У хворих з прогресуючим перебігом генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу відмічені явні ознаки вторинної дисліпідемії. Це проявлялося більшим збільшенням вмісту в крові загального холестерину (8,8±0,2 ммоль/л), тригліцеридів (3,39±2,4 ммоль/л), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (6,21±0,14 ммоль/л) і холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (1,1±0,04 ммоль/л), індексу атерогенності (6,28±0,22 од) і зниженням холестерину ліпопротеїнів високої щільності (0,79±0,03 ммоль/л). Ці зрушення вказують на відносне сповільнення катаболізму атерогенних ліпопротеїнів і підвищений ступінь атерогенної небезпеки. Виявлені нами зміни стану ліпідного обміну у хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу, свідчать про виражені атерогенні властивості сироватки. Посилення дисліпідемії при прогресуючому типі генералізованого пародонтиту пояснюється тим, що даний варіант захворювання частіше реєструється у хворих на ЦД 2 типу субкомпенсованим і декомпенсованим перебігом. Наші дослідження узгоджуються з літературними даними (Саланс Л., 1999), в яких показано, що при субкомпенсованому і декомпенсованому ЦД 2 типу має місце підсилення дисліпідемічних розладів.

Зміни спектру ліпідів плазми, які мають атерогенне спрямування, у хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу, чинять негативну дію на ліпідний склад мембран, окислювальний метаболізм і функціональні параметри клітин крові, які мають самостійне значення у формуванні атерогенних змін судин, що веде до порушення мікроциркуляторних процесів, у тому числі і в пародонті. Виявлені нами зміни ліпідів у всіх групах хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу слід розцінювати як несприятливу ситуацію, що може підсилити ступінь патологічних змін у пародонті.

Для отримання об'єктивних даних про те, що швидке прогресування деструкції кісткової тканини пародонту у хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу обумовлене негативним впливом основного захворювання, передбачалось з'ясувати, з одного боку характер змін біологічних маркерів резорбції, а з іншого - показників кісткоутворення.

В результаті проведеного дослідження і аналізу одержаних результатів, у хворих на цукровий діабет 2 типу з латентним перебігом генералізованого пародонтиту, змін вмісту загального кальцію і фосфору в крові не виявлено. Середній рівень загального кальцію і фосфору в крові не відрізнявся від середнього значення в групі контролю (р0,05). Рівень іонізованого кальцію у досліджуваних хворих був достовірно знижений (1,0±0,02 ммоль/л при нормі 1,26±0,03 ммоль/л).

Характерним для латентного перебігу генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу було достовірне підвищення екскреції кальцію і фосфору з сечею, на що вказували підвищені коефіцієнти Са/Кр і Р/Кр порівняно з групою контролю (відповідно: 0,112±0,004 ммоль/л і 0,49±0,01 ммоль/л проти 0,08±0,003 ммоль/л і 0,44±0,02 ммоль/л). Як показало проведене дослідження, Середній рівень кальцію, фосфору, іонізованого кальцію у пацієнтів з прогресуючим перебігом захворювання при ЦД 2 типу склали в цілому: 1,97±0,02 ммоль/л, 1,59±0,02 ммоль/ і 0,91±0,02 ммоль/л, відповідно, що достовірно відрізняється від нормальних показників і від показників у хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту.

Середні показники кальціемії і фосфатемії, а також кількість виведення із сечею кальцію і фосфору виявились достовірно вищими, ніж у хворих з латентним перебігом патологічного процесу в пародонті (0,124±0,006 ммоль/л і 0,57±0,02 ммоль/л).

Одержані дані свідчать про більш глибоке порушення кальцій-фосфорного обміну у хворих з прогресуючим типом генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу, ніж при латентному типі перебігу захворювання. Виявлені зміни рівня Са²⁺ і коефіцієнтів Са/Кр і Р/Кр, викликані цукровим діабетом 2 типу, можуть опосередковано свідчити про посилення резорбтивного процесу в альвеолярній кістці. Ці дані співпадають з думкою тих авторів, які вважають, що підвищена екскреція кальцію і фосфору з сечею повинна насторожувати лікаря стосовно можливості активізації остеопоротичного процесу в кісткових тканинах у хворих на цукровий діабет 2 типу, особливо тих, що страждають на генералізований пародонтит.

Для більш глибокого розуміння механізмів порушення кальцій-фосфорного обміну у хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу, нами проаналізовано характер екскреції паратгормону, що регулює кальцій-фосфорний обмін. Його високий рівень реєстрували, як правило, у хворих з прогресуючим перебігом патологічного процесу в пародонті (в середньому: 23,8±0,7 МЕд/л при нормі 12,9±2,1 МЕд/л), помірний - при латентному типі перебігу (в середньому: 18,1±1,3 МЕд/л). Нами Встановлений прямий кореляційний зв'язок між екскрецією кальцію і фосфору та рівнем паратгормона в сироватці крові (r=62; p<0,001).

Для дослідження стану кісткового формування нами визначалась активність загальної фосфатази, екскреція оксипроліну з сечею по відношенню до рівню креатинину і рівень остеокальцина в сироватці крові.

Середні показники остеокальцина, незалежно від типу перебігу генералізованого пародонтиту, виходили за межі норми (122,4±0,8 МЕд/л), причому його рівень достовірно знижувався у хворих з прогресуючим генералізованим пародонтитом (в середньому до 16,1±0,9 МЕд/л; р<0,05); помірно - при латентному типі перебігу захворювання (до 18,4±0,6 МЕд/л).

У хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу екскреція оксипроліну з сечею, була достовірно вищою, ніж у групах співставлення і здорових. Відмічено збільшення екскреції оксипроліну з сечею у хворих з прогресуючим перебігом генералізованого пародонтиту в 1,3 рази порівняно з такою у пацієнтів з латентним проявом захворювання (відповідно: 1,64±0,08 од. і 1,26±0,09 од., проти - 0,77±0,12 од. у осіб групи співставлення і здорових - 0,68±0,2 од.).

Зниження рівня остеокальцина і підвищення екскреції оксипроліну з сечею співпадають корелюють з показниками індексу активності остеопорозу. Найбільш значиме і достовірне зниження його рівня остеокальцина у крові реєструвалось у хворих з високою активністю остеопоротичного процесу в кістковий тканині пародонта, помірне - при наявності малоактивних осередків остеопорозу в альвеолярній кістці. Одержані результати співпадають з літературними даними про те, що рівень вмісту в крові остеокальцину чітко вказує на напруження кісткоутворення, а екскреція оксипроліну з сечею - інтенсивність кісткової резорбції (Vaes G., 1988; Чечурин Р.Е., Аметов А.С., 1998).

При Аналіз активності лужної фосфатази у хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу виявив, що її активність в крові дещо підвищена (в межах значень здорових осіб). Причому у хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту збільшення активності лужної фосфатази було більш помітним, ніж у пацієнтів з прогресуючим патологічним процесом у пародонті (відповідно: 71,7±1,1 МЕд/л і 62,8±0,9 МЕд/л, при нормі 54,8±0,6 МЕд/л). Вочевидь, підвищення активності лужної фосфатази у хворих на генералізований пародонтит при ЦД-2 типу не є інформативним тестом стану кісткової регенерації внаслідок наявності у пацієнтів ряду загальних ускладнень, які впливають на цей показник, оскільки основне захворювання нерідко супроводжується недіагностованими порушеннями функції печінки.

Таким чином, узагальнений аналіз стану метаболізму кісткової тканини і її ремоделювання у хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу надав можливість констатувати, що деструктивний процес кісткових структур пародонту при латентному типі перебігу захворювання обумовлений перевагою резорбції над адекватністю механізмів кісткоутворення, а при прогресуючому типі перебігу захворювання - високою інтенсивністю резорбції кісткової тканини і вираженим пригніченням кісткової регенерації.

Багатопланові клінічні, рентгенологічні, мікробіологічні, імунологічні і біохімічні результати досліджень дозволили створити і теоретично обґрунтувати необхідні методологічні підходи комплексного лікування генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу. Вибір індивідуального лікування проводився з урахуванням виявлених особливостей етіологічних факторів і патогенезу клінічних типів прояву захворювання, які визначалися у кожного конкретного пацієнта.

Концептуальна схема лікування латентного перебігу генералізованого пародонтиту у хворих на ЦД 2 типу (рис. 1) включала наступну етіотропну і патогенетично обґрунтовану комплексну терапію. Пацієнтам цієї групи, для усунення виявленого аеробного дисбіозу пародонтальних тканин застосовували хлоргексідину-біглюконат у комбінації з локальною озонотерапією або лазеротерапією. Обґрунтуванням до застосування зазначених засобів слугувала встановлена висока чутливість аеробних мікроорганізмів до їх впливу. Для відновлення нормобіозу пародонтальної еконіші був застосований А-бактерин.

З урахуванням літературних даних про те, що інтерфероногенні препарати показані і є найбільш ефективними при імунодефіцитних станах Th-2 типу, в якості імунокоригуючої терапії в комплексному лікуванні латентного перебігу генералізованого пародонтиту нами був обраний реаферон. Препарат призначався за загальноприйнятою схемою (Сучко О.Н., Зорян Е.В., Цвєткова М.С. и соавт., 1998).

Домінування у хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу резорбтивних процесів на фоні малозміненого кісткоутворення в кісткових структурах пародонту стало основою для введення в схему комплексного лікування генералізованого пародонтиту препарату Кальцій - Д₃ - Нікомед.

Виявлені у хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту зміни в ліпідному спектрі плазми крові, які мають атерогенне направлення, були підставою для включення в комплексну терапію цього типу захворювання, гіполіпідемічного препарату - симвастину. Розробка концептуальних схем комплексного лікування генералізованого пародонтиту у хворих на ЦД 2 типу проводилась у співдружності з лікарями ендокринологами та терапевтами загального фаху. Водночас всі хворі отримували за показаннями комплексне стоматологічне лікування, яке включало не тільки терапевтичні втручання, але і лікування у стоматологів-хірургів та ортопедів. Більш глибокі дисбіотичні розлади, що сформувалися при імунодефіцитному стані Th-1 і Th-2 типу, наявність порушення кісткового метаболізму і ремоделювання, а також превалювання в ліпідному спектрі агресивних фракцій ліпідів у хворих з прогресуючим генералізованим пародонтитом при ЦД 2 типу потребували розробки науково-обґрунтованої схеми комплексної терапії для цієї категорії хворих (рис. 2).

Для елімінації аеробної і анаеробної мікрофлори з пародонтальної еконіші, після визначення її чутливості до ряду антибактеріальних препаратів у цієї категорії хворих вибрано антибіотик амоксиклав.

Встановлені розлади в імунному статусі хворих з прогресуючим перебігом генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу, зумовили необхідність включення в схему лікування цих пацієнтів імуномодулятора, який би одночасно здійснював корегуючу дію на гуморальні і клітинні імунні реакції, а також на ліквідацію дисбалансу в цитокіновому профілі. За своїми фармакокінетичними властивостями таким імуномоделюючим препаратом, згідно літературних даних, є поліоксидоній (Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С., 2001; Бондаренко М.О., Мустафеев М.Ш., 2006).

В комплексній схемі лікування хворих з прогресуючим генералізованим пародонтитом при ЦД 2 типу для ліквідації розладів процесів кісткового метаболізму і ремоделювання був використаний комплекс остеотропних препаратів - альфакальцидол і остеогенон.

Гіполіпідемічна терапія проводилась препаратом флувастин.

Вивчення ефективності запропонованої схеми етіотропної і патогенетичної терапії латентного перебігу генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу проведено у 52 хворих, які були розділені на 2 групи: I група (26 хворих) одержувала традиційну комплексну терапію; II група (26 хворих) лікувалась за розробленою нами методикою.

Результати проведеного лікування оцінювали за змінами клінічних ознак, пародонтальних проб та індексів і обов'язковим рентгенологічним обстеженням у віддаленні терміни після завершення комплексної терапії. Одночасно з клініко-рентгенологічним обстеженням проводили цілеспрямовані мікробіологічні, імунологічні і біохімічні дослідження.

Результати лікування контролювали в найближчі терміни після закінчення курсу терапії - до 3-х місяців, а також через 6, 12 місяців і більше. Аналіз найближчих результатів показав, що застосування розробленої схеми комплексної терапії у хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу забезпечило ліквідацію запального процесу в пародонті у 92,3 % випадках. У хворих, які отримували традиційну терапію, зникнення ознак запалення відмічалось у меншої кількості осіб (у 53,8 %) і в більш пізніші терміни ( на 3-4 доби).

Після проведення комплексної терапії за розробленою нами методикою у хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту поряд з позитивними клінічними результатами досягалась більш повна нормалізація біоценозу пародонтальних тканин, показників місцевого імунітету, Т-лімфоцитів, їх субпопуляцій, продукції цитокінів, процесів метаболізму кісткової тканини і обміну ліпідів, ніж у пацієнтів, які лікувались традиційним методом.

Оцінка ефективності розробленого нами методу комплексного лікування прогресуючого генералізованого пародонтиту у хворих на ЦД 2 типу проведена у 52 осіб, які були розділені на дві групи, що суттєво не відрізнялись за віком, тривалістю і тяжкістю основного захворювання та мали однаковий ступінь прогресуючого генералізованого пародонтиту.

Пацієнти I групи (26 осіб) отримували комплекс лікувальних заходів, який проводився в II групі хворих з латентним перебігом генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу (група співставлення).

В II групу входили хворі (26 осіб), що лікувались за розробленою нами комплексною схемою.

Відсутність ознак запалення по завершенню лікування відмічена у 22 (84,6 %) пацієнтів II групи. В групі співставлення ліквідація запалення після закінчення лікування реєструвалась лише у 46,2 % відпадках, покращення виявлено у такої ж кількості хворих з прогресуючим генералізованим пародонтитом при ЦД 2 типу.

Під впливом етіотропної і патогенетичної терапії у хворих з прогресуючим генералізованим пародонтитом показники індексу кровоточивості, РМА, проби Шиллера-Писарєва нормалізувались у 22 (84,6 %) обстежених, достовірно і суттєво зменшились у 4 (15,4 %) хворих II групи.

У хворих групи співставлення нормальні показники реєструвались у 12 (46,2 %) обстежених; значиме зниження - у 12 (46,2 %); без позитивної динаміки - у 2 (7,7 %) хворих.

В результаті проведеної терапії, під впливом розробленого нами лікувального комплексу, досягалась не тільки ліквідація запального процесу в пародонті, а й більш повне і у більшої кількості осіб відновлення індивідуальних лабораторних параметрів, ніж у осіб групи співставлення. Так, нормалізація показників біоценозу, пародонтального комплексу, гуморального і клітинного імунітету, процесів кісткового метаболізму, ліпідів крові по завершенні лікування у хворих основної групи зареєстрована у 84,6 % хворих і тільки у 46,2 % пацієнтів групи співставлення.

Для зручності проведення аналізу віддалених результатів комплексного лікування генералізованого пародонтиту, асоційованого ЦД 2 типу, пацієнти були розділені на три групи. В першу групу були включені всі пацієнти (21 особа) з латентним перебігом захворювання, які одержували патогенетичну комплексну терапію за розробленою нами методикою, другу групу склали хворі (12 осіб) з прогресуючим проявом патологічного процесу в пародонті, які лікувались за аналогічним методом, третю групу склали хворі з прогресуючим перебігом генералізованого пародонтиту (24 особи), яким проводилось лікування за запропонованою нами схемою.

Як показали наші дослідження, застосування розроблених комплексів патогенетичної терапії забезпечило клініко-рентгенологічну стабілізацію у більшості пролікованих хворих у віддаленні терміни спостереження. В першій групі стійкі результати зареєстровані у 90,5 % хворих, в третій - у 83,3 % хворих і тільки у 33,3 % хворих другої групи.

Перевага застосування розроблених етіопатогенетичних схем диференційованого комплексного лікування латентного і прогресуючого перебігу генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, підтверджувалась проведеними у віддаленні строки лабораторними дослідженнями. Одержані дані переконливо свідчать про те, що запропоновані методи комплексного лікування здатні не тільки скорегувати до рівня норми або значно покращити показники мікробіоценозу пародонтальных тканин, усунути вторинний імунодефіцит і розлади стану кісткового метаболізму та ліпідного спектру крові, а й, що особливо важливо, забезпечити їх стабілізацію на тривалий період.

Віддаленні результати лікування у хворих з різними типами перебігу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу, чітко узгоджувались з даними мікробіологічного, біохімічного і імунологічного дослідження.

Виникнення рецидиву або погіршення клінічного стану тканин пародонту співпадало за часом з поверненням показників імунітету до вихідного рівня, або до їх зниження.

Найбільш значимим прогностичним критерієм формування імунодефіцитних станів після лікування у хворих на генералізований пародонтит при ЦД-2 типу були високі рівні вмісту в крові міжклітинної молекули адгезії (СД₅₄⁺), концентрації ІЛ-1в у змішаній слині.

Було встановлено, що помірний ріст рівня sICAM і продукції ІЛ-1в у період клінічного благополуччя обумовлює появу симптомокомплексу латентного перебігу генералізованого пародонтиту, а високі значення цих показників - формування симптомів прогресуючого перебігу захворювання.

Розроблена концепція диференційованої комплексної терапії генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу, з застосуванням системного багатофакторного аналізу, може бути основою пріоритетного методологічного підходу до обґрунтування нових терапевтичних заходів лікування цього захворювання.

Лікувальні комплекси, розроблені, з урахуванням вищезазначеного підходу, дозволили досягти значної ефективності лікування як за найближчими, так і за віддаленими результатами комплексної терапії у хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової проблеми сучасної стоматології - вивчення виникнення та особливостей розвитку генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, підвищення ефективності лікування захворювання шляхом розробки патогенетично обґрунтованих диференційованих методів терапії. Відповідно до завдань досліджень і отриманих результатами ми дійшли таких висновків:

1. Генералізований пародонтит у хворих на цукровий діабет 2 типу характеризується клініко-рентгенологічною неоднорідністю і представлений латентним і прогресуючим перебігами. Встановлена чітка залежність між клінічними і рентгенологічними проявами патологічного процесу в пародонті та тяжкістю основного захворювання лише у хворих з компенсованою (у 96,1 % обстежених латентний перебіг) і декомпенсованою (у 84 % обстежених прогресуючий перебіг) формами і відсутність такої при субкомпенсованій формі цукрового діабету 2 типу.

2. Видовий склад мікроорганізмів пародонтальных тканин визначає клініко-лабораторні особливості перебігу генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу. Виявлено, що пріоритетними етіологічними факторами розвитку латентно-перебігаючого типу захворювання є аеробна умовно-патогенна мікрофлора (у 64,8 % обстежених), прогресуючого перебігу - змішана аеробно-анаеробна інфекція (у 81,6 % обстежених). Частота і колонізаційна здатність вказаних бактерій збільшується на низькому фоні індегентних мікроорганізмів - лактобацил, біфідобацил і Str. viridans.

3. Зміни кількісного та якісного складу мікробіоценозу пародонтальних тканин асоційовані зі змінами в імунній системі пацієнтів. Імунна відповідь у хворих з латентно-перебігаючим типом захворювання характеризується помірним супресорним направленням Т-клітинної ланки, підвищенням цитостатичної активності NK-клітин, зниженою фагоцитарною активністю клітин крові і вираженою депресією локального гуморального імунітету (р< 0,05). Провідна патогенетична роль у розвитку прогресуючого варіанту генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу належить сформованому стійкому і значному вторинному імунодефіциту, зміненому процесу апоптоза клітин.

4. У хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу встановлений достовірний зв'язок між показниками імунної активації цітокінами і клінічними проявами захворювання. В період латентного перебігу захворювання мають місце імунні дисфункції, що характеризуються помірним рівнем гіперпродукції і концентрації в сироватці крові ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10 (211,4±27,6пг/мл; 209,1±8,2пг/мл; 145,7±27,1пг/мл; 73,8±2,6пг/мл; при контрольних значеннях 22,8±0,6пг/мл; 29,8±2,3пг/мл; 46,9±0,2пг/мл; 61,2±1,2пг/мл відповідно) та незначним зниженням ІЛ-2 (1047,5±59,1пг/мл при контрольних значеннях 1476,3±102,4пг/мл). У хворих з прогресуючим перебігом захворювання встановлено значне підвищення рівнів продукції ІЛ-1в, ФНП-б, ІЛ-8, ІЛ-6 (916,2±30.8пг/мл; 511,6±13,8пг/мл; 473,6±3,4пг/мл; 88,3±29,2 пг/мл - відповідно) і зниження концентрації вмісту ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10 (508,3±29,1пг/мл; 37,4±3,3 пг/мл; 22,6±0,9 пг/мл) у сироватці крові, що свідчить про наявність у цього контингенту хворих вираженого вторинного імунодефіциту клітинної і гуморальної ланки імунітету.

5. У хворих на генералізований пародонтит при ЦД 2 типу відмічається розбалансування процесів кісткового ремоделювання. Розвиток остеопорозу в міжзубних альвеолярних перегородках при латентному типі перебігу захворювання пов'язаний з підвищенням кісткової резорбції (висока екскреція кальцію і неорганічного фосфору з сечею, ріст вмісту оксипроліну в сечі) і деяким зниженням рівня кісткоутворення (зниження рівня остеокальцина в сироватці крові); при прогресуючому типі перебігу - з високим ступенем резорбції і різким гальмуванням процесів кісткоутворення (р< 0,05).

6. Наявність прямої кореляції між концентраціями прозапальних цитокінів і маркерами резорбції і зворотної - з маркерами кісткоутворення, вказує на значимість опосередкованих цитокінових механізмів у розвитку остеопоротичного процесу в альвеолярній кістці хворих на генералізований пародонтит.

7. У хворих з прогресуючим проявом захворювання відмічаються суттєво більш високі рівні ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ та ТГ (у 1,4 рази, 1,6 рази, 1,8 рази и 1,4 рази відповідно), знижений рівень ХС-ЛПВЩ (у 1,3 рази) у порівнянні з хворими, що страждають латентним типом перебігу генералізованого пародонтиту. Дані порушення детермінуються атерогенними порушеннями в пулі плазмових ліпідів, особливістю яких при генералізованому пародонтиті, вочевидь, є здатність до ураження судинної системи пародонту. Дисліпідемію належить розглядати як фактор ризику розвитку порушень мікроциркуляторних процесів у пародонті.

8. Науково обґрунтовані і розроблені концептуальні схеми комплексної етіотропної і патогенетичної терапії різних типів перебігу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу, що дозволяють цілеспрямовано і позитивно впливати на мікробний спектр пародонтальної еконіші, на рівень гуморального і клітинного імунітету, цитокіновий статус, кістковий метаболізм і ліпідний спектр крові.

9. Застосування А-бактерину, озонотерапії, лазеротерапії, реаферону, Кальцій Д₃ Нікомеду і симвастину при лікуванні латентно-перебігаючого генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу дозволило швидше, ніж при традиційному лікуванні купувати клінічні прояви запальної реакції в пародонті (на 3-4 відвідування) і у більшої кількості хворих (на 38,5 %), досягти клініко-рентгенологічної ремісії захворювання у 90,5 % хворих, що підтверджувалось нормалізацією лабораторних показників.

10. Включення А-бактерину, біфідумбактерину, амоксиклаву, поліоксидонію, комбінації альфакальцідолу та остеогенону і флувастину в комплексну терапію прогресуючого генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу підвищує ефективність лікування, що об'єктивно підтверджується позитивною динамікою клінічних і лабораторних показників. Ліквідація запального процесу наставала під впливом розробленого комплексу раніше на 5-6 відвідувань і у більшої кількості хворих (у 84,6 % випадків), ніж у хворих групи співставлення (у 46,2 % випадків). Клініко-рентгенологічна стабілізація одержаних результатів через рік і більше відмічалась у 83,3 % хворих.

11. Найбільш значущими прогностичними тестами формування різних імунодефіцитних станів у хворих на генералізований пародонтит і надійними критеріями для оцінки клінічного стану пародонту є рівень вмісту в змішаній нестимульованій слині ІЛ-1в, у сироватці крові - міжклітинної молекули адгезії sICAM-1 (СД₅₄⁺). Визначення їх рівня у динаміці досліджень може застосовуватись для визначення і прогнозу ефективності проведеної комплексної терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В практичній стоматології, при лікуванні пацієнтів на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу, рекомендується розподіляти хворих на дві групи: з латентно-перебігаючим і прогресуючим типом клінічного прояву захворювання.

2. Клінічну діагностику різних типів перебігу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу необхідно поєднувати з мікробіологічними і імунологічними методами та доповнювати визначенням чутливості виділених умовно-патогенних і патогенних мікроорганізмів до антисептичних та антибактеріальних препаратів, що допомагає при виборі цілеспрямованих засобів етіотропної і патогенетичної терапії.

3. Для етіотропного лікування латентно-перебігаючого типу генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу пропонується місцево застосовувати вітчизняний препарат А-бактерин у поєднанні з локальною озоно- та лазеротерапією. При прогресуючому типі захворювання рекомендовано місцеве застосування А-бактерина і біфідумбактеріна в поєднанні з загальною антибактеріальною терапією антибіотиком амоксиклавом.

4. З метою корекції гуморального і клітинного імунітету рекомендовано в комплексне лікування латентного перебігу при цукровому діабеті 2 типу, включати інтерфероногенний препарат - реаферон, а хворим з прогресуючим типом захворювання - поліоксидоній.

5. При комплексному лікуванні хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу потрібен диференційований підхід до остеотропної терапії з урахуванням виявлених порушень кісткового метаболізму і ремоделювання. При латентному типі перебігу генералізованого пародонтиту показане призначення Кальцій - Д₃ - Нікомед, при прогресуючому - призначення комплексу альфакальцидол і остеогенон.

6. При виявлені дисліпідемії різного рівня у хворих на генералізований пародонтит доцільно включення до комплексної терапії гіполіпідемічних препаратів: при латентно-перебігаючому типі захворювання рекомендовано застосування симвастину; при прогресуючому - флувастину.

7. Для оцінки якості проведеного лікування і повноти вилікування генералізованого пародонтиту при ЦД 2 типу доцільно аналізувати динаміку змін вмісту sICAM-1 (СД₅₄⁺) у сироватці крові та їх концентрації в нестимульованій слині ІЛ-1в.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гударьян А. А. Частота и особенности клинического проявления генерализованного пародонтита при различных компонентах метаболического синдрома / А. А. Гударьян // Вісник стоматології. 2003. № 1. С. 20-22.

2. Гударьян А. А. Компоненты метаболического синдрома у больных воспалительными заболеваниями пародонта / А. А. Гударьян // Вісник стоматології. 2003. Спец. вип., № 1. С. 57-59.

3. Гудар'ян О. О. Клініко-патогенетичне значення метаболічних взаємовідносин при генералізованому пародонтиті, обтяженому цукровим діабетом другого типу / О. О. Гудар'ян // Медичні перспективи. 2003. Т. VIII, № 3, ч. 2. С. 52-54.

4. Гударьян А. А. Содержание интерферона у больных генерализованным пародонтитом и его коррекция циклофероном / А. А. Гударьян, А. Ю. Хмара // Вісник стоматології. 2004. № 1 (42). С. 20-23. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

5. Мащенко И. С. Иммунобиохимические механизмы развития различных клинических вариантов течения генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом 2 типа / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Український стоматологічний альманах. 2004. № 1-2. С. 31-34. (Особистий внесок - клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, проведено аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

6. Гударьян А. А. Состояние альвеолярной кости, показатели ее метаболизма и кальций-фосфорного обмена у больных генерализованным пародонтитом, ассоциированным сахарным диабетом 1-го и 2-го типа / А. А. Гударьян // Современная стоматология. 2004. № 1 (25). С. 69-72.

7. Мащенко И. С. Цитокиновый статус больных генерализованным пародонтитом и его связь с состоянием процессов метаболизма костной ткани / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Український стоматологічний альманах. 2005. № 2. С. 5-8. (Особистий внесок - клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, проведено аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

8. Мащенко И.С. Содержание ИЛ 1-в у больных генерализованным пародонтитом, страдающих сахарным диабетом 2 типа / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Современная стоматология. 2005. № 1 (29). С. 61-63. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

9. Мащенко І. С. Механізми формування різної активності остеопороза у кісткових структурах пародонту хворих генералізованим пародонтитом / І. С. Мащенко, О. О. Гудар'ян // Вісник стоматології. 2005. № 2. С. 42-44. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

10. Гударьян А. А. Диагностика и коррекция нарушений микробиоценоза пародонтальных тканей у больных генерализованным пародонтитом / А. А. Гударьян, К. В. Скидан // Вісник стоматології. 2005. № 3. С. 19-23. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

11. Мащенко И. С. Научно-практическое обоснование различных видов остеотропной терапии, используемой в комплексном лечении генерализованного пародонтита / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Современная стоматология. 2005. № 2 (30). С 64-67. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

12. Мащенко І. С. Цитокіновий статус у хворих на генералізований пародонтит та його зв'язок із станом процесів метаболізму кісткової тканини / І. С. Мащенко, О. О. Гудар'ян // Медичні перспективи. 2006.Т. ХІ, № 3. С. 91-96. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

13. Мащенко И. С. Сравнительная оценка параметров клеточного иммунитета в зависимости от микробиологической особенности различных типов клинического течения генерализованного пародонтита / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Вісник стоматології. 2006. № 4. С. 32-37. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

14. Мащенко І. С. Характер клінічних, мікробіологічних та імунологічних порушень у хворих на генералізований пародонтит при цукровому діабеті 2 типу / І. С. Мащенко, О. О. Гудар'ян // Новини стоматології. 2007. № 2. С. 22-28. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

15. Гударьян А. А. Цитокиновый статус у больных генерализованным пародонтитом при сахарном диабете 2 типа / А. А. Гударьян // Український стоматологічний альманах. 2007. № 3. С. 24-29.

16. Гудар'ян О. О. Оцінка імунобіохімічних взаємозв'язків із клінічним проявом генералізованого пародонтиту у хворих із різною тяжкістю цукрового діабету 2 типу / О. О. Гудар'ян // Медичні перспективи. 2007. Т.ХІІ, № 1. С. 64-67.

17. Гударьян А. А. Этиотропная и патогенетическая терапия прогрессирующего генерализованого пародонтита на фоне сахарного диабета / А. А. Гударьян // Вісник стоматології. 2007. № 1. С. 31-37.

18. Гударьян А. А. Количественные показатели sICAM - 1 в сыворотке крови и маркеров метаболизма соединительной ткани у больных хроническим катаральным гингивитом и начальной степенью хронического генерализованного пародонтита / А. А. Гударьян, В. А. Лозовикова // Современная стоматология. 2007. № 1 (37). С. 46-48. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

19. Гударьян А. А. Результаты комплексного лечения латентно-текущего типа генерализованного пародонтита при сахарном диабете 2 типа / А. А. Гударьян // Вісник стоматології. 2007. № 4. С. 16-22.

20. Гударьян А. А. Эффективность дифференцированной иммунокоррегирующей терапии в лечении генерализованного пародонтита / А. А. Гударьян, В. А. Лозовикова // Медичні перспективи. 2007. Т. ХІІ, № 4. С. 52-55. (Особистий внесок - проведено клініко-лабораторне обстеження контингенту хворих, аналіз отриманих даних, робота написана та підготовлена до друку).

21. Мащенко И. С. Межклеточная молекула адгезии sICAM - 1 в сыворотке крови как критерий оценки иммунного гомеостаза у больных воспалительными заболеваниями пародонта / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян, В. А. Лозовикова // Вісник стоматології. 2008. № 3. С. 28-33

22. Гударьян А. А. Возможности интерферонотерапии в комплексном лечении обострившегося генерализованого пародонти та / А. А. Гударьян, А. Ю. Крисс // Вісник стоматології. 2008. № 5-6. С. 55-61.

23. Пат. 40496 Україна, МПК А61К7/16. Спосіб лікування генералізованого пародонтиту з відновленням нормобіозу пародонтальних тканин / Мащенко І. С., Самойленко А. В., Гудар'ян О. О., Бунь Ю. М. ; заявник та патентовласник Дніпропетровська державна медична академія. № 2001032003 ; заявл. 27.03.01 ; опубл. 16.07.01, Бюл. № 6. (Особистий внесок - проведений пошук першоджерел та їх опрацювання, розробка і апробація способу лікування, робота оформлена та підготовлена до друку).

24. Гударьян А. А. Состояние цитокинового профиля, биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани у больных генерализованным пародонтитом отягощенным сахарным диабетом 2-го типа / А. А. Гударьян // Матеріали. наук.-практ. конф. [„Сучасні проблеми терапевтичної стоматології”], (Київ, 25-26 берез. 2004 р.) / М-во охорони здоров'я, Асоціація стоматологів України, Київське міське відділення Асоціації стоматологів України, Інститут стоматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика. К.: Інститут стоматології КМАПО ім. П. Л. Шупика, 2003. С. 52-55.

25. Мащенко И. С. Патогенетическое обоснование применения интерфероногенов в комплексном лечении генерализованного пародонтита / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Сб. науч. тр. / отв. ред. В. И. Куцевляк. Харьков: Харьк. гос. мед. ун-т, 2003. Вып. 6 „Вопросы экспериментальной и клинической стоматологи”. С. 48-52.

26. Гударьян А. А. Причинно-следственные связи метаболических нарушений больных сахарным диабетом 2 типа с воспалительно-деструктивными заболеваниями пародонта / А. А. Гударьян // Матеріали ІІ (ІХ) з'їзду Асоціації стоматологів України. К.: Асоц. стоматологів України, 2004. С. 211.

27. Гударьян А. А. Иммунологические факторы, определяющие особенности клинического течения генерализованного пародонтита у больных сахарным діабетом 2 типа / А. А. Гударьян // Матеріали. Всеукр. наук.-практ. конф. [„Нові технології в стоматології і щелепно-лицьовій хірургії”], (Харків, 3-4 листоп. 2006 р.) / М-во охорони здоров'я, Харківський державний медичний університет. Х.: Харк. держ. мед ун-т, 2006. С. 114-119.

28. Мащенко И. С. Локальные и системные изменения цитокинового спектра при наличии гнойного воспаления в тканях пародонта у больных генерализованным пародонтитом / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян // Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. [„Нові технології в стоматології і щелепно-лицьовій хірургії”], (Харків, 3-4 листоп. 2006 р.) / М-во охорони здоров'я, Харківський державний медичний університет. Х.: Харк. держ. мед ун-т, 2006. С. 136-139.

29. Гударьян А. А.Клинико-патогенетическое обоснование различных схем комплексного лечения генерализованного пародонтита у больных СД второго типа / А. А. Гударьян // Матеріали наук.-практ. конф. [„Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини рота”] / М-во охорони здоров'я, Асоціація лікарів-пародонтологів України, Інститут стоматології НМАПО ім. П. Л. Шупика. К.: Інститут стоматології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, 2007. С. 28-29.

30. Мащенко И. С. Апоптоз иммунокомпетентных клеток при генерализованном пародонтите / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян, О. С. Крутенко // Матеріали ІІІ (Х) з'їзду Асоціації стоматологів України. Полтава: Асоц. стоматологів України, 2008. С. 208.

31. Гударьян А. А. Профілактика воспалительных осложнений при хирургических методах лечения генерализованногопародонтита у больных сахарным диабетом / А. А. Гударьян, С. С. Кобіляк, М. Ю. Пивоваров // Матеріали ІІІ (Х) з'їзду Асоціації стоматологів України. Полтава: Асоц. стоматологів України, 2008. С. 208.

32. Мащенко И. С. Процессы резорбции и костеобразования костных структурах пародонта у больных генерализованным пародонтитом при локальном, системном и сочетаном остеопорозе / И. С. Мащенко, А. А. Гударьян, Т. А. Пиндус // Матеріали ІІІ (Х) з'їзду Асоціації стоматологів України. Полтава: Асоц. стоматологів України, 2008. С. 208.

АНОТАЦІЯ

Гудар'ян О. О. Обґрунтування диференційованих методів лікування генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.22 - Стоматологія. - Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України. - Київ, 2010.

Дисертація присвячена розв'язанню проблеми сучасної стоматології - вивченню особливостей етіології, патогенезу, клінічного перебігу та розробці патогенетично обґрунтованих, диференційованих схем лікування генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, шляхом реалізації положень розроблених концепцій патогенезу та критеріїв виникнення і прогнозування різного прояву запально-деструктивного процесу в пародонті.

В дисертації, на підставі багатопрофільних досліджень визначена структура мікробіоценозу пародонтальних тканин, встановлені імунні порушення, стан обміну ліпідів та процесів кісткового ремоделювання при різних клінічних проявах генералізованого пародонтиту при цукровому діабеті 2 типу.

За отриманими результатами науково обґрунтовані та апробовані в клініці диференційовані лікувально-профілактичні заходи щодо різних варіантів прояву патологічного процесу в пародонті. Встановлено, що застосування розроблених методів дозволяє суттєво підвищити ефективність лікування генералізованого пародонтиту у хворих на цукровий діабет 2 типу.

В якості критеріїв щодо об'єктивної оцінки клінічного стану тканин пародонту, проведеного лікування та подальшого прогнозу у віддаленні терміни рекомендовано використовувати показники sICAM-1 (СД₅₄⁺) у сироватці крові і концентрацію ІЛ-1в у нестимульованій змішаній слині.

Ключові слова: пародонтит, клініка, лікування, мікробіоценоз, імунітет, ліпіди крові, метаболізм кісткової тканини, цукровий діабет 2 типу.

АННОТАЦИЯ

Гударьян А. А. Обоснование дифференцированных методов лечения генерализованного пародонтита при сахарном диабете 2 типа. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.22 - стоматология. - Национальный медицинский университет имени А. А. Богомольца - Киев, 2008.

Диссертация посвящена решению проблемы современной стоматологи и -изучению клиники, этиологии, патогенеза и разработке патогенетически обоснованных дифференцированных схем лечения генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом 2 типа путем реализации положений разработанных концепций патогенеза и критериев развития и прогнозирования различных клинических вариантов течения воспалительно-деструктивного процесса в пародонте.

Проведено обследование и лечение 178 больных генерализованным пародонтитом, в том числе 152 пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Результаты клинических, параклинических и рентгенологических исследований свидетельствуют о том, что генерализованный пародонтит у больных сахарным диабетом характеризуется клинической неоднородностью и проявляется двумя формами - латентным и прогрессирующим течением. Установлена определенная зависимость стоматологического статуса от тяжести основного заболевания. Так у пациентов с компенсированным течением сахарного диабета 2 типа в подавляющем большинстве диагностировали латентный тип течения генерализованного пародонтита, напротив у основной массы пациентов с декомпенсированной формой течения сахарного диабета 2 типа наблюдали прогрессирующий тип течения заболевания.

В диссертации, на основании проведенных многопрофильных исследований установлено, что приоритетными возбудителями развития латентно-текущего генерализованного пародонтита являются аэробные условно-патогенные микроорганизмы; прогрессирующего - аэробные и анаэробные бактерии. Отмечена ассоциированная связь микробного спектра пародонтальных тканей с изменениями в иммунном статусе у больных генерализованным пародонтитом.

Полученные сведения позволяют по-новому оценить значимость различного состояния микроэкологии пародонтального кармана в инициировании иммунологических нарушений у больных генерализованным пародонтитом при сахарном диабете 2 типа.

Доказано, что ключевыми причинами развития прогрессирующего генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом являются стойкие и выраженные изменения в системе клеточного и гуморального иммунитета, гиперцитокинемия с дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, повышенное содержание в сыворотке крови агрессивных атерогенных фракций липидов и более выраженные нарушения процессов резорбции и костеобразования, обусловленные более тяжелым течением основного заболевания.

Выявленные этиологические и патогенетические особенности латентного и прогрессирующего течения генерализованного пародонтита при сахарном диабете 2 типа позволяют говорить о необходимости дифференцированной терапии в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Впервые, основываясь на результатах клинико-лабораторных исследований, научно обоснованы, разработаны и апробированы в условиях клиники дифференциальные лечебно-профилактические методы комплексной терапии различных вариантов течения генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом 2 типа. Все лечебно профилактические мероприятия проводились в содружестве и под наблюдением врачей эндокринологов и терапевтов. Также обязательным условием являлось получение всеми пациентами комплексного стоматологического лечения, которое включало не только терапевтические вмешательства, а и хирургическую и ортопедическую помощь в необходимом объеме.

Проведенная сравнительная клинико-лабораторная оценка результатов лечения генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом 2 типа с помощью разработанных и апробированных методов позволила установить высокую эффективность предлагаемых схем комплексной терапии.

Установлено, что предложенные дифференцированные методы лечения генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом 2 типа с учетом клинико-лабораторных особенностей проявлений заболевания, позволяют сократить сроки лечения в среднем на 3-4 дня и добиться клинико-рентгенологической стабилизации процесса в тканях пародонта у 90,5 % больных, что на 38,5 % выше по сравнению с соответствующими показателями у больных, которых лечили традиционным способом.

В качестве критериев объективной оценки клинического состояния тканей пародонта и проведенного лечения, дальнейшего прогноза его исходов в отдаленные сроки рекомендуется учитывать не только клинико-рентгенологические данные, но также динамику уровня содержания sICAM-1 (CД₅₄⁺) в сыворотке крови, а также концентрацию ИЛ-1в в нестимулированной смешанной слюне.

Ключевые слова: пародонтит, клиника, лечение, микробиоценоз, иммунитет, липиды крови, метаболизм костной ткани, сахарный диабет 2-типа.

ANNOTATION

Gudaryan A. A. Ground of the differentiated methods of treatment of generalized parodontitis at diabetes of 2 type. - Manuscript.

Dissertation on competition of graduate degree of doctor of medical sciences in speciality 14.01.22 - stomatology. - National Medical University O. O. Bogomolets Ministry of Health Service of Ukraine. - Kуiv, 2010.

Dissertation is devoted to the decision of problem of features of etiology, pathogenesis, clinical and treatment of generalized parodontitis at patients with diabetes of 2 type, by realization of positions of the developed conceptions of pathogenesis and criteria of origin and prognostication of a different display of inflammatory-destructive process in parodont. In dissertation, on the basis a lot of researches certain structure of microbiocenosis of parodontal tissue, set immune violations, state of exchange of lipids of whey of blood and processes of bone remodelation at different clinical displays of generalized parodontitis at diabetes 2 type.

On the basis of the got results the differentiated medical and prophylactic methods of complex treatment of different variants of display of pathological process in parodont are scientifically grounded and approved in a clinic. It is set that application of the developed methods allows promoting efficiency of treatment of generalized parodontitis at patients with diabetes 2 type.

In quality the criteria of objective estimation of the clinical state of parodontal tissue and conducted treatment, further prognosis of his ends in remote terms it is recommended to take into account not only clinical and X - ray information but also expedience of analysis of dynamics of levels of maintenance of sICAM-1 (CD54+) in the whey of blood is shown, and also concentrations in the unstimulated saliva IL-1в

Key words: periodontitis, clinic, treatment, microbiocenosis, immunity, lipids of blood, metabolism of bone tissue, diabetes of 2 type.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ІА - індекс атерогенності

ІЛ - інтерлейкіни

ІРІ - імунорегулюючий індекс

ІФН - б - інтерферон альфа

ІФН - г - інтерферон гамма

Кр - креатинин

ЛФ - загальна лужна фосфатаза

МкАТ - моноклональні антитіла

ОК - остеокальцин

ОПР - оксипролін

ПТГ - паратгормон

СД⁺ - кластери диференціювання Т-лімфоцитів

ТГ - тригліцериди

ФНП - фактор некрозу пухлин

ФА - фагоцитарна активність

ФЧ - фагоцитарне число

ХС - загальний холестерин

ХС-ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності

ХС-ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності

ХС-ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності

ЦД 2 - цукровий діабет 2 типу

Са - кальцій

HbAl - глікованний гемоглобін

Ig - імуноглобуліни

NK - натуральні кілери

Р - фосфор

sICAM - 1 - міжклітинна молекула адгезії

Размещено на Allbest.ru