Обґрунтування складу та розробка технології супозиторіїв з діакамфом і сукцифенатом для лікування проктологічних захворювань

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА РОЗРОБКА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ З ДІАКАМФОМ І СУКЦИФЕНАТОМ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПРОКТОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Гербіна Наталія Анатоліївна

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного

фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри заводської технології ліків.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор ГЛАДУХ ЄВГЕНІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри промислової фармації;

кандидат фармацевтичних наук, старший науковий співробітник КОЗЛОВА НЕЛЛІ ГЕОРГІЇВНА, Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції»

Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів, м. Харків, провідний науковий співробітник сектора супозиторних лікарських форм.

Захист дисертації відбудеться 26 березня 2010 року о 12^оо годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий 24 лютого 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професор О. В. Посилкіна

АНОТАЦІЯ

Гербіна Н.А. Обґрунтування складу та розробка технології супозиторіїв з діакамфом і сукцифенатом для лікування проктологічних захворювань. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2010.

Розроблено науково-методичний підхід до створення супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань з оригінальними вітчизняними субстанціями. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад монопрепарату - супозиторіїв ректальних з дікамфом та комбінованого препарату «Діафенат», що містить сукцифенат, анестезин та діакамф.

На підставі комплексних фізичних, фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних і біологічних досліджень розроблено технологію та методики стандартизації супозиторіїв для лікування геморою, проктиту, анальних тріщин. Вивчені фізико-хімічні властивості запропонованих препаратів та стабільність у процесі зберігання.

Встановлено специфічну біологічну активність і нешкідливість розроблених супозиторіїв.

Ключові слова: супозиторії, проктологічні захворювання, сукцифенат, діакамф, анестезин, технологія.

АННОТАЦИЯ

Гербина Н. А. Обоснование состава и разработка технологии суппозиториев с диакамфом и сукцифенатом для лечения проктологических заболеваний. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2010.

Разработан научно-методический подход к созданию суппозиториев для лечения проктологических заболеваний. Теоретически и экспериментально обоснован состав монопрепарата - суппозиториев ректальных с диакамфом и комбинированного препарата «Диафенат», который содержит сукцифенат, анестезин и диакамф.

Теоретически и экспериментально обоснованы оптимальные концентрации действующих веществ: для монопрепарата - диакамфа 0,125 г на один суппозиторий массой 1,8 г; для комбинированного препарата «Диафенат» - сукцифената 0,1 г, анестезина 0,1 г, диакамфа 0,125 г на суппозиторий массой 3,0 г.

С целью выбора наиболее оптимальной суппозиторной основы для создаваемых препаратов были проведены биофармацевтические исследования, которые показали, что наиболее рациональной является гидрофильная проксаноловая основа без включения в ее состав ПАВ, в которой проксанол-268 и ПЕО-400 имеют умеренные осмотические свойства, а ПГ способствует быстрому высвобождению и проникновению лекарственных веществ сквозь биологические мембраны в поврежденные участки тканей прямой или толстой кишки.

Для обоснования оптимальной технологии приготовления предложенных препаратов было проведено исследование температуры распада всех веществ, которые входят в состав суппозиториев. При анализе дериватограм действующих веществ, суппозиторной основы и полных составов суппозиториев установлено, что компонентом, ограничивающим верхний предел нагревания (60 ^оС), является суппозиторная основа. Поэтому при изготовлении комбинированной суппозиторной основы важно не допускать ее нагревание выше 60 ^оС. Все другие компоненты разлагаются при более высоких температурах, поэтому не требуют особенного температурного режима при приготовлении суппозиториев. Дериватограммы суппозиториев с диакамфом и комбинированного препарата «Диафенат» показали полную идентичность тепловых эффектов, характерных для отдельных веществ, что свидетельствует об отсутствии взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в составе предложенных лекарственных форм.

С целью обоснования оптимальной температуры приготовления и разлива суппозиторной массы было определено влияние температуры на текучесть суппозиторных масс и наличие тиксотропных свойств. Исследования проводили в диапазоне температур 37-41 ^оС, при которых происходит золь-гель переход суппозиторной массы. Результаты проведенных экспериментов показали, что оба состава обладают тиксотропными своствами. Оптимальная температура для дозирования суппозиториев «Диафенат» - 39-40 ^оС; для суппозиториев ректальних с диакамфом - 39 ^оС.

На основании приведенных выше исследований разработано рациональную технологию суппозиториев «Диафенат». Поскольку анестезин и сукцифенат растворяются в ПГ, их вводят в состав суппозиториев в виде раствора при температуре 55-60 ^оС. Диакамф суспендируют в растворе пропиленгликоля, который уже содержит сукцифенат и анестезин, при температуре 55 ^оС. Введение концентрата действующих веществ в суппозиторную основу и гомогенизацию суппозиторной массы проводят в реакторе при температуре 55 ^оС. После чего охлаждают массу в реакторе до температуры 39-40 ^оС, такую же температуру массы необходимо поддерживать в сборнике и бункере автомата для дозирования.

Приведенная схема получения суппозиториев была положена в основу разработанных проектов технологических регламентов.

Разработаны методики качественного и количественного анализа действующих веществ у предложенных суппозиториях. Определение диакамфа в монопрепрате рекомендовано проводить спектрофометрическим методом, а всех действующих веществ комбинированного препарата «Диафенат» - высокоэффективной жидкостной хроматографией. Изучены физико-химические свойства препаратов. На основании проведенных исследований разработаны проекты АНД, в соответствии с которыми в предложенных препаратах контролируются следующие показатели качества: описание, идентификация, средняя масса, однородность, распад, рН, количественное определение, микробиологическая чистота.

Установлены оптимальне условия хранения и подобрана упаковка суппозиториев, которые обеспечивают их стабильность в течение 2 лет при температуре 8,0-15,0 ^оС.

Проведенными фармакологическими исследованиями доказано, что суппозитории ректальные с диакамфом оказывают противовоспалительное и репаративное действие, а комбинированный препарат «Диафенат» - противовоспалительное, репаративное, гемостатическое и местноанестезирующее действие. Установлено, что разработанные суппозитории относятся к практически нетоксичным лекарственным средствам.

Ключевые слова: суппозитории, проктологические заболевания, сукцифенат, диакамф, анестезин, технология.

супозиторій проктологічний захворювання лікування

ANNOTATION

Gerbina N.А. The development of composition and manufacturing technology of suppositories with diacamph and succiphenatum for treatment of proctologic diseases. - Manuscript.

The thesis for Master in Pharmacy Degree in speciality 15.00.01 - Drug Technology and Pharmacy Organization. - National University of Pharmacy, Kharkiv, 2010.

Scientific-methodical approach in creation suppositories with original substances for medical treatment of proctologic diseases has been developed. The composition of monocomponent drug - rectal suppositories containing diacamph and the combined drug «Diafenat» containing succiphenatum, anaesthesinum and diacamph has been theoretically and experimentally developed.

The manufacturing technology and standardization methods of suppositories for medical treatment of piles, proctitus and anal cracks have been developed on the base of complex of physical, physico-chemical, technological, biopharmaceutical and biological researches. The physico-chemical properties and stability of the developed compositions have been studied.

Specific biological activity and safety have been proved.

Key words: suppositories, proctologic diseases, succiphenatum, diacamph, anaesthesinum, technology.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливою проблемою сучасної медицини та фармації залишається фармакотерапія деструктивно-запальних захворювань прямої кишки. За даними літератури, до найбільш розповсюджених захворювань прямої кишки та товстого кишечника відносять: геморой, питома вага якого серед усіх проктологічних патологій становить 42%; проктити - 34%, коліти - 23%, анальні тріщини - 11-15%. Широке розповсюдження цих захворювань в індустріально розвинутих країнах набуває характеру епідемії, що призводить до ураження великої кількості людей працездатного віку (25-50 років), їх тривалої тимчасової непрацездатності. У зв'язку з цим захворювання аноректальної зони відносять до числа важливих та актуальних соціально-економічних проблем.

Для проктологічних захворювань характерний «набір» цілої низки симптомів (біль, кровотеча, пошкодження слизової оболонки прямої кишки, спазм, запалення та ін.), тому процес їх лікування потребує комплексного підходу, а саме використання лікарських засобів, які містять комбінацію активних речовин з різними фармакологічними ефектами, що забезпечують дію на основні ланки патологічного процесу і прискорюють процес одужання хворого.

На сьогодні при лікуванні проктологічних захворювань віддається перевага консервативній терапії (застосування лікарських засобів у різних формах випуску, профілактичні процедури, нормалізація роботи кишечнику, дієта). Серед багатьох видів лікарських форм найбільш раціональною для лікування захворювань прямої кишки є супозиторії. Це зумовлено їх позитивними властивостями та майже відсутністю негативних ефектів, притаманних іншим видам лікарських форм. На фармацевтичному ринку України існує досить обмежений вибір супозиторіїв вітчизняного виробництва, а наявні в основному мають однонаправлену дію. Що стосується імпортних препаратів, то вони, враховуючи високу ціну й умови постачання, не завжди доступні для більшості хворих.

Враховуючи вищевикладене, розробка й упровадження нових лікарських засобів у формі супозиторіїв для лікування найбільш розповсюджених проктологічних захворювань є актуальним та важливим завданням для охорони здоров'я України, оскільки сприятиме розширенню асортименту більш до-ступних вітчизняних препаратів та підвищить ефективність лікування зазначених хвороб.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету «Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку «структура - дія», створення нових лікарських препаратів» (№ державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка та наукове обґрунтування складів, технологій і методик контролю якості комбінованих супозиторіїв під умовною назвою «Діафенат» з репаративною, протизапальною, гемостатичною і місцевоанестезувальною дією та монопрепарату - супозиторіїв ректальних з діакамфом протизапальної і репаративної дії - для застосування у проктологічній практиці.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

– проаналізувати та узагальнити сучасні джерела літератури щодо етіології, патогенезу та сучасної тактики фармакотерапії проктологічних захворювань;

– провести аналіз асортименту лікарських засобів для лікування деструктивно-запальних захворювань прямої кишки, наявних на фармацевтичному ринку України;

– теоретично та експериментально обґрунтувати склад моно- та комбінованого препаратів у формі супозиторіїв;

– дослідити фармакотехнологічні, фізико-хімічні та біофармацевтичні властивості запропонованих супозиторіїв;

– розробити та обґрунтувати раціональну технологію виготовлення запропонованих препаратів;

– провести дослідження зі встановлення основних показників якості розроблених супозиторіїв, обґрунтувати умови зберігання та терміни придатності;

– розробити проекти аналітичної нормативної документації (АНД) на комбінований препарат «Діафенат» та супозиторії ректальні з діакамфом;

– встановити специфічну біологічну активність і безпечність розроблених складів супозиторіїв;

– розробити проекти технологічних регламентів на препарат «Діафенат» та супозиторії ректальні з діакамфом та обґрунтувати шляхи їх упровадження у промислове виробництво.

Об'єкти дослідження. Супозиторні основи та допоміжні речовини, що входять до їх складу; лікарські субстанції: сукцифенат (натрієва сіль 4-ацетилсукцинанілової кислоти), діакамф ((±)-цис-3-(2ґ-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота), анестезин; комбінований препарат «Діафенат» та супозиторії ректальні з діакамфом.

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованих складів та раціональної технології лікарських засобів у формі супозиторіїв для застосування у проктологічній практиці. Визначення оптимальних концентрацій діючих речовин у їх складі, а також всебічне вивчення властивостей запропонованих складів. Вибір та обґрунтування критеріїв якості препаратів, а також методик їх визначення; розробка проектів аналітичної нормативної документації. Вивчення специфічної біологічної активності та безпечності. Розробка проектів технологічних регламентів, необхідних для упровадження препаратів у виробництво.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань у роботі були використані органолептичні, фармакотехнологічні, фізичні (кристалографія), фізико-хімічні (потенціометричне визначення рН, дослідження структурно-механічних властивостей, термогравіметричний аналіз, високоефективна рідинна хроматографія, УФ-спектрофотометрія), біофармацевтичні (метод діалізу, дифузії в агар), мікробіологічні, біологічні та математичні (статистична обробка результатів) методи досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено науково-методичний підхід до створення супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань з оригінальними вітчизняними субстанціями. На підставі результатів фармакотехнологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень уперше науково обґрунтовано раціональні склади і технології монопрепарату - супозиторіїв ректальних з діакамфом - та комбінованих супозиторіїв під умовною назвою «Діафенат» для лікування деструктивно-запальних захворювань прямої кишки.

Досліджено вплив допоміжних речовин на вивільнення діючих субстанцій із супозиторіїв. Вивчені властивості розроблених препаратів, обґрунтовані умови і терміни їх зберігання.

Уперше виявлено позитивний вплив діакамфу на запально-деструктивні процеси у прямій кишці та запропоновано його застосування у проктології.

Розроблені методики якісного і кількісного визначення лікарських речовин у супозиторіях, які дозволяють контролювати їх якість і стабільність у процесі виробництва та зберігання.

Біологічними дослідженнями доведена висока специфічна активність та нешкідливість розроблених препаратів.

За результатами проведених досліджень отримано патенти України на корисні моделі (№ 44173, Бюл. № 18 від 25.09.2009 р. та № 44937, Бюл. № 20 від 26.10.2009 р.).

Практичне значення отриманих результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини лікарські препарати у формі супозиторіїв для лікування деструктивно-запальних захворювань прямої кишки, що сприятиме розширенню номенклатури вітчизняних лікарських засобів та підвищить їх доступність для широких верств населення.

Розроблено проекти аналітичної нормативної документації на супозиторії ректальні з діакамфом та препарат «Діафенат», опрацьовані проекти технологічних регламентів на їх виробництво. Технологію виготовлення супозиторіїв апробовано в промислових умовах ЗАТ «Лекхім-Харків» (акти апробації від 22.05.2009 р. та від 04.06.2009 р.)

Фрагменти роботи упроваджені в навчальний процес кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт упровадження від 21.01.2009 р.), кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт упровадження від 07.09.2009 р.), кафедри біологічно активних сполук, фармації і біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт упровадження від 15.09.2009 р.), кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт упровадження від 05.10.2009 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського (акт упровадження від 07.10.2009 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено пошук та аналіз джерел літератури відносно етіології, патогенезу і сучасних методів фармакотерапії проктологічних захворювань, розглянуті особливості створення супозиторних лікарських форм. Проведено аналіз асортименту лікарських засобів для лікування деструктивно-запальних захворювань, наявних на фармацевтичному ринку України. Обґрунтовано склад та розроблено технологію виготовлення моно- та комбінованого препарату для лікування проктологічних захворювань. Проведено фізико-хімічні, фармакотехнологічні та біофармацевтичні дослідження запропонованих супозиторіїв. Узагальнено, систематизовано і статистично оброблено результати експериментальних досліджень, сформульовано висновки. Розроблено проекти АНД і технологічні регламенти на опрацьовані склади препаратів.

Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами працях (Дмитрієвським Д. І., Грудьком В. О., Куценко Т. О., Ханіним В. А., Мерзлікіним С. І., Лар'яновською Ю. Б., Мощицем В. Ф.) вказується за текстом дисертації, а також в авторефераті, в списку фахових публікацій (№ 1-8).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: ХХV Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харків, 2008), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих учених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2009), V Регіональній науково-практичній конференції молодих учених та студентів «Основні напрямки та тенденції вирішення актуальних питань фармації та медицини сьогодення» (Луганськ, 2009), 78-й міжвузівській науковій конференції студентів та молодих учених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць, у тому числі 6 статей у наукових фахових виданнях, 2 патенти та 5 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на

166 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, п'яти розділів, загальних висновків, додатків, списку використаних джерел. Робота ілюстрована

17 таблицями, 39 рисунками. Бібліографія містить 178 джерел літератури, з яких 42 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертаційної роботи викладена актуальність теми, сформульована мета та основні завдання досліджень, визначена наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі «Сучасний стан фармакотерапії проктологічних захворювань» розглянуті основні деструктивно-запальні захворювання прямої кишки, їх етіологія та патогегенез, описані сучасні методи їх фармакотерапії, а також охарактеризовані основні групи препаратів, які застосовуються у проктологічній практиці. Проаналізовано асортимент вітчизняних та закордонних ліків, наявних на ринку України, для лікування зазначених хвороб. Наведено біофармацевтичні аспекти створення ректальних лікарських засобів.

Обґрунтовано доцільність та необхідність розробки та упровадження нових вітчизняних лікарських засобів у формі супозиторіїв для застосування у проктології, що підвищить їх доступність для широких верств населення та забезпечить ефективність лікування цих патологій.

У другому розділі «Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень» викладено методичний підхід до створення супозиторіїв з новими оригінальними субстанціями, одна з яких (діакамф) використана за новим призначенням - для лікування проктологічних захворювань, та описані об'єкти і методи дослідження.

Процес перебігу проктологічних захворювань характеризується складною картиною клінічних проявів, тому вибір діючих та допоміжних речовин, які б ефективно впливали на перебіг хвороби, став першочерговим завданням при розробці лікарського засобу.

Одним із основних симптомів геморою, анальних тріщин є кровотеча, тому до складу комбінованого препарату запропоновано ввести речовину, що виявляє гемостатичну активність - натрієву сіль 4-ацетилсукцинанілової кислоти (сукцифенат). Вона позитивно впливає на перебіг трьох фаз гемокоагуляції, має виражену антифібринолітичну активність у сполученні з низькою токсичністю. Цю речовину було синтезовано в Національному фармацевтичному університеті під керівництвом чл.-кор. НАН України, проф. Черних В. П. та проф. Гриценка І. С.

Проктологічні захворювання супроводжуються пошкодженням слизової оболонки прямої кишки та запальним процесом, тому до складу препарату необхідно було ввести речовину, яка б виявляла репаративну та протизапальну активність. Під керівництвом проф. Мерзлікіна С. І. (НФаУ) було синтезовано (±)-цис-3-(2ґ-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонову кислоту, на основі якої розроблено оригінальний антидіабетичний засіб «Діакамф». Результати останніх фармакологічних досліджень показали, що діакамф виявляє виражену репаративну дію. В роботі проф. Мерзлікіна С. І. встановлено, що діакамф сприяє відновленню морфологічної структури панкреатичних Я-клітин. Подальші дослідження, проведені на кафедрі фармакології НФаУ доц. Куценко Т. О. під керівництвом проф. Дроговоз С. М., виявили його репаративну активність на моделі субхронічного виразкового ураження шлунка - «аспіринової» виразки шлунка у щурів. Проте аналіз джерел інформації не виявив відомостей про здатність указаної сполуки позитивно впливати на запально-деструктивні процеси у прямій кишці та про застосування її у проктології. Тому нами була вперше проведена спроба застосування діакамфу для лікування захворювань прямої кишки.

Враховуючи, що більшість хвороб прямої кишки супроводжується сильними больовими відчуттями, до складу комбінованого лікарського препарату введено місцевий анестетик - анестезин.

При створенні комбінованого препарату були проведені попередні фармакологічні дослідження, де особлива увага приділялась вивченню дії діакамфу на деструктивно-запальні процеси в прямій кишці. Результати експерименту показали, що діакамф чинить високу репаративну дію на пошкоджені ділянки прямої кишки, тому ми вважали за потрібне поряд з комбінованим препаратом з широким спектром дії розробити монопрепарат з діакамфом як препарат вибору, який міг би конкурувати з іншими традиційними репарантами, що наявні на ринку України.

При розробці супозиторіїв були використані супозиторні основи, які відповідали сучасним вимогам нормативної документації: гідрофільні - поліетиленоксидна (ПЕО-1500 + ПЕО-400 у співвідношенні 95 : 5), ПЕО-4000 + ПЕО-400 у співвідношенні 80 : 20); проксанолова (проксанол-268, пропіленгліколь (ПГ), ПЕО-400 у співвідношенні 42 : 35 : 23); жирові - вітепсол Н 15 та твердий жир, а також поверхнево-активні речовини (ПАР) - емульгатор № 1, препарат ОС-20 і спирти синтетичні первинні жирні фракції C₁₆-C₁₈.

При вивченні властивостей супозиторних основ та супозиторіїв були використані загальноприйняті органолептичні, фармакотехнологічні, фізичні, фізико-хімічні, біофармацевтичні, мікробіологічні та біологічні методи досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати їх якість на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.

У третьому розділі «Розробка складу та технології супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань» наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень з вибору концентрації діючих речовин, оптимальної супозиторної основи, а також обґрунтування технології виготовлення супозиторіїв.

Першим етапом дослідження було скринінгове вивчення противиразкової активності діакамфу з метою фармакологічного обґрунтування його використання у проктології та визначення ефективної дози для подальших досліджень. На цьому етапі оцінювали здатність саме діакамфу зменшувати площу виразкових дефектів на слизовій оболонці шлунка. Це зумовлено тим, що лікарську речовину - діакамф - у вигляді порошку доцільно і зручно вводити перорально, слизові оболонки шлунка та кишечнику мають певні спільні особливості.

Дослідження виконані на кафедрі фармакології НФаУ (зав. каф. проф. Дроговоз С. М.) під керівництвом доц. Куценко Т. О. та на базі ЦНДЛ НФаУ (зав. проф. Яковлєва Л. В.). Результати досліджень наведені у табл. 1.

Таблиця 1. Противиразкова активність діакамфу на моделі спирто-преднізолонової виразки шлунка у щурів

Умови досліду (n = 5)	Кількість тварин з виразками в групі, %	Середня площа виразок, бали	Виразковий індекс	Противиразкова активність, %
1	2	3	4	5
Інтактний контроль	-	-	-	-
Контрольна патологія	100	39,60 ± 12,07	39,60	-
Ліковані діакамфом у різних дозах
12,5 мг/кг	100	25,20 ±11,88	25,20	36,36
25 мг/кг	100	6,60 ± 2,30*	6,60	83,33
50 мг/кг	100	5,60 ±1,34*	5,60	85,86

Примітка: * - достовірно відносно контрольної патології (р ? 0,05).

При порівнянні ефекту різних доз діакамфу (12,5 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг) найменша противиразкова активність (ПВА) спостерігалася в дозі 12,5 мг/кг (36,36%). Значення величин ПВА для доз 25 і 50 мг/кг практично не відрізняються (менш ніж на 3%), але різниця у величині цих доз істотна, тому для подальших поглиблених досліджень та створення лікарських форм було обрано саме дозу 25 мг/кг.

Ефективну дозу другої діючої речовини - сукцифенату - було теоретично обґрунтовано на підставі попередніх досліджень, проведених на базі НФаУ. Доклінічні дослідження сукцифенату проводилися на кафедрі патологічної фізіології НФаУ - зав. каф. доц. Кононенко Н. М. Було встановлено, що ця лікарська речовина не виявляє токсичної дії на органи та системи у хронічному експерименті, ефективна доза складає 13,9 мг/кг маси дослідної тварини. На основі даної субстанції розроблено препарат «Сукцифенат» в ампульованій лікарській формі, який містить 100 мг ліофілізованого порошку. Однак такий вид лікарської форми не завжди зручний для застосування при кровотечах різної етіології. Тому на сьогодні у НФаУ проводяться розробки нових лікарських форм з цією речовиною, які б забезпечували направлену дію в певному осередку ураження. Під керівництвом проф. Пашнєва П. Д. розроблено склад і технологію таблеток сукцифенату, вкритих кишковорозчинною оболонкою для використання при капілярних і паренхіматозних внутрішніх кровотечах, де було визначено, що ефективна доза при внутрішньошлунковому введенні щурам становить 20,4 мг/кг маси тіла. Під керівництвом проф. Гладуха Є. В. запропоновані вагінальні супозиторії для зупинки дисфункціональних маткових кровотеч, де на моделі різаної рани матки та печінки тварин підтверджена ефективність дози 13,9 мг/кг маси тіла при внутрішньовенному введенні. Як бачимо, при обґрунтуванні необхідної концентрації діючої речовини визначальну роль відіграє шлях уведення та вид лікарської форми. Враховуючи, що ректальний шлях уведення прирівнюється до ін'єкційного, а також дані публікацій про застосування сукцифенату у вигляді мікроклізм при лікуванні геморою у клінічних умовах (хірургічне відділення МСЧ № 8, м. Харків), для подальших досліджень ми обрали дозу 100 мг на один супозиторій.

Обґрунтувавши концентрацію основних діючих речовин, необхідно було обрати основу, яка б забезпечувала належне їх вивільнення із супозиторіїв. Були виготовлені окремо зразки, які містили 0,1 г сукцифенату та 0,125 г діакамфу на один супозиторій, на супозиторних основах, які наведені у табл. 2. Вивчення вивільнення діючих речовин із модельних супозиторних основ проводили методом рівноважного діалізу крізь напівпроникну мембрану. Для кількісного визначення сукцифенату та діакамфу в діалізаті використовували спектрофотометричний метод в ультрафіолетовій ділянці спектра.

Таблиця 2. Види досліджуваних супозиторних основ

№ зразка	Склад основи	Кількісний вміст компонентів, %
1	Проксанол-268 Пропіленгліколь ПЕО-400	42 35 23
2	ПЕО-1500 ПЕО-400	95 5
3	ПЕО-4000 ПЕО-400	80 20
4	Твердий жир	100
5	Вітепсол H 15	100

Результати дослідження з вивчення вивільнення сукцифенату із різних за складом і природою супозиторних основ наведені на рис. 1.

Рис. 1. Динаміка вивільнення сукцифенату з експериментальних зразків супозиторіїв, виготовлених на різних за природою основах

Як видно з наведених даних, природа основи значно впливає на швидкість та повноту вивільнення діючої речовини. Із зразків супозиторіїв, виготовлених на гідрофобних основах, кількість сукцифенату, що вивільнилась, була мінімальною - 3·10^-3 г, що становило приблизно 3% через 7 год. У зразках

№ 2-3, виготовлених на ПЕО-основах з різною молекулярною масою, кількість діючої речовини, що вивільнилась, була майже на одному рівні - приблизно 22% від його кількості у досліджуваних зразках. Найбільше вивільнення за

7 годин експерименту спостерігали із проксанолової основи - 25,72·10^-3 г, що складає 25,72% від його загальної кількості у зразку. Таким чином, проксанолова основа, у порівнянні з іншими супозиторними носіями, забезпечує найбільш швидке, повне та рівномірне вивільнення сукцифенату.

При вивченні вивільнення діакамфу із зазначених супозиторних основ отримали результати, які наведені на рис. 2.

Рис. 2. Динаміка вивільнення діакамфу з експериментальних зразків супозиторіїв, виготовлених на різних за природою основах

Як видно з рис. 2 за увесь період досліду із супозиторіїв на основі твердого жиру вивільнилася мінімальна кількість діакамфу - 1,99·10^-3г. Із зразків, виготовлених на поліетиленоксидних основах, кількість діакамфу, яка перейшла в діалізат, становила для зразка № 2 - 8,36·10^-3г та 6,2·10^-3 для зразка № 3. Значне вивільнення спостерігали зі зразків, виготовлених на основі вітепсолу - 17,64·10^-3г, що складає 14% від його загальної кількості у зразку. Із проксанолової основи вивільнилася найбільша кількість діакамфу - 24,5·10^-3 г, що складає 19,6% від його загальної кількості у зразку. За результатами цього дослідження, найкращою основою за інтенсивністю і повнотою вивільнення діакамфу є гідрофільна проксанолова основа.

Таким чином, комбінована проксанолова основа, до складу якої входять проксанол-268, пропіленгліколь та ПЕО-400, є найбільш раціональною для супозиторіїв з цими діючими речовинами, оскільки складові компоненти основи забезпечують найбільш задовільне вивільнення сукцифенату та діакамфу.

За даними літератури, на фізико-хімічні властивості, стабільність, біологічну доступність і фармакотерапевтичний ефект лікарських речовин у лікарських формах, крім природи основи, значний вплив можуть чинити поверхнево-активні речовини (ПАР), уведені до її складу.

З метою вивчення можливого впливу ПАР на вивільнення діючих речовин із дослідних зразків супозиторіїв до їх складу були введені емульгатор № 1, препарат ОС-20 та спирти синтетичні жирні первинні фракції С₁₆-С₁₈ у концентрації 3%, 5% і 7% відповідно. Вплив перелічених емульгаторів досліджували на зразках супозиторіїв, виготовлених на проксаноловій основі, яка була обрана на основі попередніх досліджень.

У результаті проведених досліджень нами зареєстровано, що введення ПАР є нераціональним, оскільки їх присутність у складі супозиторіїв не приводить до збільшення вивільнення сукцифенату, а у дослідах з діакамфом, навпаки, до зменшення його вивільнення. Тому для подальших досліджень при розробці моно- та комбінованого препарату нами відібрана проксанолова основа без ПАР.

З метою вибору концентрації анестезину у складі комбінованих супозиторіїв, яка б забезпечувала необхідний терапевтичний ефект, було проведено вивчення місцевоанестезувальної активності дослідних зразків супозиторіїв, виготовлених на проксаноловій основі, які містили 0,05 г, 0,075 г, 0,1 г, 0,125 г, 0,15 г анестезину. Дослідження проводили in vivo за методом Реньє на рогівках очей кролів. Отримані результати наведені у табл. 3.

Таблиця 3. Вплив різної кількості анестезину на місцевоанестезувальну активність модельних зразків супозиторіїв

Кількість анестезину на 1 супозиторій	Швидкість появи місцевої анестезії, хв	Тривалість анестезії, хв
0,05 г	36,2 ± 1,5	11,1 ± 1,5
0,075 г	28,4 ± 1,5	20,05 ± 1,6
0,1 г	20,0 ± 1,4	32,9 ± 1,3
0,125 г	19,6 ± 1,5	34,02 ± 1,5
0,15 г	19,2 ± 1,6	35,08 ± 1,6

Примітка. n=5, р ? 0,05 відносно контролю.

На підставі отриманих результатів зроблено висновок, що найбільш оптимальною дозою анестезину на один супозиторій є 0,1 г. Подальше збільшення концентрації анестезину у складі супозиторіїв не призводить до підвищення місцевоанестезувальної активності.

Таким чином, на підставі проведених біофармацевтичних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень обґрунтовано склад монопрепарату - супозиторіїв ректальних з діакмфом для лікування проктитів та комбінованого лікарського засобу під умовною назвою «Діафенат» для лікування гострого геморою, проктиту та інших хвороб прямої кишки, склад (г) яких наведено у табл. 4.

Таблиця 4

Супозиторії ректальні з діакамфом	Діафенат
(±)-Цис-3-(2ґ-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота (діакамф) Поліетиленоксид-400 Пропіленгліколь Проксанол-268 Усього	0,125 0,385 0,586 0,704 1,8	Натрієва сіль 4-ацетилсукцинанілової кислоти (сукцифенат) Анестезин (±)-Цис-3-(2ґ-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота (діакамф) Поліетиленоксид-400 Пропіленгліколь Проксанол-268 Усього	0,1 0,1 0,125 0,615 0,94 1,12 3,0

З метою обґрунтування оптимальної технології запропонованих препаратів нами проведено дослідження температури розкладання усіх речовин, що входять до складу супозиторіїв. При аналізі дериватограм діючих речовин, супозиторної основи та повних складів супозиторіїв встановлено, що компонентом, який обмежує верхню межу нагрівання (60 ^оС), є супозиторна основа. Тому при виготовленні супозиторної маси важливо не допускати її нагрівання вище 60 ^оС. Усі інші компоненти розкладаються при більш високих температурах, тому не потребують особливого температурного режиму при приготуванні супозиторіїв. Дериватограми супозиторіїв з діакамфом та комбінованого препарату «Діафенат» показали повну ідентичність теплових ефектів окремих речовин, що свідчить про відсутність взаємодії лікарських і допоміжних речовин у складі запропонованих лікарських форм.

Одним із важливих параметрів якості супозиторіїв, що має велике значення при розробці технології, є їх реологічні властивості. Вивчення цих властивостей дозволяє підібрати оптимальні режими технологічного процесу (температуру приготування та розливання супозиторної маси), крім того, вони впливають на споживчі якості супозиторіїв (зовнішній вигляд, стійкість до руйнування тощо).

Для визначення параметрів технологічного процесу необхідно було визначити тип плину супозиторної маси та наявність тиксотропних властивостей. Дослідження проводили в діапазоні температур 37-41 ^оС, при яких, як було показано на основі попередніх досліджень, відбувається золь-гель перехід супозиторної маси.

Як видно з рис. 3, супозиторії «Діафенат» мають тиксотропні властивості. При нагріванні їх вище 40 ^оС вони розріджуються і набувають близького до ньютонівського типу плину. При такій температурі дозувати масу нераціонально, оскільки можлива седиментація діакамфу. При зменшенні температури до 40 ^оС і 39 ^оС відбувається структурування супозиторної маси, вона знаходиться у вигляді гелю. Цей діапазон температур є найбільш придатним для дозування супозиторної маси. Із зниженням температури до 37 ^оС відбувається збільшення площі петлі гістерезису, відповідно збільшується в'язкість, тому при даній температурі маса стає надто густою, її плинність зменшується, а дозування утруднюється. Таким чином, оптимальною температурою розливання супозиторіїв «Діафенат» є 39-40 ^оС.

Рис. 3. Реограми плину супозиторіїв «Діафенат» при різних температурах

Супозиторії з діакамфом (рис. 4) також мають добре виражені тиксотропні властивості. При температурі 40-41 ^оС супозиторна маса досить рідка, тому займає малу площу петлі гістерезису. При цій температурі нераціонально проводити дозування, оскільки можливий нерівномірний розподіл діючої речовині у супозиторній основі. Із зниженням температури до 39 ^оС відбувається структурування, тому для того, щоб отримати однорідні супозиторії саме при даній температурі, необхідно наповнювати супозиторною масою чарунки із полівінілхлоридної плівки. Подальше зниження температури до 37 ^оС призводить також, як у супозиторіїв «Діафенат», до різкого збільшення в'язкості, тому буде утруднюватися процес дозування.



Рис. 4. Реограми плину супозиторіїв з діакамфом при різних температурах

Таким чином, на підставі проведених комплексних досліджень (термогравіметричних, реологічних) розроблено раціональну технологію супозиторіїв. Оскільки анестезин та сукцифенат розчиняються у ПГ, їх уводять до складу супозиторіїв у вигляді розчину при температурі 55-60 ^оС. Діакамф суспендують у розчині сукцифенату і анестезину в пропіленгліколі при температурі 55 ^оС. Уведення концентрату діючих речовин до супозиторної основи та гомогенізацію супозиторної маси проводять у реакторі при температурі 55 ^оС. Після чого охолоджують масу в реакторі до температури 39-40 ^оС, таку саму температуру підтримують у збірнику і бункері автомата для дозування.

Технологічна блок-схема виробництва супозиторіїв «Діафенат» наведена на рис. 5.

Монопрепарат виготовляють за подібною технологією: подрібнений діакамф суспендують із ПГ, утворену масу вводять до супозиторної основи та гомогенізують при температурі 55 ^оС. Потім супозиторну масу охолоджують у реакторі до температури 39 ^оС і дозують.



Рис. 5. Технологічна блок-схема виробництва супозиторіїв «Діафенат»

У четвертому розділі «Фізико-хімічні дослідження та розробка методів аналізу супозиторіїв» наведені результати розробки методів стандартизації запропонованих лікарських препаратів, а також дослідження їх осмотичної активності.

Для проведення якісного та кількісного визначення діакамфу у монопрепараті використовували якісну реакцію на діючу речовину та спектрофотометричний метод в ультрафіолетовій ділянці поглинання.

Для ідентифікації та кількісного визначення активних компонентів у складі комбінованих супозиторіїв «Діафенат» застосовували хімічні реакції на кожну з діючих речовин, а також здійснювали аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).

На підставі проведених досліджень розроблено проекти АНД, до яких включені основні показники якості: опис, ідентифікація, середня маса, однорідність, розпадання, рН, кількісне визначення, мікробіологічна чистота.

За цими показниками вивчали стабільність супозиторіїв у процесі зберігання. Було виготовлено по 5 серій дослідних зразків у полівінілхроридній плівці, які були закладені на зберігання. Супозиторії витримували при двох температурних режимах: 15,0-25,0 ^оС (кімнатна температура) та 8,0-15,0 ^оС (прохолодне місце) протягом 27 місяців. Проводили аналіз свіжоприготовлених супозиторіїв та через 6, 12, 18, 24 та 27 місяців, перевіряючи відповідність основних показників якості згідно з АНД.

За ступенем мікробіологічної чистоти запропоновані препарати відповідали вимогам ДФУ. В досліджуваних препаратах були відсутні бактерії родин Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus aureus. Загальна кількість бактерій і грибів не перевищувала допустимі норми, встановлені для препаратів категорії 2.

Згідно з наведеними показниками супозиторії ректальні з діакамфом та супозиторії «Діафенат» відповідають вимогам проектів АНД та ДФУ за показниками якості впродовж усього терміну зберігання. Різний температурний режим зберігання суттєво не впливає на основні показники якості супозиторіїв. Коливання кількісного вмісту діючих речовин знаходилося в межах норми. Однак необхідно відмітити, що показники рН при температурі зберігання 15-25 ^оС дещо вищі в порівнянні з даними супозиторіїв, які зберігалися при 8,0-15,0 ^оС. Тому розроблені супозиторії рекомендовано зберігати при температурі

8,0-15,0 ^оС протягом 2 років.

Важливим специфічним показником, який характеризує певні властивості лікарських препаратів у формі супозиторіїв та мазей для лікування проктологічних захворювань, є їх осмотична дія.

При оцінці осмотичної активності супозиторіїв «Діафенат» використовували препарат порівняння - супозиторії «Олестезин» (ЗАТ «Алтайвітамини», Росія), виготовлені на поліетиленокидній основі з додаванням твіну-80, які також застосовують при лікуванні деструктивно-запальних захворювань прямої кишки.

Результати досліджень (рис. 6) показали, що осмотична дія досліджуваних супозиторіїв майже однакова: 333 % («Діафенат») і 355 % («Олестезин»). Гіперосмолярну активність поліетиленокидної основи у складі супозиторіїв «Олестезин» знижує твін-80, а у супозиторіях «Діафенат» необхідний рівень осмотичної дії забезпечується збалансованим вмістом проксанолу та гідрофільних неводних рідин (ПГ, ПЕО-400).



Рис. 6. Кінетика абсорбції води від часу діалізу супозиторіями «Діафенат» та «Олестезин»

При вивченні осмотичної активності монопрепарату з діакамфом як препарат порівняння використовували супозиторії ректальні з метилурацилом (ЗАТ «Лекхім-Харків»), виготовлені на поліетиленоксидній основі.

Результати досліджень показали, що супозиторії з діакамфом абсорбували меншу кількість води в порівнянні із супозиторіями з метилурацилом -

297 % і 383% відповідно. Таким чином, запропоноване співвідношення компонентів розробленого препарату дозволяє говорити про задовільну осмотичну активність, яка буде сприяти усуненню набряків, забезпечувати очищення ушкоджених ділянок, не спричиняючи при цьому дегідратації слизової оболонки прямої кишки, та створювати необхідні умови для загоєння поверхні ушкоджених тканин.

У п'ятому розділі «Фармакологічні властивості супозиторіїв ректальних з діакамфом та препарату «Діафенат» наведені результати фармакологічних і токсикологічних досліджень запропонованих супозиторіїв.

Експериментальне дослідження дії нових супозиторіїв на моделі запально-некротичного ураження прямої кишки - формалінового проктиту - у щурів було виконано на кафедрі фармакології НФаУ (зав. проф. Дроговоз С. М.) під керівництвом доц. Куценко Т. О. та на базі ЦНДЛ НФаУ (зав. проф. Яковлєва Л. В.) ст. наук. співроб. Лар`яновською Ю. Б.

Дослідження гемостатичної активності супозиторіїв «Діафенат» проводили на кафедрі фізіології під керівництвом проф. Малоштан Л. М.

Вивчення місцевоанестезувальної дії та токсикологічних характеристик досліджуваних препаратів проводили на базі ЦНДЛ НФаУ (зав. проф. Яковлєва Л. В.).

На основі аналізу результатів фармакологічних досліджень можна зробити висновок, що супозиторії з діакамфом чинять значну репаративну та протизапальну дію на моделі формалінового проктиту, причому зазначена активність діакамфу перевищує активність препарату порівняння (супозиторіїв із метилурацилом), що підтверджується показниками макро- та мікроскопічного дослідження слизової оболонки прямої кишки у щурів.

Комбіновані супозиторії «Діафенат» виявляють виражену репаративну, протизапальну, гемостатичну та анестезувальну дію. Розроблений препарат не поступається препарату порівняння (супозиторії «Олестезин», ЗАТ «Алтайвітамини», Росія), а за деякими аспектами перевищує його активність.

При вивченні гострої токсичності встановлено, що препарат «Діафенат» та супозиторії ректальні з діакамфом, належить до практично нетоксичних препаратів.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На підставі фармакотехнологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та фармакологічних досліджень розроблено комбінований препарат під умовною назвою «Діафенат», до складу якого уведено сукцифенат, діакамф та анестезин, а також монопрепарат - супозиторії ректальні з діакамфом для лікування проктологічних захворювань.

2. Проведено аналіз асортименту лікарських засобів для лікування проктологічних захворювань, які наявні на фармацевтичному ринку України, та встановлено необхідність його розширення шляхом розробки нових вітчизняних, більш доступних за ціною препаратів. Теоретично обґрунтовано основні підходи до створення лікарських засобів для лікування захворювань прямої кишки.

3. Теоретично та експериментально обґрунтовані оптимальні дози діючих речовин у складі препарату «Діафенат»: сукцифенат - 0,1 г, анестезин - 0,1 г, діакамф - 0,125 г; у монопрепараті ефективна доза діакамфу також становить 0,125 г. Експериментально підібрано комбіновану супозиторну основу, що містить проксанол-268, ПГ і ПЕО-400, яка забезпечує задовільне вивільнення діючих речовин та споживчі властивості запропонованих супозиторіїв. На створені композиції отримано патенти України на корисні моделі (№ 44173, Бюл. № 18 від 25.09.2009 р. та № 44937, Бюл. № 20 від 26.10.2009 р.).

4. На підставі результатів кристалографічних, термогравіметричних та реологічних досліджень розроблено та обґрунтовано раціональну технологію виготовлення супозиторіїв, яка включає певний температурний режим ведення технологічного процесу, порядок уведення діючих речовин, оптимальну температуру дозування супозиторної маси.

5. Запропоновано методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у складі супозиторіїв, визначено їх органолептичні та фізико-хімічні показники, які дозволяють контролювати якість лікарських засобів у процесі виробництва та зберігання. Доведено стабільність та мікробіологічну чистоту препаратів, визначено умови і термін їх придатності - 2 роки при температурі 8-15 ^оС.

6. Розроблено проекти АНД і технологічних регламентів на виробництво препарату «Діафенат» та супозиторії ректальні з діакамфом і апробовано їх в умовах ЗАТ «Лекхім-Харків» (акти апробації від 22.05.2009 р. та від 04.06.2009 р.).

7. Фармакологічними дослідженнями доведено, що препарат «Діафенат» виявляє виражену репаративну, протизапальну, гемостатичну та місцевоанестезувальну дію. Супозиторії ректальні з діакамфом позитивно впливають на деструктивно-запальні процеси в прямій кишці. Розроблені супозиторії належать до практично нетоксичних лікарських засобів.

8. Проведений комплекс досліджень дозволяє рекомендувати комбінований препарат «Діафенат» та супозиторії ректальні з діакамфом для лікування запально-деструктивних захворювань прямої кишки.

9. Фрагменти роботи упроваджено у навчальний процес низки вищих навчальних закладів України ІІІ та ІV рівнів акредитації.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1. Кондратюк Н. А. Лікарські засоби, представлені на фармацевтичному ринку України, що застосовуються для лікування проктологічних захворювань (огляд) / Н. А. Кондратюк, В. Ф. Мощиц, Д. І. Дмитрієвський // Фармаком. - 2007. - № 1. - С. 103-108. (Особистий внесок: аналіз номенклатури ЛЗ, узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

2. Кондратюк Н. А. Вплив різних за фізико-хімічними властивостями лікарських речовин на стійкість супозиторіїв до руйнування / Н. А. Кондратюк, Д. І. Дмитрієвський // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2008. - Вип. ХХІ, т. 2. - С. 105-110. (Особистий внесок: підготовка зразків супозиторіїв, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

3. Дослідження впливу природи і складу основи на вивільнення сукцифенату та діакамфу із супозиторіїв / Н. А. Кондратюк, В. О. Грудько, Д. І. Дмитрiєвський, С. І. Мерзлікін // Вісник фармації. - 2009. - № 2. - С. 52-55. (Особистий внесок: планування та проведення експерименту, статистична обробка результатів, оформлення статті).

4. Кондратюк Н. А. Дослідження впливу нових комбінованих супозиторіїв на морфологічний стан прямої кишки щурів при експериментальному проктиті / Н. А. Кондратюк, Ю. Б. Лар`яновська, Т. О. Куценко // Клінічна фармація. - 2009. - № 3. - С. 39-42. (Особистий внесок: підготовка дослідних зразків, аналіз та узагальнення експериментальних даних, участь у підготовці статті).