Аспіринорезистентність у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Національний науковий центр

“Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска”

УДК 616.127-005.8-031.84:612.111.7:615.273

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Аспіринорезистентність у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST

14.01.11 - кардіологія

Нетяженко Нонна Василівна

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ).

Науковий керівник

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Амосова Катерина Миколаївна, завідувач кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ біохімічний тромбоцит мікроскопічний

Офіційні опоненти:

академік АМН України, доктор медичних наук, професор Дзяк Георгій Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ректор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2, м. Дніпропетровськ

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Національний науковий центр “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України, завідуючий відділом реанімації та інтенсивної терапії, м. Київ

Захист відбудеться 25.05.2010 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01 при Національному науковому центрі “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 24.04.2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 С.І. Деяк

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на досягнуті успіхи в лікуванні серцево-судинних захворювань, ішемічна хвороба серця (ІХС) продовжує залишатись одним з найбільш значимих захворювань (Дзяк Г.В., 2003; Амосова К.М., 2009), головним чином через гострий коронарний синдром (ГКС), який посідає перше місце серед причин смерті та інвалідизації населення (Пархоменко О.М., 2005; Шумаков В.О., 2008). В Україні станом на 2004 рік смертність від інфаркту міокарда становила 18,5 на 100 тис. населення (Коваленко В.М., 2008), вже в 2007 році цей показник збільшився до 21,8 випадків на 100 тис. населення (Коваленко В.М., Дзяк Г.В., 2008).

Перебіг ГКС залежить від численних чинників тромбоцитарного гемостазу, найважливішим з яких є активація та агрегація тромбоцитів (Нетяженко В.З., 2005). Відомо, що призначення антитромбоцитарних препаратів, головним чином ацетилсаліцилової кислоти (в подальшому аспірин), зменшує ризик серцево-судинної смерті та рецидиву інфаркту міокарда (ІМ) (Durand Е., 2007). В той же час, активно обговорюється феномен “аспіринорезистентності” (АР), який визначають як нездатність аспірину дати очікувану біологічну відповідь, а саме пригнічення агрегації тромбоцитів. Внаслідок відсутності до недавнього часу загальноприйнятої методики оцінки біохімічної АР (остаточна агрегація тромбоцитів із арахідоновою кислотою >20%) поширеність АР чітко не з'ясована.

Окремі дослідження свідчать про більш тяжкий перебіг ГКС з елевацією сегмента ST у пацієнтів зі зниженою антиагрегантною відповіддю тромбоцитів на терапію аспірином (Bonvini R.F., 2009), проте клінічна значущість цього результату остаточно не визначена. Крім того, відсутні праці щодо впливу АР на перебіг ГКС без елевації сегмента ST.

Беручи до уваги той факт, що, за даними окремих авторів (Szczeklik A., 2005; Tran H. A., 2007), АР можна відносити до додаткових факторів несприятливого перебігу ГКС, доцільним може бути визначення чинників ризику розвитку нечутливості до аспірину. Подібні дослідження практично відсутні.

Незважаючи на зростаючий інтерес до АР, досі нез'ясованими залишаються причини виникнення останньої. Зокрема, не приділялось достатньої уваги дослідженню структури тромбоцитів у таких хворих, яка безпосередньо пов'язана з їхньою функціональною активністю.

Актуальним є питання змін показників агрегації тромбоцитів із різними індукторами у пацієнтів з АР та без такої під впливом подвійної антитромбоцитарної терапії аспірином і клопідогрелем для визначення можливості корекції АР. Вирішенню саме цих питань присвячена дана робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця “Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіантами серцевої недостатності” (№ державної реєстрації 0105U003278). Автор є співвиконавцем цієї науково-дослідницької роботи.

Мета і задачі дослідження. На основі оцінки клінічного значення біохімічної АР у хворих на ГКС без елевації сегмента ST, її впливу на морфо-функціональний стан тромбоцитів і можливості гальмування активності кров'яних пластинок шляхом подвійної антиагрегаційної терапії підвищити ефективність лікування таких пацієнтів.

Завдання дослідження:

1. В ході проспективного спостереження визначити вплив довготривалого попереднього прийому аспірину на перебіг гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST і предиктори розвитку його ішемічних ускладнень.

2. Встановити поширеність аспіринорезистентності серед хворих із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST, які попередньо приймали аспірин, за даними стандартизованого методу (агрегації тромбоцитів із арахідоновою кислотою) та оцінити її клінічне значення.

3. Виявити чинники ризику розвитку аспіринорезистентності у пацієнтів з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST та визначити їх прогностичне значення.

4. Оцінити вплив біохімічної аспіринорезистентності у хворих на гострий коронарний синдром на агрегаційну активність тромбоцитів із різними індукторами та їх морфологічну будову за даними електронної мікроскопії.

5. Визначити вплив подвійної антитромбоцитарної терапії аспірином і клопідогрелем на показники функціональної активності тромбоцитів у пацієнтів із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST з біохімічною аспіринорезистентністю.

Об'єкт дослідження: гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST.

Предмет дослідження: показники клінічного перебігу гострого коронарного синдрому, агрегації тромбоцитів, стратифікація факторів ризику.

Методи дослідження: загально-клінічні обстеження, агрегометрія з оцінкою ступеня та швидкості агрегації тромбоцитів спонтанної та індукованої, статистичні методи обробки даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у пацієнтів з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST здійснений комплексний підхід до вивчення резистентності до аспірину. Показані патогенетичні механізми розвитку аспіринорезистентності у хворих на гострий коронарний синдром на основі вивчення тромбоцитарного гемостазу та ультраструктури тромбоцитів із метою оптимізації діагностики та лікування зі стратифікацією груп високого ризику ймовірних ускладнень.

Вперше встановлено зв'язок аспіринорезистентності з виникненням ускладнень гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST.

Вперше проведено комплексну оцінку впливу комбінованої антитромбоцитарної терапії аспірином і клопідогрелем на показники тромбоцитарного гемостазу та клінічний перебіг гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST у хворих із аспіринорезистентністю. Доведено, що терапія клопідогрелем та аспірином покращує показники функціонального стану тромбоцитів у бік зменшення їх активності.

Практичне значення одержаних результатів. На основі отриманих даних розроблені рекомендації щодо лікування АР у хворих на ГКС без елевації сегмента ST з АР з метою попередження розвитку важких ускладнень та їхньої корекції.

Обґрунтовано ефективність застосування в лікуванні таких пацієнтів подвійної антитромбоцитарної терапії клопідогрелем і аспірином, виходячи з оцінки впливу зазначеного лікування на показники функціональної активності тромбоцитів.

Запропоновано спосіб прогнозування несприятливого перебігу ГКС без елевації сегмента ST з АР, який дозволяє визначити найближчий прогноз захворювання при наявності доведених факторів ризику.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження були використані в методичних рекомендаціях кафедри внутрішніх хвороб №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця та впроваджені в практику роботи відділень кардіологічного профілю Олександрівської клінічної лікарні (м. Київ) та профільних відділень Дорожньої клінічної лікарні №2 (м. Київ).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особистий внесок дисертанта в наукову роботу полягає в обґрунтуванні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети і завдань дослідження. Дисертантом особисто було виконано патентно-інформаційний пошук, огляд літературних джерел, розроблено план і методологію дослідження, результати якого представлено в розділі “Огляд літератури”, проаналізовано результати досліджень та проведено їх статистичну обробку, на основі чого підготовлені до друку всі наукові статті у фахових виданнях, підготовлена до захисту дана дисертація. Пошукачем не використовувалися ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації оприлюднені на Х Національному конгресі кардіологів України 2009 року (Київ), науково-практичній конференції, присвяченій Всесвітньому дню здоров'я 2009 року (Київ), на ІІ міжнародному конгресі студентів і молодих вчених 2009 року (Київ), доповідались на засіданні співробітників кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (протокол №27 від 09 березня 2010 р.) та на засіданні Апробаційної ради Національного наукового центру “Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска” АМН України (протокол №180 від 12 березня 2010 р.).

Публікації. Матеріали дисертації викладені у 10 наукових роботах, з них 7 журнальних статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, в тому числі 3 (одноосібно); отримано 1 деклараційний патент України; 2 тези доповідей на міжнародних науково-практичних конференціях

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 140 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 13 таблицями та 7 рисунками. Список літературних джерел містить 240 робіт, зокрема 98 - кирилицею й 142 - латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Робота базується на проспективному обстеженні 476 хворих із діагнозом ГКС без елевації сегмента ST, серед яких 465 становили 100% пацієнтів, які знаходились на лікуванні в Олександрівській клінічній лікарні за період з 1 січня 2006 р. по 31 грудня 2007 р., та 11 пацієнтів із біохімічною АР. Останні були включені в дослідження додатково з метою оцінки впливу АР на показники агрегації тромбоцитів.

Нормативні величини досліджуваних показників були отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, середній вік яких становив 51,2±2,13 років (від 40 до 65 років), в тому числі 10 чоловіків (50%) та 10 жінок (50%).

Хворих включали в дослідження в першу добу від надходження. Діагноз ГКС без елевації сегмента ST встановлювали у відповідності до критеріїв Європейського товариства кардіологів (2003), дійсних на час виконання роботи.

Серед 465 пацієнтів чоловіків було 256 (55,1%), жінок - 209 (44,9%). Вік хворих варіював від 39 до 75 років і в середньому становив 57,6±9,1. Серед 11 осіб із біохімічною АР, додатково включених у дослідження, було 6 чоловіків (54,5%) і 5 жінок (45,5%) у віці від 45 до 72 років (в середньому - 60,3±4,2).

В залежності від попереднього вживання аспірину впродовж не менше 6 місяців до моменту госпіталізації серед 465 пацієнтів були виділені 140 (30%) хворих, які систематично (в середньому 1,2±0,2 років) приймали аспірин у дозі від 75 до 100 мг/добу (середня доза 108±21 мг/добу), та 325 (70%) осіб, які не приймали аспірин або приймали іноді (не частіше 2-3 разів на тиждень). Хворі двох груп не відрізнялись за віком, відповідно 57,3±6,2 та 61,5±1,9, р>0,05. Проте серед осіб, які тривало приймали аспірин, у порівнянні з хворими, які його не отримували, переважали жінки - 95 (67,9%) проти 114 (35,1%), в той час як чоловіків було менше - 45 (32,1%) проти 211 (64,9%) відповідно.

У всіх 140 пацієнтів, які систематично приймали аспірин, та додатково у 11 таких хворих визначали біохімічну АР шляхом агрегації з АК з подальшою оцінкою поширеності АР, її можливих предикторів і клінічної значущості. Для вирішення цих задач були виділені дві групи осіб: із біохімічною АР та без такої (клінічна характеристика представлена в результатах дослідження). Медикаментозну терапію призначали згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2003). Перкутанне коронарне втручання в стаціонарі було виконано 62 пацієнтам (13,3%).

Порівняльна оцінка впливу додавання клопідогрелю до терапії аспірином на показники агрегації тромбоцитів і клінічний перебіг ГКС у хворих з АР, що було одним із завдань роботи, проведена у 74 осіб, у тому числі у 63 зі 140 пацієнтів і 11 додатково набраних у дослідження, в яких визначали біохімічну АР. Серед них було 25 хворих із наявною АР (1 група), 49 - без неї (2 група). Пацієнти з 1 та 2 груп були рандомізовані в порядку надходження до стаціонару на підгрупи А та Б. У хворих підгрупи А двох груп проводили антиагрегантну монотерапію аспірином (Аспірин-кардіо, “Bayer” Німеччина; Аспетер, “Концерн Стирол”, Україна; Ацетилсаліцилова кислота “Дарниця”, Україна) у дозі від 100 мг до 160 мг на добу (в середньому в групі 1А (n=14) 128±2,1 мг; 2А (n=24) - 132±3,2 мг). Пацієнтам підгруп 1Б і 2Б (11 та 25 осіб відповідно) призначали комбінацію аспірину (Аспірин-кардіо, “Bayer”, Німеччина) в дозі 100 мг на добу та клопідогрелю (Плавікс, “Sanofi-Aventis”, Франція) - 75 мг на добу. Прийом аспірину починали відразу після надходження до стаціонару або в кареті “швидкої допомоги” до забору крові для оцінки агрегації тромбоцитів із АК та іншими індукторами. Додавання до лікування клопідогрелю в групах комбінованої терапії призначали після отримання результатів агрегації тромбоцитів.

Середня тривалість перебування пацієнтів у клініці склала 25,9±1,4 діб. Хворих спостерігали впродовж перебування в стаціонарі або до 28 днів і оцінювали частоту тяжких ускладнень ГКС: аритмій (пароксизми фібриляції передсердь, шлуночкова тахікардія чи фібриляція шлуночків) та нефатального (ре-) ІМ, а також смерті та комбінованої кінцевої точки, яка включала в себе рецидив нестабільної стенокардії, нефатальний (ре-) ІМ та летальність.

Всім пацієнтам із тривалим прийомом аспірину проводили дослідження спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів у венозній крові на лазерному аналізаторі агрегації - агрегометрі з пропусканням світла “Solar” (“SOLAR Technical Service”, Республіка Білорусь) - двічі: вихідний рівень відразу після надходження до початку призначення гепарину та після прийому першої навантажувальної дози аспірину 325 мг та на 21 добу (або перед випискою). Для оцінки біохімічної АР застосовували агрегацію з АК в концентрації 0,5 мг/мл (згідно з Gum P.A., 2001). Пацієнти, які мали залишкову агрегацію тромбоцитів ?20% після додавання АК на тлі щоденного прийому аспірину (згідно з Gum P.A., Eikelboom J.W., Hirsh J., 2002), вважались аспіринорезистентними. Також оцінювали спонтанну агрегацію тромбоцитів і агрегацію з АДФ (виробник “Ренам”, Росія) в дозі 5 мкмоль/л (Frere C., Cuisset T., 2007), адреналіном (виробник “Ренам”, Росія) в дозі 0,125 Од/мл (Patrono C., 2003) та ристоцетином (виробник “Ренам”, Росія) в концентрації 15 мг/мл (Gorog D.A., Sweeny J.M., 2009).

Електронно-мікроскопічне дослідження тромбоцитів венозної крові виконувалось за допомогою трансмісійного електронного мікроскопу ПЕМ-125 К (Х 9600) у центральній науково-дослідницькій лабораторії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Для аналізу було використано в середньому 15±1,2 тромбоцитів у кожного хворого з та без АР. При морфометричному аналізі матеріалу, який був проведений за допомогою спеціально розробленої комп'ютерної програми “Органела” на напівавтоматичному пристрої обробки графічних зображень, оцінювали середню площу тромбоцитів, об'ємну щільність всіх їх гранул, а також числову щільність всіх гранул та їх середню площу, об'ємну щільність глікогену.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали з використанням критеріїв Колмогорова-Смірнова (для непов'язаних сукупностей) та Вілкоксона (для пов'язаних). Для оцінки ступеня взаємозв'язку між парами незалежних ознак застосовували коефіцієнт вибіркової кореляції Пірсона (r). Точний критерій Фішера використовували для порівняння дисперсій двох варіаційних рядів, Мантель-Хензеля застосовували з обчисленням відношення шансів (ВШ), 95% довірчого інтервалу (95% ДІ) з використанням таблиць 2х2. Інформативність діагностичних і прогностичних ознак оцінювали шляхом визначення чутливості, специфічності та прогнозуючої цінності за загальноприйнятими формулами.

Результати досліджень та їх обговорення. В ході порівняльного аналізу було виявлено, що пацієнти тривалого систематичного прийому аспірину відрізнялись від хворих, які його не приймали, більшою частотою наступних факторів серцево-судинного ризику: паління (59,3% проти 41,8%), ожиріння (15,7% проти 6,8%) та артеріальна гіпертензія (АГ) (45,0% проти 34,8%, р<0,05). В цій групі пацієнтів також була більшою частота попередніх стабільної стенокардії (20,0% проти 13,8%) та ІМ (10,7% проти 3,1%) (всі p<0,05), а також проведених перкутанних коронарних втручань (12,9% проти 1,5%, p<0,05), при яких терапія аспірином є стандартом (Bonvini R.F., 2009). В той же час у групі, де аспірин не призначався, частіше відмічався цукровий діабет легкого та середньо-важкого перебігу, в порівнянні з хворими, що вживали аспірин (7,9 проти 22,8% відповідно, p<0,05).

До госпіталізації з приводу ГКС жоден пацієнт не використовував клопідогрель. Хворі, які отримували терапію аспірином, приймали його до госпіталізації; особи, які його не отримували, частіше приймали в-адреноблокатори (65,0% проти 33,8%) і статини (7,9% проти 2,8%) (всі p<0,05); частота іншої медикаментозної терапії суттєво не відрізнялась, вочевидь, внаслідок більшої частоти діагностованої ІХС. Варто відмітити однакову частоту прийому нестероїдних протизапальних препаратів до розвитку ГКС в двох групах (p>0,05), які здатні протидіяти антиагрегантному впливу аспірину (Altman R., 2003).

Хворі, які отримували на догоспітальному етапі аспірин, у порівнянні з тими, що його не одержували, відрізнялись більшою частотою комбінованої кінцевої точки (смерть, нефатальний (ре) ІМ та рецидив нестабільної стенокардії) - 23,6% (33) проти 5,2% (17) (p<0,001), за рахунок більшої частоти нефатального (ре-) ІМ (8,6% проти 1,5%) та рецидиву нестабільної стенокардії (10,0% проти 2,2%) (всі р<0,05). При цьому загальна летальність та частота розвитку Q-ІМ в обох групах були однаковими (1,4% проти 0,6%; 8,6% проти 1,5% відповідно, р>0,05). Більша схильність до нестабільності перебігу ГКС на госпітальному етапі в 1 групі також стосувалась більшої частоти пароксизмальної фібриляції передсердь - у 12 (8,6%) осіб проти 7 (2,2%) (р<0,05).

На рис. 1 показана ймовірність розвитку нефатального (ре-) інфаркту міокарду чи смерті при ГКС без елевації сегмента ST на тлі попереднього тривалого прийому аспірину.

Рис. 1. Ймовірність розвитку нефатального (ре-) інфаркту міокарду чи смерті у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST на тлі попереднього тривалого прийому аспірину.

В ході виконання роботи були визначені предиктори розвитку важких ішемічних “подій”, якими вважались нефатальний (ре-) ІМ та летальний наслідок, в перші 28 діб у хворих на ГКС без елевації сегмента ST на тлі тривалого прийому аспірину: вік старше 50 років (ВШ [95% ДІ]=2,6; p=0,01), наявний в анамнезі ІМ протягом останніх 5 років (ВШ [95% ДІ]=4,4; p=0,01), тривалий прийом тіазидних діуретиків (ВШ [95% ДІ]=2,8; p=0,01) та аспірину (ВШ [95% ДІ]=3,0; p=0,029), що негативно впливають на перебіг ГКС. Ожиріння у таких пацієнтів навпаки асоціюється з меншим ризиком розвитку нефатального (ре-) ІМ чи смерті (відповідно ВШ [95% ДІ]=0,4 [0,2-0,7]; p=0,01). Особливу увагу привертає той факт, що ризик розвитку несприятливих ішемічних “подій” за наявності АР зростав у 4,3 рази (ВШ [95% ДІ]=4,3; p=0,01).

За результатами визначення у пацієнтів із систематичним прийомом аспірину залишкової агрегації тромбоцитів з АК ?20% біохімічна АР була виявлена у 15 зі 140 осіб (10,7%). Отримані дані відрізняються від результатів інших авторів, які використовували такий самий індуктор і виявляли АР лише в 5,1-7,4% випадків (Quinn M.J., Aronow H.D., 2004; Tran H.A., Anand S.S., 2007). Це може бути зумовлено тим, що в даних дослідженнях визначення АР виконувалось у здорових волонтерів або у пацієнтів зі стабільними формами ІХС, в той час як хворі на ГКС мають більш високі показники агрегації тромбоцитів, у порівнянні зі здоровими та навіть з особами зі стабільними формами ІХС (Jneid H., 2003).

Клінічна характеристика хворих представлена в табл. 1. Пацієнти зі встановленою АР (n=15, група 1) були співставними з групою без АР (n=125, група 2) за віком, проте відрізнялись за статтю - в 1-ій групі було більше жінок, ніж в 2-ій (всі p<0,05).

Таблиця 1 Клінічна характеристика хворих на гострий коронарний синдром груп з та без аспіринорезистентності на час включення в дослідження

Показник	Група 1 (n=15)	Група 2 (n=125)	P
Вік, M±m, роки	56,3±5,5	58,3±5,2
Стать:	Чоловіки	2 (13,3%)	43 (34,4%)	p<0,001
	Жінки	13 (86,7%)	82 (65,6%)	p<0,001
Чинники серцево-судинного ризику
Паління	14 (93,3%)	69 (55,2%)	p<0,001
Ожиріння	6 (40,0%)	16 (12,8%)	p<0,01
Обтяжена спадковість щодо ІХС	4 (26,7%)	38 (30,4%)	p>0,05
АГ	11 (73,3%)	52 (41,6%)	p<0,01
Цукровий діабет	6 (40,0%)	5 (4,0%)	p<0,001

При порівняльній оцінці частоти чинників серцево-судинного ризику було виявлено, що в групі з АР достовірно частіше, в порівнянні з хворими, чутливими до аспірину, відмічались паління, ожиріння, АГ та цукровий діабет (всі р<0,05). Крім того, у пацієнтів 1 групи виникненню ГКС значно частіше, ніж в групі порівняння, передували стабільна стенокардія (93,3% проти 29,6% відповідно) та перенесений ІМ протягом останніх 5 років (53,3% проти 8,0% відповідно) (всі р<0,05).

У ході дослідження були виявлені суттєві відмінності щодо попереднього лікування до моменту госпіталізації з приводу основного захворювання. Так, хворі групи 1 достовірно частіше, в порівнянні з групою 2, приймали нітрогліцерин (93,3% проти 28,8%), в-адреноблокатори (60,8% проти 33,3%), іАПФ (73,3% проти 19,2%) і статини (73,3% проти 28,8%) (всі p<0,05). Останні дві групи препаратів, за даними доказової медицини, мають протекційну дію щодо ГКС (Woodward M., 2004).

Варто зазначити, що в групі з доведеною АР не було жодного випадку попереднього прийому нестероїдних протизапальних препаратів, в той час як в групі 2 їх приймали 17,6% хворих (p<0,05). Більша частота терапії кардіоактивними препаратами в групі 1, порівняно з 2, ймовірно була пов'язана з більшою частотою стабільної стенокардії, АГ та ІМ в анамнезі.

Недостовірною була і частота виконання перкутанних коронарних втручань (3,6% проти 6,7%) (р>0,05).

Основним отриманим результатом був виявлений факт значного несприятливого впливу біохімічної АР на частоту тяжких ішемічних подій протягом 28 діб у хворих, які впродовж попередніх 6 місяців приймали аспірин.

В 1-й групі пацієнтів частіше, ніж у 2-й, виникали наступні ускладнення: пароксизми фібриляції передсердь (в 33,3% і 5,6% відповідно), шлуночкова тахікардія або фібриляція шлуночків (в 26,7% і 2,4%) та нефатальний (ре-) ІМ (в 40,0% і 4,0%) (всі p<0,05). Також значно частіше реєструвалась ішемічна депресія сегмента ST протягом перших двох діб (в 60,0% і 28,0%) (p<0,05).

Як наслідок, у хворих 1 групи були значно вищими летальність
(в 6,7%, у порівнянні з 0,8% в групі 2) та частота комбінованої кінцевої точки (67,0% проти 7,2%) (всі р<0,01).

АР асоціювалась з підвищеною частотою жіночої статі (ВШ [95% ДІ]=3,40; p=0,009), віку старше 50 років (ВШ [95% ДІ]=3,18; p=0,03), паління (ВШ [95% ДІ]=11,3; p=0,01) та надмірною масою тіла (ВШ [95% ДІ]=4,52; p=0,01). Високий асоціативний зв'язок простежувався між виникненням АР та наступними чинниками серцево-судинного ризику: АГ<5 років (ВШ [95% ДІ]=3,32; p=0,02) та ІМ протягом останніх 5 років (ВШ [95% ДІ]=6,0; p=0,001).

У результаті було виявлено, що розвиток АР асоціювався з тривалим (більше 5 років) прийомом аспірину (ВШ [95% ДІ]=5,09; p=0,008) та попереднім лікуванням іАПФ більше 6 місяців (ВШ [95% ДІ]=11,57; p=0,001). В той же час, попередня терапія в-адреноблокаторами асоціювалась зі зменшенням ризику АР (ВШ [95% ДІ]=0,32; p=0,04) (рис. 2).

Проведений аналіз дозволив виявити пацієнтів високого ризику АР, яким доцільно проводити її визначення лабораторним шляхом.



Рис. 2. Ймовірність розвитку аспіринорезистентності у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST на тлі попереднього тривалого прийому аспірину.

При порівнянні показників агрегації тромбоцитів із АК (табл. 2), як найбільш специфічного методу діагностики АР (Gum P.A., Kottke-Marchant K., 2001), та з АДФ, адреналіном і ристоцетином було встановлено, що, незалежно від наявності та відсутності АР, у всіх хворих на ГКС, що тривало приймали аспірин до часу госпіталізації, середні величини ступеню агрегації тромбоцитів були значно вищими, ніж у здорових волонтерів.

Таблиця 2 Ступінь агрегації тромбоцитів (у %) з різними індукторами (M±m) у хворих з гострим коронарним синдромом двох груп

Індуктори	Здорові (n=20)	Хворі з ГКС в цілому (n=140)	Хворі з ГКС група 1 (n=15)	Хворі з ГКС група 2 (n=125)
Спонтанна агрегація	6,0±3,3	33,0±2,4*	32,1±3,7*	26,1±2,4*#
Арахідонова кислота 0,5 мг/мл	7,5±2,4	36,8±1,9*	40,3±2,5*	29,5±1,5*#
АДФ 5 мкмоль/л	11,6±3,3	48,9±3,7*	55,3±2,1*	44,4±4,6 *#
Адреналін 0,125 ОД/мл	9,3±2,4	40,9±3,3*	45,8±2,4*	37,2±1,2*#
Ристоцетин 15 мг/мл	8,2±1,4	39,6±2,4*	43,1±1,4*	34,4±1,8*#

Примітки: * - p<0,01 у порівнянні з групою здорових; # - p<0,01 у порівнянні з групою 1.

При цьому у пацієнтів із доведеною АР показники агрегації зі всіма індукторами були значно вищими, ніж у хворих без такої (р<0,01). Поясненням цього може бути той факт, що у осіб зі збільшеною відповіддю на АК відмічається значне зростання активності тромбоцитів до всіх індукторів (хоч і менш виражене), що дозволяє припустити певний внесок неспецифічної гіперактивації тромбоцитів.

Варто відмітити, що за кількістю тромбоцитів хворі обох груп суттєво не відрізнялись (264,6±1,4 та 259,9±2,3х1012/л відповідно, р>0,05).

За описаними в літературі критеріями АР за даними агрегації з АДФ, адреналіном і ристоцетином залишкова агрегація >70% (Frere C., Cuisset T., 2007), >40% (Patrono C., 2003) і >30% (Gorog D.A., Sweeny J.M., 2009) відповідно відмічались у 55,0%, 82,1% і 73,6% пацієнтів, що значно перевищує частоту АР за даними агрегації з АК (10,7%). При цьому була відсутня кореляція між ступенем агрегації з АК та ступенем агрегації з адреналіном і ристоцетином (0,103 і 0,251 відповідно, p>0,05).

В той же час, при співставленні з АДФ-агрегацією, був отриманий кореляційний зв'язок середньої сили (r=0,513, р<0,05). Кореляція АК-агрегації з АДФ-агрегацією дозволяє стверджувати, що у хворих із резистентністю до аспірину в певній мірі також порушена агрегація з АДФ.

Запропоновані раніше критерії для встановлення АР, при співставленні з загальноприйнятим (АК агрегація >20%), мали дуже низьку специфічність та чутливість, яка для адреналін- та ристоцетин-агрегації склала 15,2% і 19,2% відповідно, що підкреслює некоректність використання цих критеріїв для оцінки відповіді тромбоцитів на дію аспірину. Найбільшу специфічність з трьох критеріїв АР (48,8%) мала АДФ-індукована агрегація тромбоцитів >70% (Frere C., Cuisset T., 2007), при цьому чутливість даного критерію склала 86,7%.

Таким чином, використання наявних в літературі критеріїв АР, які базуються на визначенні залишкової агрегації з АДФ, адреналіном і ристоцетином, недоцільне через низьку специфічність та чутливість.

Проведений нами аналіз індивідуальних величин ступеня агрегації тромбоцитів із АДФ у співставленні з АК продемонстрував, що збільшення “відрізної точки” агрегації з АДФ до ?85% дозволяє виявити АР з чутливістю 76% і специфічністю 72%.

При неможливості оцінки агрегації з АК залишкова агрегація тромбоцитів з АДФ ?85% у дозі 5 мкмоль/л може бути використана
в якості додаткового критерію АР з чутливістю 76% і специфічністю 72%.

Вивчення морфології тромбоцитів за даними електронної мікроскопії у хворих на ГКС без елевації сегмента ST з біохімічно доведеною АР та без неї було виконано у співставних за віком (56,3±5,1 і 55,4±4,9 відповідно), статтю (чоловіків 33,3% та жінок 77,7% в кожній групі), кількістю тромбоцитів (256,2±2,5х109/л та 260,3±2,4х109/л відповідно) та чинниками серцево-судинного ризику (паління, обтяжена спадковість та АГ) пацієнтів (всі р>0,05). У кожного хворого та в здорових волонтерів контрольної групи для аналізу було використано в середньому 15±1,2 тромбоцитів.

За площею тромбоцити були розподілені на дрібні (0,2-14,2 мкм2), середні (14,3-42,2 мкм2) та великі (42,3-70,2 мкм2) (Clauser S., 2009). Тромбоцити АР пацієнтів відрізнялись від таких у аспіриночутливих хворих більшою середньою площею (21,65±1,06 і 16,86±1,23 мкм2 відповідно, р<0,05), яка була достовірно меншою, ніж у здорових (26,8±1,26 мкм2, р<0,05).

Числова щільність всіх гранул у тромбоцитах АР була достовірно більшою, ніж в групі аспіриночутливих пацієнтів і донорів (19,80±0,93 проти 14,31±1,15 та 13,31±0,92х10-2/мкм3 відповідно) (p<0,001). При цьому не спостерігалось збільшення об'ємної щільності гранул за рахунок зниження величини середньої площі останніх до 0,61±0,02 мкм2 проти 0,75±0,02 мкм2 у донорів (p<0,05). В той же час, збільшення об'ємної щільності гранул до 23,84±1,74% у групі без АР проти 18,52±0,90% у контролі та 18,68±0,79% у групі з АР (p<0,001) відбувалось на тлі зменшення середньої площі гранул до 0,63±0,02 мкм2 проти 0,75±0,02 мкм2 у контролі (p<0,001).

Зростання числової щільності всіх гранул у тромбоцитах АР пацієнтів, у порівнянні з іншою групою та контролем (p<0,05), при значному зменшенні їх об'єму може свідчити про посилення стимуляції мегакаріоцитарного ростка з вивільненням молодих форм, яким, окрім великих розмірів, притаманне зростання кількості гранул у цитоплазмі. Останнє може сприяти збільшенню активності пластинок.

Низька об'ємна щільність глікогену в тромбоцитах хворих з АР (19,80±0,93%) у порівнянні зі здоровими (13,31±0,92%) та особами без АР (14,31±1,15%) (всі р<0,05) може свідчити про його активне витрачання під час реакції викиду, ретракції згустку, при активному мембранному транспорті, агрегації, тобто реакціях, які потребують витрат енергії (Nicholson N.S., 1998).

Таким чином, тромбоцити пацієнтів із АР, у порівнянні з такими у аспіриночутливих хворих, відрізняються більшими середньою та числовою щільністю гранул при меншій об'ємній щільності, що може бути пов'язано з меншим пригніченням аспірином тромбоцитопоезу й асоціюється з підвищеною функціональною активністю тромбоцитів.

З метою оцінки впливу додавання клопідогрелю до терапії аспірином у пацієнтів із ГКС без елевації сегмента ST з АР, діагностованою за допомогою агрегації з АК, на показники агрегації тромбоцитів із різними індукторами були виділені хворі з та без АР, співставні за віком, статтю, чинниками серцево-судинного ризику, супутніми захворюваннями та кількістю тромбоцитів (p>0,05). Також була відсутня достовірна різниця в групах щодо лікування до розвитку ГКС (p>0,05).

Зміни показників агрегації тромбоцитів на тлі різного антитромбоцитарного лікування представлені в табл. 3.

Таблиця 3 Ступінь агрегації тромбоцитів (у %) у венозній крові у хворих на 1 та 21 добу після госпіталізації на тлі лікування
різними дозами та групами антиагрегантних препаратів

Показник Агрегації	Здорові (n=20)	Група з АР (аспірин) (n=14)	Група з АР (аспірин+ клопідогрель) (n=11)	Група без АР (аспірин) (n=24)	Група без АР (аспірин+ клопідогрель) (n=25)
		1а	21-а чи виписка	1а	21-а чи виписка	1а	21-а чи виписка	1а	21-а чи виписка
Спонтанна
Ступінь агрегації, %	6,0±3,3	33,0 ±2,6 **	31,2 ±3,4	34,2 ±4,3 **	29,0 ±2,4	26,1 ±2,4 **§?	23,4 ±1,9§?	25,9 ±2,8**§?	22,9 ±1,0 #§?
Арахідонова кислота
Ступінь агрегації, %	12,1±3,7	58,7 ±3,7 **	53,2 ±3,1	56,6 ±2,6 **	49,9 ±1,1 #	29,5 ±1,5 **§§ ??	25,8 ±2,3 #§§??	28,1 ±2,1 **§§??	23,8 ±1,4 ##§§??
АДФ
Ступінь агрегації, %	8,0±3,3	43,0 ±1,4 **	41,8 ±2,4	40,9 ±2,4 **	30,9 ±3,7 ##§§	43,7 ±2,4 **	43,0 ±1,9 ??	42,7 ±1,2 **	20,9 ±1,4 ##§§?

Примітки: * - p<0,005, ** - p<0,01 у порівнянні з групою здорових; # - p<0,005, ## - p<0,01 у порівнянні з 1-ою добою; § - p<0,005, §§ - p<0,01 у порівнянні з групою АР (аспірин); ? - p<0,005, ?? - p<0,01 у порівнянні з групою без АР (аспірин); ? - p<0,005 у порівнянні з групою без АР (аспірин+клопідогрель).

В 1-шу добу у пацієнтів із встановленою АР з призначенням монотерапії аспірином (група 1А) та подвійної антитромбоцитарної терапії (група 1Б) був достовірно вищим ступінь спонтанної агрегації тромбоцитів, у порівнянні з особами без АР, де призначався лише аспірин (група 2А) та аспірин з клопідогрелем (група 2Б) (p>0,05). У хворих усіх груп на 1 добу ступінь спонтанної агрегації був значно вищим, в порівнянні з групою здорових осіб (всі p>0,05).

Під час спостереження відзначали зменшення ступеня спонтанної агрегації тромбоцитів у пацієнтів всіх груп, при цьому достовірне зниження реєструвалось лише у хворих без АР, яким призначалась подвійна антитромбоцитарна терапія (22,9±1,0%, p<0,05).

Додавання АК під час виконання індукованої агрегації тромбоцитів продемонструвало, що групи без АР (2А та 2Б) мали значно нижчий рівень ступеня агрегації тромбоцитів, у порівнянні з групами без АР (1А і 1Б) на 1 добу (всі p<0,05). На 21 добу показники агрегації тромбоцитів із АК в групі з АР в ході лікування суттєво не змінились, в групі з подвійною антитромбоцитарною терапією (1Б) суттєво зменшувались з 56,6±2,6% до 49,9±1,1% (р<0,05), у групах без АР при лікуванні одним аспірином зменшились з 29,5±1,5% до 25,8±2,3%, при терапії комбінацією з клопідогрелем з 28,1±2,1% до 23,8±1,4% відповідно (всі p<0,05). Однак залишались значно вищими, ніж у здорових (12,1±3,7%).

Враховуючи, що монотерапія аспірином у групі з АР не продемонструвала своєї ефективності, можна вважати, що певне зниження агрегації з АК в групі 1Б (на 6,7%, р<0,05) було спричинене ефектом клопідогрелю, при чому його впливом не лише на АДФ рецептори. Проте ступінь агрегації з АК в групі 1Б залишався значно вищим, ніж в групі 2Б (р<0,05) внаслідок збереження АР.

В ході виконання агрегації з АДФ зменшення ступеня агрегації тромбоцитів було виявлено лише в групах з та без АР при призначенні клопідогрелю (p<0,05). Вказане зниження було більш вираженим без АР, ніж при її наявності (на 21,8% та на 10% відповідно, всі р<0,05). В результаті на 21 добу АДФ-агрегація в групі 1Б виявилась вищою, ніж у групі 2Б (на 10%, p<0,05), тоді як на вихідному рівні вона суттєво не відрізнялась. Отриманий результат може бути пов'язаний з тим, що аспірин і клопідогрель мають певну перехресну дію на інші неспецифічні рецептори тромбоцитів.

Таким чином, у хворих з АР додавання до аспірину клопідогрелю сприяє зниженню ступеня АДФ-агрегації (на 10,0%), який був підвищений на вихідному рівні, та в меншій мірі АК-агрегації (на 6,7%), які одначе залишаються значно вищими, ніж у пацієнтів без АР, що отримують подвійну антитромбоцитарну терапію. При цьому вказаний ефект не супроводжувався суттєвими змінами спонтанної агрегації.

Порівняльний аналіз частоти ускладнень ГКС без елевації сегмента ST у хворих чотирьох груп продемонстрував відсутність суттєвого впливу подвійної антитромбоцитарної терапії на частоту тромботичних і аритмічних ускладнень ГКС у пацієнтів з АР. В той же час, у хворих без АР така терапія асоціювалась з меншою частотою нефатального (ре-) ІМ (36,4% проти 4%, р<0,05) та пароксизмів ФП (45,5% проти 12,0%). Таким чином, незважаючи на суттєве зниження АК- та АДФ-агрегації при додаванні клопідогрелю до аспірину у осіб із АР, зберігається підвищений ризик ішемічних ускладнень та летального наслідку.

Висновки

В дисертації наведені нові дані з вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології - встановлення впливу АР на клінічний перебіг і розвиток ускладнень у хворих на ГКС без елевації сегмента ST, визначення змін функціональної активності та ультраструктури тромбоцитів із метою корекції виявлених порушень та розробки прогностично значущих чинників ризику найбільш небезпечних для життя ускладнень.

1. У хворих на ГКС без елевації сегмента ST тривалий (більше 6 місяців) попередній прийом аспірину асоціюється з більш важким перебігом захворювання протягом 28 діб із підвищеною частотою важких ішемічних “подій” в 4,5 рази, нефатального (ре-) ІМ в 2,5 рази.

2. Факторами ризику розвитку тяжких ішемічних “подій” у хворих на гострий коронарний синдром, які раніше довготривало приймали аспірин, є вік >50 років (ВШ 2,6), ІМ протягом 5 років (ВШ 4,4), лікування тіазидними діуретиками (ВШ 2,8).

3. Аспіринорезистентність за даними агрегації тромбоцитів із арахідоновою кислотою відмічається в 10,7% хворих із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST, які раніше довгий час (>6 місяців) приймали аспірин, із більшою частотою інфаркту міокарду в анамнезі (на 37,3%) та є незалежним фактором ризику нефатального
(ре-) інфаркту міокарду та смерті на 28 добу (ВШ 4,3).

4. У пацієнтів з ГКС, які попередньо приймали аспірин, аспіринорезистентність за даними агрегації тромбоцитів із арахідоновою кислотою асоціюється з більш значним, порівняно з хворими без аспіринорезистентності, підвищенням агрегації з АДФ (на 70%), а також адреналіном (на 40%), ристоцетином (на 30%), що обґрунтовує доцільність включення в їх лікування клопідогрелю.

5. Тромбоцити резистентних до аспірину хворих на ГКС за даними агрегації з АК відрізняються від таких у аспіриночутливих пацієнтів більшою середньою площею, чисельною щільністю гранул при їх меншій об'ємній щільності, що може бути пов'язано з меншим пригніченням аспірином тромбоцитопоезу та підвищеною функціональною активністю тромбоцитів.

6. Предикторами розвитку аспіринорезистентності у пацієнтів з ГКС, які довготривало приймали аспірин (>6 місяців) є вік старше
50 років (ВШ 3,18; р<0,05), жіноча стать (ВШ 3,40; р<0,05), надмірна вага (ВШ 4,52; р<0,05) та артеріальна гіпертензія тривалістю до 5 років (ВШ 3,32; р<0,05). Довготривале профілактичне застосування аспірину більше 5 років збільшує ризик розвитку аспіринорезистентності в 5 разів (ВШ 5,0; р<0,05).

7. Додавання клопідогрелю до терапії аспірином у хворих на ГКС із біохімічною аспіринорезистентністю, в порівнянні з монотерапією аспірином, сприяє зменшенню значно підвищеної на вихідному рівні агрегації тромбоцитів із АДФ (на 10%) та в меншій мірі (на 6,7%) агрегації з арахідоновою кислотою, яка все-таки залишається значно вищою, ніж при подвійній антитромбоцитарній терапії пацієнтів без аспіринорезистентності.

Практичні рекомендації

1. Враховуючи значний несприятливий вплив біохімічної аспіринорезистентності на розвиток ішемічних ускладнень гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST, у хворих, що попередньо приймали аспірин впродовж більше 6 місяців, доцільне її виявлення за допомогою стандартного методу агрегації тромбоцитів із АК (на АР вказує залишковий ступінь агрегації >20%), рекомендована подвійна антитромбоцитарна терапія аспірином і клопідогрелем, яка сприяє значному зменшенню агрегаційного стану тромбоцитів.

2. При відборі пацієнтів для лабораторного виявлення АР доцільно враховувати наявність факторів ризику, до яких належать вік старше 50 років, жіноча стать, надмірна вага й артеріальна гіпертензія тривалістю до 5 років, довготривале профілактичне застосування аспірину більше 5 років, використання інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту.

3. При неможливості визначення АР за допомогою стандартного методу - агрегації з АК, рекомендовано використовувати більш доступний метод із АДФ (в концентрації 5 мкмоль/л). При цьому на ймовірну біохімічну АР вказує залишкова агрегація тромбоцитів ?85% (чутливість 76%, специфічність 72%).

4. З урахуванням позитивного впливу подвійної терапії аспірином і клопідогрелем хворих із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST на агрегацію тромбоцитів із АДФ та її здатність зменшувати ймовірність біохімічної АР слід призначати цю терапію всім пацієнтам із встановленою АР на ранніх етапах.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Нетяженко Н. В. Вплив попередньої терапії ацетилсаліциловою кислотою на клінічний перебіг гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST, за даними проспективного спостереження / Н. В. Нетяженко // Серце і судини. - 2009. - № 2.
- С. 55-63.

2. Нетяженко Н. В. Вплив аспіринорезистентності на клінічний перебіг та функцію ендотелію у хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST / Н. В. Нетяженко // Наук. вісн. Нац. мед. університету ім. О.О. Богомольця. - 2008. - № 2. - С. 119-122.

3. Амосова К. М. Проспективне дослідження перебігу і найближчих наслідків гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST у хворих з аспіринорезистентністю за даними оцінки агрегації тромбоцитів з арахідоновою кислотою / К. М. Амосова, Н. В. Нетяженко // Серце і судини. - 2009. - № 3. - С. 75-80. Брала активну участь в наборі пацієнтів, самостійно виконувала дослідження показників агрегації, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

4. Амосова К. М. Вплив додавання клопідогрелю до терапії ацетилсаліциловою кислотою у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST з біохімічною аспіринорезистентністю на показники агрегації тромбоцитів з різними індукторами та клінічний перебіг захворювання / К. М. Амосова, Н. В. Нетяженко, Г. І. Мішанич // Укр. кардіол. журнал. - 2010. - № 1. - С. 17-24. Проводила обстеження та підбір хворих, аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

5. Амосова К. М. Порівняльна оцінка агрегації тромбоцитів із різними індукторами з метою виявлення біохімічної аспіринорезистентності у хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST / К. М. Амосова, Н. В. Нетяженко, Г. І. Мішанич // Серце і судини. - 2010. - № 1. - С. 46-54. Виконувала обстеження хворих, самостійно здійснювала дослідження показників агрегації, проводила аналіз і статистичну обробку даних, оформила результати у вигляді статті.

6. Нетяженко В. З. Вплив антитромбоцитарного лікування на стан гемостазу у хворих із гострим коронарним синдромом /
В. З. Нетяженко Т. Й. Мальчевська, Н. В. Нетяженко, Г. І. Мішанич // Сімейна медицина. - 2007. - № 3. - С. 63-65. Брала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

7. Нетяженко Н. В. Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу у хворих з гострим коронарним синдромом під впливом антитромбоцитарного лікування / Н. В. Нетяженко, Г. І. Мішанич, Т. Й. Мальчевська // Укр. наук.-мед. молодіж. журнал. - 2007. - № 1/2.
- С. 48-51. Брала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

8. Пат. 29547 Україна, МПК8 A 61 K 31/00, A 61 Р 9/00. Спосіб лікування гострого коронарного синдрому з елевацією сегмента ST, асоційованого артеріальною гіпертензією, у клінічно аспіринорезистентних хворих / В. З. Нетяженко (UA), Т. Й. Мальчевська (UA),
Н. В. Нетяженко (UA) , Г.І. Мишанич (UA), Я.І. Клебан (UA); заявник Нац. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця (UA). - № u200712043 ; заявл. 31.10.2007 ; опубл. 10.01.2008, Бюл. № 1. Брала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

9. Нетяженко Н. В. Клінічний перебіг гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST у хворих з визначеною клінічно аспіринорезистентністю / Н. В. Нетяженко // Укр. наук.-мед. молодіж. журнал. - 2009. - № 1. - С. 138-139. - Тез. доп. міжнар. наук.-практ. конф., присвяч. Всесвітньому Дню здоров'я 2009 р. “Врятуємо життя, забезпечимо безпеку лікарень в надзвичайних ситуаціях”, 7-8 квітня 2009 р.

10. Нетяженко Н. В. Особливості морфо-функціональної структури тромбоцитів, визначеної за допомогою електронної мікроскопії, у хворих з встановленою біохімічною аспіринорезистентністю / Н.В. Нетяженко, Г.І. Мішанич, Стеченко Л.О., Куфтирева Т. П., Костів В. Р. // Укр. наук.-мед. молодіж. журнал. - 2009. - № 3. - С. 130. - Тез. доп. міжнар. наук.-практ. конф. до 150 річчя від дня народження О.А. Киселя “Актуальні проблеми сучасної медицини”, 4-6 листопада 2009 р. Брала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.

Анотація

Нетяженко Н.В. Аспіринорезистентність у хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Академія медичних наук України, Національний науковий центр “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска”, Київ, 2010.

Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності лікування хворих на ГКС без елевації сегмента ST з біохімічною аспіринорезистентністю. За даними обстеження 465 пацієнтів із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST встановлено належність попереднього тривалого прийому аспірину не менше 6 останніх місяців до додаткових факторів ризику розвитку тяжких ішемічних “подій”. Проаналізовано поширеність аспіринорезистентності серед хворих на гострий коронарний синдром без елевації сегмента ST, які систематично приймали аспірин, та показана її асоціація зі збільшенням рівня госпітальної летальності, частоти нефатального (ре) інфаркту міокарда та сумарної частоти цих подій. Описано фактори, що збільшують ймовірність виникнення резистентності до аспірину (вік старше 50 років, жіноча стать, тривалий прийом аспірину більше 5 років, наявний в анамнезі інфаркт міокарду). Проведено порівняння значень показників агрегації тромбоцитів у пацієнтів із гострим коронарним синдромом і з біохімічною аспіринорезистентністю та без неї. Розглянуто результат додавання клопідогрелю до терапії аспірином у резистентних до аспірину хворих.

Ключові слова: гострий коронарний синдром, аспіринорезистентність, агрегація тромбоцитів, арахідонова кислота, стратифікація ризику.

Аннотация

Нетяженко Н.В. Аспиринорезистентность у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Академия медицинских наук Украины, Национальный научный центр “Институт кардиологии имени академика М.Д. Стражеско”, Киев, 2010.

Диссертация посвящена повышению эффективности лечения больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST с биохимической аспиринорезистентностью. По данным обследования 465 больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST установлено, что предыдущий длительный прием аспирина в течение не менее 6 последних месяцев является дополнительным фактором риска развития тяжелых ишемических “событий”.

Согласно полученным данным распространенность аспиринорезистентности среди больных, которые систематически принимали аспирин, с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST, составляет 10,7%, и ассоциируется с увеличением уровня госпитальной летальности, частоты нефатального (ре-) инфаркта миокарда и суммарной частоты этих событий.

Установлено, что факторами, увеличивающими вероятность возникновения резистентности к аспирину, являются возраст старше 50 лет, женский пол, длительный прием аспирина более 5 лет и наличие в анамнезе инфаркта миокарда.

Было определено, что показатели агрегации тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом и с биохимической аспиринорезистентностью значительно выше, чем у больных без нее. Добавление клопидогреля к терапии аспирином у резистентных к аспирину пациентов приводит к снижению степени агрегации тромбоцитов на 6,7% при применении арахидоновой кислоты, и на 10,0% при использовании АДФ. При этом двойная антитромбоцитарная терапия не влияет на течение острого коронарного синдрома у больных резистентных к аспирину.

Результаты работы позволили утверждать, что использование имеющихся в литературе критериев аспиринорезистентности, базируясь на определении остаточной агрегации с АДФ, адреналином и ристоцетином, нецелесообразно из-за их низкой специфичности и чувствительности. Сравнительная оценка степени агрегации тромбоцитов больных с острым коронарным синдромом, которые до этого принимали аспирин в течение не менее 6 месяцев, с арахидоновой кислотой (с одной стороны), адреналином и ристоцетином (с другой) свидетельствует об отсутствии корреляции между другими при наличии корреляции умеренной силы между показателями арахидоновой кислоты и АДФ-агрегации.

При невозможности оценки агрегации с арахидоновой кислотой остаточная агрегация тромбоцитов с АДФ?85% в дозе 5 мкмоль/л может быть использована в качестве дополнительного критерия аспиринорезистентности с чувствительностью 76% и специфичностью 72%.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, аспиринорезистентность, агрегация тромбоцитов, арахидоновая кислота, стратификация риска.

Annotation

Netiazhenko N.V. Aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation. - Manuscript.

The dissertation for scientific degree of the candidate of medical sciences in speciality 14.01.11 - cardiology. - National scientific center “The M.D. Strazhesko Institute of cardiology” Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2010.