%), у порівнянні з контрольною групою - 58,5% (95% ВІ 44,8%-71,6%).

Таким чином, ризик неефективності лікування, при застосуванні неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії, у порівнянні із внутрішньовенною поліхіміотерапією, знизився (p<0,001), ВР=5,6 (95% ВІ 2,4-12,9) на користь методики ендолімфатичної поліхіміотерапії. Розглядаючи віддалені результати лікування обох груп, нами відзначено, що місцеві рецидиви у зоні післяопераційного рубця зареєстровані в 1-1,2% (95% ВІ 0%-4,8%) пацієнток дослідної групи й у 12-22,6% (95% ВІ 12,3%-35,1%) - в контрольній групі.

Таким чином установлено, що ризик виникнення місцевих рецидивів у групі дослідження знизився (p<0,001), ЗАР=21,4 (95% ВІ 10,7%-34,3%). При проведенні порівняння трьох і п'ятирічного виживання пацієнтів контрольної групи і групи дослідження установлено, що розходження виживання не є статистично значимим (p=0,122) при даному обсязі вибірки.

У цьому зв'язку, особливо необхідно відзначити, що показник трирічного виживання пацієнток дослідної групи категорії Т4b дорівнює 68,1% (95% ВІ 60,7%-75,5%), а показник п'ятирічного виживання - 59,1 (95% ВІ 50,3%-67,9%). При цьому, у контрольній групі, представленій виключно пацієнтками категорії Т4b, статистичний показник трирічного виживання склав 55,3% (95% ВІ 41,7%-68,9%), а статистичний показник п'ятирічного виживання контрольної групи склав 39,1% (95% ВІ 25,6%-52,6 %).

Нами встановлена статистично значима відмінність виживання для категорії Т4b на користь підвищення у групі пацієнток, які одержували за неоад'ювантне лікування курси ендолімфатичної поліхіміотерапії (p<0,05). Рис. 1.



Рис. 1. Криві виживання пацієнток категорії T4b (дослідної групи) та контрольної групи.



ВИСНОВКИ

1. У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної онкомамології, яке полягає у поліпшенні найближчих і віддалених результатів комплексного лікування хворих на первинно-неоперабельний рак молочної залози шляхом розробки і впровадження схем неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії у сполученні з променевою і гормонотерапією.

2. Неоад'ювантна ендолімфатична поліхіміотерапія у сполученні з променевою і гормонотерапією забезпечила досягнення повної і часткової об'єктивної відповіді у 92,6% (95% ВІ 85,8%-97,3%) випадків, при цьому неоад'ювантна внутрішньовенна поліхіміотерапія у сполученні з променевою і гормонотерапією дозволила досягти об'єктивної відповіді лише в 58,5% (95% ВІ 44,8%-71,6%). Ризик неефективності лікування при застосуванні неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії, у порівнянні із внутрішньовенною поліхіміотерапією, знизився (p<0,001), ВР=5,6 (95% ВІ 2,4%-12,9%) на користь методики ендолімфатичної поліхіміотерапії.

3. Застосування розробленого комплексу неоад'ювантного лікування місцево-розповсюдженого раку молочної залози дозволило виконати всім пацієнткам оперативне лікування в обсязі радикальної мастектомії в обох групах, в основному, за рахунок функціонально-зберігаючих операцій. Однак тільки в дослідній групі був забезпечений достатній рівень локо-реґіонарного контролю - місцеві рецидиви у зоні післяопераційного рубця зареєстровані лише в 1,2% (95% ВІ 0%-4,8%), а в пацієнток контрольної групи - у 22,6% (95% ВІ 12,3%-35,1%). Ризик виникнення місцевих рецидивів у групі дослідження знизився (p<0,001), ЗАР=21,4 (95% ВІ 10,7%-34,3%).

4. Сполучене використання неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії з променевою терапією й адекватною ендокринною терапією забезпечує високий рівень п'ятирічного кумулятивного виживання у хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози, особливо при пухлинах категорії Т4b. Установлена статистично значима відмінність у виживанні категорії Т4b на користь підвищення у групі пацієнток, які одержували за неоад'ювантне лікування курси ендолімфатичної поліхіміотерапії (p<0,05).

5. Висока клінічна ефективність неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії і променевої терапії в комплексному лікуванні первинно-неоперабельного раку молочної залози підтверджується біохімічними ознаками активації апоптозу пухлинних клітин при низькій токсичності терапії.

6. Характер зміни біохімічних показників у сироватці і формених елементах крові продемонстрував підвищення функціональної активності імунокомпетентних клітин. Виявлено діагностичне значення рівня ЛДГ у сироватці крові на етапі постановки діагнозу як фактора прогнозу поширеності процесу за критерієм рN і, отже, як фактора прогнозу віддалених результатів лікування.

7. Розроблені методи лікування хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози можуть бути використані у повсякденній практиці онкологічних диспансерів і відділень, спеціалізованих клінік і інститутів, а також у програмах викладання на кафедрах онкології.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Результати дослідження дозволяють рекомендувати методику неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії як метод вибору у лікуванні пацієнток категорії Т4b.

2. Виявлена в процесі дослідження прогностична роль рівня експресії ЛДГ у сироватці крові на етапі постановки діагнозу, як маркера ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, дозволяє рекомендувати цей критерій як фактор прогнозу перебігу захворювання.

3. Установлене в дослідженні підвищення функціональної активності імунокомпетентних клітин дозволяє рекомендувати дану методику як метод вибору у пацієнток з ознаками імунодефіциту.



СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Активность лактатдегидрогеназы при раке молочной железы / О.П .Шатова, Б.Г. Борзенко, Д.А. Хилько, И.Е.Седаков, Е.В.Хомутов, И.И. Зинкович // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2008. - Вип. 12, Т. 1. - С. 197-203. Автор спланував та провів збір клінічного матеріалу та брав участь у його обробці.

2. Бондарь Г.В. Хирургическое лечение местно-распространенного рака молочной железы при использовании неоадьювантной эндолимфатической полихимиотерапии / Г.В.Бондарь, И.Е.Седаков, Д.А.Хилько // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2008. - Вип. 12, Т. 2. - С. 17-21. Автор представив дані про хірургічні аспекти лікування хворих на місцево-розповсюджений рак молочної залози, провів аналіз ускладнень та місцевих рецидивів.

3. Неоадьювантная эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы / Г.В.Бондарь, Н.Ю.Лисовская, И.Е.Седаков, В.Н.Смирнов, Д.А.Хилько, Е.Ю.Хлопушин, А.В.Бондарь, А.В.Хоменко // Здоровье женщины. - 2008. - № 3 (36), Ч. 2. - С. 119-122. Автором представлені результати використання методики неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії.

4. Комплексне лікування місцево-розповсюдженого раку молочної залози із застосуванням неоад'ювантної ендолімфатичної поліхіміотерапії / Г.В.Бондар, Н.Ю.Лісовська, І.Є.Сєдаков, В.М.Смирнов, Д.А.Хилько // Університетська клініка. - 2008. - Т.4, № 2. - С. 58-61. Автор представив дані про безпосередні та віддалені результати комплексного лікування хворих на місцево-розповсюджений рак молочної залози.

5. Влияние эндолимфальной полихимиотерапии на обмен углеводов и нуклеотидов у больных раком молочной железы / Д.А.Хилько, О.П.Шатова, И.Е.Седаков, Е.В.Хомутов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 26-28. Автор представив біохімічні аспекти проведення ендолімфатичної поліхіміотерапії.

6. Хилько Д.А. Неоадьювантная полихимиотерапия местно-распространенного рака молочной железы на современном этапе, место схемы CMF / Д.А.Хилько // Новоутворення. - 2010. - № 5. - С. 63-73.

7. Хилько Д.А. Влияние неоадьювантной эндолимфатической полихимиотерапии, при местно-распространенном раке молочной железы, на течение послеоперационного периода / Д.А.Хилько // Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии: тезисы VIII конференции молодых онкологов с международным участием. - Киев, 26-27 апреля 2007 г. - Киев, 2007. - С. 79.

8. Деякі біологічні аспекти пухлинної трансформації клітини / О.П.Шатова, Б.Г.Борзенко, Д.А.Хилько, Є.В.Хомутов, О.В.Богатирьова // 2-й з'їзд українського товариства клітинної біології, 23-26 жовтня 2007 р. - Київ, 2007. - С. 129.

9. Возможное влияние активности эстрогензависимых ферментов на степень метастазирования рака молочной железы / О.П.Шатова, Д.А.Хилько, Б.Г.Борзенко, Е.В.Богатирева, Т.А.Журавель // ХІ Российский онкологический конгресс, 20-22 ноября 2007 г. - Москва, 2007. - С. 167.

10. Лактатдегидрогеназа в диагностике стадий опухолевого роста / О.П.Шатова, Д.А.Хилько, Б.Г.Борзенко, И.И.Зинкович, Е.В.Хомутов // V съезд онкологов и радиологов стан СНГ. - Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. - С. 50.

11. Эндолимфатическая полихимиотерапия в лечении местно-распространенного рака молочной железы / И.Е.Седаков, Н.Ю.Лисовская, О.В.Кайряк, В.В. Комендант, Д.А.Хилько // Онкохирургия. - 2008. - № 1. - С. 81.



АНОТАЦІЯ

Хилько Д.А. Неоад'ювантна ендолімфатична поліхіміотерапія місцево-розповсюдженого раку молочної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2010.

На підставі клінічного матеріалу (134 хворих на місцево-розповсюджений рак молочної залози) встановлено, що неоад'ювантна ендолімфатична поліхіміотерапія у сполученні з променевою і гормонотерапією забезпечила досягнення об'єктивної відповіді у 92,6% (95% ВІ 85,8%-97,3%) випадків, при цьому неоад'ювантна внутрішньовенна поліхіміотерапія у сполученні з променевою і гормонотерапією дозволила досягти об'єктивної відповіді у 58,5% (95% ВІ 44,8%-71,6%) випадків, ризик неефективності лікування знизився (p<0,001), ВР=5,6 (95% ВІ 2,4-12,9) на користь методики ендолімфатичної поліхіміотерапії.

Знизився ризик виникнення місцевих рецидивів у групі дослідження (p<0,001). Показник трирічного виживання пацієнток дослідної групи категорії Т4b дорівнює 68,1% (95% ВІ 60,7%-75,5%), а показник п'ятирічного виживання - 59,1 (95% ВІ 50,3%-67,9%). При цьому, у контрольній групі, представленій виключно пацієнтками категорії Т4b, статистичний показник трирічного виживання склав 55,3% (95% ВІ 41,7%-68,9%), а статистичний показник п'ятирічного виживання контрольної групи склав 39,1% (95% ВІ 25,6%-52,6%).

Установлена статистично значима відмінність у виживанні пацієнток категорії Т4b на користь підвищення у дослідній групі (p<0,05).

Ріст співвідношення АДА лімфоцитів/АДА сироватки свідчить про підвищення функціональної активності лімфоцитів на фоні лікування. Установлена залежність рівня ЛДГ у сироватці крові від критерію рN: у групі із сироватковим ЛДГ до 3,1 мккат/л при гістологічному дослідженні реґіонарних лімфатичних вузлів метастази не виявляли.

Ключові слова: місцево-розповсюджений рак молочної залози, неоад'ювантна ендолімфатична поліхіміотерапія.



АННОТАЦИЯ

Хилько Д.А. Неоадьювантная эндолимфатическая полихимиотерапия местно-распространенного рака молочной железы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2010.

На основании клинического материала (134 больных местно-распространенным раком молочной железы) в диссертации установлено, что неоадьювантная эндолимфатическая полихимиотерапия (81 пациентка - исследуемая группа) в сочетании с лучевой и гормонотерапией обеспечила достижение полного и частичного объективного ответа в 92,6% (95% ДИ 85,8%-97,3%) случаев, при этом неоадьювантная внутривенная полихимиотерапия (53 пациентки - контрольная группа) в сочетании с лучевой и гормонотерапией позволила достичь объективного ответа лишь в 58,5% (95% ДИ 44,8%-71,6%) случаев, риск неэффективности лечения, снизился (p<0,001), ОР=5,6 (95% ДИ 2,4-12,9) в пользу методики эндолимфатической полихимиотерапии.

Продолжение болезни у пациенток исследуемой группы зарегистрировано у 16 (19,8±4,4%) человек, у пациенток группы контроля зарегистрировано у 27 (50,9±6,9%) человек. Местные рецидивы в зоне послеоперационного рубца в исследуемой группе зарегистрированы лишь в 1,2% (95% ДИ 0%-4,8%), а у пациенток контрольной группы в 22,6% (95% ДИ 12,3%-35,1%), риск возникновения местных рецидивов в группе исследования снизился (p<0,001).

Статистический показатель трехлетней выживаемости исследуемой группы (Т4a-dN0-2M0) составил 65,6% (95% ДИ 54,2%-77,0%), пятилетней - 49,8% (95% ДИ 35,5%-64,0%). Статистический показатель трехлетней выживаемости контрольной группы (Т4bN0-2M0) составил 55,3% (95% ДИ 41,7%-68,9%), пятилетней - 39,1% (95% ДИ 25,6%-52,6%), различие выживаемости не является статистически значимым (p=0,122).

Показатель трехлетней выживаемости пациенток исследуемой группы категории Т4b равен 68,1% (95% ДИ 60,7%-75,5%), а пятилетней 59,1(95% ДИ 50,3%-67,9%). При этом в контрольной группе, представленной исключительно пациентками категории Т4b, статистический показатель трехлетней выживаемости, составил 55,3% (95% ДИ 41,7%-68,9%), а пятилетней 39,1% (95% ДИ 25,6%-52,6%).

Нами установлено статистически значимое отличие в трех и пятилетней выживаемости пациенток категории Т4b, в пользу повышения, в исследуемой группе (p<0,05).

При проведении эндолимфатической полихимиотерапии активность АДА в сыворотке крови достоверно (p<0,05) снижалась до 10,67±0,03 нмоль/(мин*мг) по сравнению с показателями до лечения 13,84±0,07 нмоль/(мин*мг). Одновременно регистрировали повышение (p<0,05) активности АДА в лимфоцитах периферической крови с 44,54±0,10 нмоль/(мин*мг) до 55,06±0,04 нмоль/(мин*мг). До назначения терапии соотношение АДА лимфоцитов/АДА в сыворотке было равно 3,22, а на 3-4 день эндолимфатического введения по схеме CMF соотношение АДА лимфоцитов/АДА в сыворотке увеличивалось до 5,16, что свидетельствует о повышении функциональной активности лимфоцитов.

Установлена зависимость уровня ЛДГ в сыворотке крови от критерия рN: у женщин с рN0 активность ЛДГ составляла 2,8 ± 0,02 мккат/л, а при наличии метастазов - 3,3 ± 0,03 мккат/л. В группе с сывороточным ЛДГ до 3,1 мккат/л при гистологическом исследовании регионарных лимфатических узлов метастазы не обнаруживали. Отмечено увеличение ЛДГ в сыворотке крови: так до введения химиопрепаратов уровень фермента составил 3,21±0,01 мккат/л, а во время курса (3-4 день) активность ЛДГ составляла 4,15±0,02 мккат/л. Также достоверно изменилась ЛДГ в опухолевой ткани после проведения ЭПХТ увеличилась до 94,4±2,5 нмоль/(мин*мг), по сравнению с группой контроля (без химиотерапии) 67,5±10 нмоль/(мин*мг) (р<0,001). Установлено, что в группе больных с проведенными курсами ЭПХТ, в опухолевых тканях достоверно увеличилась активность АДА 28,6±4,3нмоль/(мин*мг), по сравнению с контрольной группой 21,5±3,3 нмоль/(мин*мг) (р<0,001).

Ключевые слова: местно-распространенный рак молочной железы, неоадьювантная эндолимфатическая полихимиотерапия.



ANNOTATION

Khilko D.A. Neoadjuvant endolymphatic polychemotherapy in the treatment of local-advanced breast cancer. - The мanuscript.

Dissertation for the Candidate of Medical science degree on specialty 14.01.07 - oncology. - Maxim Gorky National Medical University, Ministry of Health in Ukraine, Donetsk 2010.

On the basis of clinical material (134 patients with the local-advanced breast cancer) a theoretical ground and new scientific decision of one of the actual problem of the modern oncomammology is given. The problem is to improve the nearest and remote results of the complex treatment of patient with the primary-inoperable breast cancer, using new scheme of neoadjuvant endolymphatic polychemotherapy in combination with hormonal and radiotherapy. Neoadjuvant endolymphatic polychemotherapy in combination with hormonal and radiotherapy provided objective response in 92,6% (95% CI 85,8%-97,3%) cases, when neoadjuvant intravenous polychemotherapy in combination with the radio- and hormonal therapy allowed to obtain positive response only in 58,5% (95% CI,8%-71,6%) cases. The risk of uneffectiveness of treatment decreased (p<0,001), OR=5,6 (95% CI 2,4-12,9), using the method of endolymphatic polychemotherapy. The risk of appearance of distant metastases in the research group also decreased (p<0,001). Was proved statistically significant differences in the three and five-years survival rate for patients with T4b stages, in behalf on an increase, in the research group (p<0,05). Growth of correlation between of ADA lymphocytes/ADA serum, proved an increase of functional activity of lymphocytes during the treatment.Dependence of LDG level in the blood serum from pN criterion was found : in a group with the blood serum LDG level below 3,1 mkkat/l at histological assessment of axillary lymphnodes metastases was not found. Growth of LDG is marked in the blood serum and tumour tissue (during the chemotherapy drugs infusion) that is an index of tissue destruction and factor of apoptosis induction. Increase of ADA in the tumour tissue after chemotherapy shows about nucleotides catabolism activation (induction of apoptosis).

Keywords: local-advanced breast cancer, neoadjuvant endolymphatic polychemotherapy.

Размещено на Allbest.ru