Классификация и основные механизмы действия ноотропных препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

• Введение

1. Обзор литературы по теме

• 1.1 Область применения НП
• 1.2 Классификация НП
• 1.3 Основные механизмы действия НП
• Заключение
• Список литературы

• НП - ноотропные препараты
• АКТГ- адренокортикотропный гормон
• ПНП - пирролидоновые Ноотропные Препараты
• ДП - длительная потенциация
• ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

• Введение
• Ноотропные препараты (НП) являются веществами, способными активировать интегративную деятельность мозга, оказывать стимулирующее влияние на обучение, память и умственную деятельность (особенно при их нарушении), а также повышать жизнедеятельность мозга и устойчивость организма к воздействию повреждающих факторов (гипоксия, интоксикации, травма, стресс), ноотропный эффекту многих НП дополняется нейропротекторным действием, которое выражается в способности защищать нейроны мозга от нейродегенерации, а именно, предупреждать и восстанавливать деструктивные изменения мозговой ткани. Это способствует их применению в лечении дегенеративных поражений и возрастных изменений мозга.

Термин «Ноотроп» появился в середине 60-х годов ХХ века и происходит от греческих слов nооs - душа и tropos - направление. История исследования НП начинается в 1963 году, когда бельгийскими фармакологами С. Giurgeа и V. Skondia был синтезирован первый препарат этой группы - пирацетам. Опыты показали, что он подобно психостимуляторам повышал умственную работоспособность, но не оказывал присущих им побочных эффектов.

В России исследование НП было начато в конце 60-х годов в лаборатории психофармакологии Института фармакологии РАМН под руководством Ю. И. Вихляева, где была показана способность пирацетама устранять интоксикационные эффекты этанола и ацетальдегида [8]. В конце 70-х годов Министерством обороны и Академией медицинских наук СССР была поставлена задача разработки перспективных ноотропных препаратов, что стимулировало исследование минимально действующего фрагмента АКТГ_4-7 и привело к созданию пептидного препарата, получившего название «Семакс». В 1989 г. были изданы первые «Методические рекомендации по экспериментальному изучению ноотропных препаратов». [14]. Но после распада советского союза изучение данной группы веществ и разработка новых препаратов в нашей стране была практически полностью прекращена.

На данный момент в мире ведется активное изучение и разработка веществ влияющих на интегративную деятельность мозга, фиксацию, консолидацию, хранение и воспроизведение информации. В основе этих процессов лежат изменение синаптической передачи и нейрональной пластичности, реализуемые за счет сложного поликомпонентного механизма действующего на разных уровнях нервной системы от клеточного до органного. Поэтому мишени для воздействия веществ на эти процессы достаточно многообразны. В связи с этим становится очевидным, что монокомпонентные препараты, доминирующие на рынке, не могут в должной мере воздействовать на поликомпонентные механизмы памяти и внимания.

Возможным решением этой проблемы будет являться создание многокомпонетных НП одновременно воздействующих на различные процессы памяти и мозгового метаболизма позволяя добиться оптимальных результатов в улучшении умственной деятельности. При этом применение многокомпонентной структуры НП открывает богатые возможности по целенаправленной модуляции положительных поведененческих факторов, таких как желание получать новые знания (склонность к познанию) и длительность подобных эмоциональных приливов, и психосоматических эффектов примерами которых будут являться «хорошее настроение» и уверенность в себе и своих силах.

Применительно к предпринимательской деятельности, составные многокомпонентные препараты позволяют включить в состав, и благодаря чему вывести на Российский фармацевтический рынок, новый для него класс ноотропных веществ - Ампакины, многие из которых сами по себе имеют слабую ноотропную активность, но способны эффективно действовать в составе композиций, обеспечивая дополнительную модуляцию ДП.



1. Обзор литературы по теме

1.1 Область применения НП

Согласно международной классификации МКБ-10 НП применяют при болезнях класса V: “Психические расстройства и расстройства поведения”. Они используются при психоорганических синдромах нейродегенеративного или сосудистого генеза (сенильные деменции, в том числе болезнь Альцгеймера); при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, нейроинфекций, интоксикаций; при остром и хроническом утомлении, синдроме хронической усталости, стрессе, болевых синдромах; при заболеваниях, вызванных длительным приемом алкоголя и наркотиков, терапией транквилизаторами, нейролептиками, и другими депрессантами ЦНС; при астеническом, астенодепрессивном и депрессивном синдромах, невротических расстройствах, вегетососудистой дистонии, головокружении; для профилактики укачивания.

НП используют для восстановления функций головного мозга после инсульта. Вследствие активизации метаболических процессов в головном мозге и улучшения реологических свойств крови (путем повышения эластических свойств эритроцитов), вторичным эффектом НП является повышение устойчивости тканей мозга к гипоксии. Кроме того, эти препараты активируют центры ствола мозга, регулирующие церебральное кровоснабжение.

Эффективность терапии зависит от возраста больного: чем он моложе, тем лучше ответ на лечение. У пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, использование НП способствует уменьшению симптомов деменции и улучшению памяти, что объективно подтверждается нормализацией показателей кровоснабжения головного мозга; применение ПНП улучшает метаболизм головного мозга, оказывает нейропротективное действие.

В педиатрической практике НП назначаются детям с мозговой дисфункцией (рассеянность, умственная утомляемость, сниженная концентрация внимания, гиперкинезия, дислексия) и умственной отсталостью различной этиологии (перинатальные повреждения, травмы головы в грудном возрасте, сотрясение головного мозга, энцефалиты, генетическая патология и др.). В лечении новорожденных из групп повышенного риска, возникающих вследствие асфиксии или гипоксии при родах, нарушения питания из-за плацентарной недостаточности, недоношенности, инфекционных заболеваниях матери и т.д. НП могут применяться с целью профилактики церебральных расстройств.

Некоторые НП в клинической практике используются для коррекции заикания, лечения и профилактики гиперкинезов, расстройств мочеиспускания, нарушений сна, мигрени, головокружения и медикаментозной борьбы с укачиванием.

Кроме основного клинического эффекта, были обнаружены следующие возможности ноотропной терапии:

- усиление антидепрессивного действия хлорпротиксена при одновременном назначении;

- усиление эффекта антиэпилептических препаратов при эпилепсии у детей;

- эффективность при поздней дискинезии (возникающей вследствие длительного приема нейролептиков).

Здоровые люди применяют НП, когда испытывают необходимость в повышении способностей к концентрации, планированию, принятию решений, как умственной, так и общей работоспособности и организованности, увеличении скорости извлечения памятного следа и объема памяти.



1.2 Классификация НП

Активаторы метаболизма мозга и белково-нуклеинового синтеза

· Пирролидоновые ноотропные препараты: пирацетам, фенотропил, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, алорацетам, тенилсетам, фасорацетам, леветирацетам, унифирам, сунифирам и др.

· Вещества природного происхождения и близкие к ним: церебролизин, аналоги церебролизина М-РЕР-12 И Е021, актовегин, церебрал, липоцеребрин, Цереброкурин, кортексин, пиритинол, пиявит, пантогематоген, полидан и др.

Ноотропные препараты, реализующие действие через нейромедиаторные системы

· Холинергические вещества.

o Вещества, вызывающие усиление синтеза ацетилхолина и его выброса: холин хлорид, фосфотидилсерин, лецитин, ацеттл-L-карнитин, МКС-231, клобенпропит, тиоперамин GТ-2016, иодопроксифан, UCL-1390, АQ-0145, ZК9346-бетакарболин, линопирдин (DUP 996) и др.

o Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: донепезил, ривастигмин, галантамин, физостигмин, такрин, амиридин, нейромедин, метрифонат, велнакрин малеат, эртастигмин, зифросинол, минаприн, капрокгамин, гаперзин А, фенсерин и др.

o Агонисты м-холинорецепторов: ксаномелин, миламелин, сабкомелин, АF102В, цевимелин, алвамелин, УМ-796, АF151, талсаклидин (WAL2014FU), SСН-57790, SСН-72788, оксотреморин, бетанехол и др.

o Агонисты н-холинорецепторов: АВТ098, АВТ089, АВТ418, эпибатид, анабазин, ТС1734, МЕМ3453, S1В-155ЗА и др.

· Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицин, Д-циклосерин, нооглютил, ампалекс, анирацетам, унифирам, сунифирам, 4-аминопи-перидины, димебон, СР101606, NPS1506 и др.

· Вещества, влияющие на систему ГАМК: гаммалон, натрия, лития И кальция оксибутират (нейробутал), пикамилон, фенибут, пантогам, никотинамид, габапентин, РСАlС36, SВ7З7552, NS105 и др.

· Вещества, влияющие на серотонинергическую систему: антагонист 5НТ6 рецепторов SВ742457, частичный агонист 5НТ4 рецепторов SL65О155, агонисты 5-НТ1А рецепторов -- халипроден, 8-ОН-DРАТ и др., антагонисты 5 -НТ3 рецепторов-- ондансетрон и мирисетрон.

· Вещества, влияющие на дофаминергическую систему и ингибиторы МАО: пирибедил, сумаринол, ВР897 И АВТ431, NS2330, лазабемид, селегилин, расагилин и др.

· Вещества, влияющие на аденозиновую систему, фосфодиэстеразу: кофеин, пропентофиллин, ролипрам, МЕМ1414, НТ0712 И др.

· Вещества, влияющие на гистаминовую систему: А349821 И др.

Нейропептиды и их аналоги: АКТГ 1 -- 10 и его фрагменты, эбиратид, семакс, ноопепт, соматостатин, вазопрессин, тиролиберин и их аналоги (NС1900, FК960 И др.), нейропептид Y субстанция Р, ангиотензин-II, холецистокинин-8, ингибиторы пролилэндопептидазы (JТР-4819, 317092, 3П-20, 3П-22 и др.), беглимин и др.

Нейростероиды и Мелатонин: 7-в-эстрадиол, эстадерм, J811, J861 дегидроэпиандростерон (DНЕА) и его сульфат (DНЕАS), карбеноксолон, мелатонин

Антиоксиданты: мексидол, дибунол, фосфотидилсерин, пиритинол, эксифон, цитидиндифосфохолин, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит, альфа-токоферол, гингко билоба и др.

Антагонисты кальция: нимодипин, нивалдипин, циннаризин, флунаризин и др.

Церебральные вазодилататоры: винкамин, винпоцетин, ницерголин, гидергин, винконат, виндебумол, нафтидрофурил и др.

Вещества, влияющие на протеинкиназы: этимизол, СЕР1347, АS601245 и др.

Витамины и их аналоги, пищевые добавки, вещества растительного происхождения: витамины Е, В6, В12, фолаты, тиамин, лецитин (фосфотидилхолин), фосфотидилсерин, альфа-липоевая кислота, L-карнитин, ацетил-L-карнитин, гингко билоба, женьшень, лимонник и др.

Вещества, влияющие на нейротрофиновую систему: прямые (фрагменты NGF92-97 в в поворотной конформации, сурамин) и непрямые (аналоги аденозина) активаторы Тrk рецепторов; вещества, влияющие на экспрессию и секрецию нейротрофинов (неотрофин, семакс, Идебенон, агонисты и позитивные модуляторы АМРА-рецепторов); модуляторы нейротрофиновой системы (церебролизин, СЕР-1347, NDD-094).

Вещества, влияющие на процесс нейродегенерации при болезни Альцгеймера: вещества, уменьшающие синтез и влияющие на агрегацию, деагрегацию и депонирование в-амилоида и производящие “очистку” амилоидных бляшек, хелатирующие металлы, вещества, уменьшающие гиперфосфорилирование белка тау и блокаду тау-агрегации, увеличивающие уровень шаперонов, противовоспалительные средства, статины и др.

Средства для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей и взрослых: метилфенидат, амфетамины, атомоксетин, модафинил, фенибут, фенотропил и др.

Комбинированные препараты: фезам (пирацетам, циннаризин), винтотропил (пирацетам, винпоцетин), ороцетам (пирацетам, оротовая кислота), диапирам (пирацетам, диазепам), нейронал (пирацетам, янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, рибофлавин-мононуклеотид, пиридоксин), инстенон (гексабидин, этамиван, этафиллин), цитофлавин (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, рибофлавин-мононуклеотид) и др.



1.3 Основные механизмы действия НП

· Пирролидоновые Ноотропные Препараты

ПНП по химической структуре являются циклическими производными ГАМК (гаммааминомасленная кислота) и имеют сходство с пироглутаминовой кислотой, которая содержится в мозге человека и животных и обладает слабой ноотропной активностью. Родоначальником ПНП является пирацетам (2-оксо-1-пирролидин-ацетамид), синтезированный в 1963 г. под руководством С. Е. Giurgea (фармацевтическая компания UСВ, Бельгия) и появившийся в лечебной практике в середине 70-х годов. В настоящее время известны около 20 ПНП. Исходя из общности химической структуры, ПНП называют рацетамами.

ПНП относятся к веществам нерецепторного типа, у них не выявлено собственных участков связывания, и они не обладают аффинностью к большинству известных рецепторов. Умеренным аффинитетом к мускариновым рецепторам обладает анирацетам и небрацетам, а нефирацетам является единственным ПНП, который аффинен к ГАМК-А рецептору. Показано, что отдельные ПНП улучшают функционирование глутамат-, ГАМК- и дофаминергической систем, усиливая выброс нейромедиаторов из пресинаптических окончаний или работу постсинаптических рецепторов. Имеются прямые и непрямые доказательства влияния ПНП на холинергическую систему (прамирацетам усиливает в мозге холинергическую передачу увеличивая высокоактивный обратный захват холина).

Усиление метаболизма мозга под влиянием ПНП обеспечивается за счет увеличения кругооборота АТФ (активируют фермент катализирующий превращение АДФ в АТФ). ПНП улучшают утилизацию глюкозы; взаимодействуют с полярными слоями фосфолипидного бислоя мембраны, изменяют ее физико-химические свойства, ингибируют процессы перекисного окисления липидов и увеличивают текучесть мембраны; повышают скорость синтеза РНК, ДНК и белков.

Некоторые ПНП (анирацетам, фенотропил и нефирацетам) наряду с ноотропным действием, обладают выраженным нейропротекторным эффектом, т.е. способностью предупреждать и останавливать гибель нервных клеток при развивающемся нейродегенеративном процессе. Это связано с их механизмом действия выраженном в позитивной модуляции АМРА подтипа глутаматных рецепторов и как следствие, в облегчении длительной потенциации (ДП) и усилении синаптической нейропередачи. С целью улучшения свойств анирацетама были синтезированы его аналоги: производные бензоилпирролидина (1-ВСР, СХ516, СХ614), названные впоследствие ампакинами, которые, как и анирацетам, являются позитивными аллостерическими модуляторами АМРА-рецепторов. Ампакин СХ516 проходит 3-ю фазу клинического изучения в качестве НП.

С целью усиления действия ПНП нередко используют в комбинации с веществами, влияющими на сосуды мозга. Созданы комбинированные препараты: фезам (пирацетам и циннаризин), винтотропил (пирацетам и винпоцетин), нейронал (пирацетам, янтарную кислоту рибоксин, никотинамид, рибофлавин-мононуклеотид и пиридоксин).

Таким образом, основными характеристиками действия ПНП являются следующие: прямое стимулирующее влияние на обучение, улучшение памяти и умственной деятельности, в том числе при их нарушении; повышение жизнедеятельность мозга и устойчивости организма к воздействию повреждающих факторов; облегчение межполушарного потока информации и усиление уровня бодрствования; отсутствие общего молекулярного механизма действия; низкая токсичность и отсутствие побочных эффектов, характерных для других нейропсихотропных веществ. Компонентами механизма действия отдельных ПНП являются: усиление метаболизма мозга и утилизации глюкозы и кислорода, активация синтеза белка и нуклеиновых кислот, активация протеинкиназы С, мембранотропные эффекты, влияние на баланс нейромедиаторов, усиление холинергической передачи, позитивная модуляция глутаматных АМРА-рецепторов.

· Вещества природного происхождения и близкие к ним.

Ноотропными и нейропротекторными свойствами обладает ряд полипептидных препаратов природного происхождения, которые активируют метаболизм мозга, повышая эффективность аэробного энергетического метаболизма, усиливают утилизацию глюкозы и улучшают внутриклеточный синтез белка. Наиболее известным и изученным препаратом такого типа является церебролизин (Сеrе), который содержит комплекс очищенных пептидов (смесь свободных аминокислот и низкомолекулярных веществ), полученных из мозга свиней, молекулярная масса которых не превышает

10000 дальтон. Церебролизин его аналоги N-РЕР-12 и Е021 оказывают позитивное влияние при нарушениях памяти различного генеза как в эксперименте, так и в клинике при деменциях, в том числе при болезни Альцгеймера, при хронической и острой цереброваскулярной недостаточности, травме мозга, мнестических дефицитах у детей и в старческом возрасте.

Церебролизин улучшает биоэнергетические процессы в мозге, повышает поступление и утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к улучшению процесса аэробного гликолиза, оказывает антиоксидантное действие, обладает нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов роста нервной ткани, уменьшает амилоидогенез.

К препаратам со сходными с церебролизином эффектами и механизмами действия относятся актовегин, церебрал, липоцеребрин, цереброкурин, кортексин (различаются способом получения и процентным содержаниемкомпонентов).

· Холинергические препараты.

Холинергическаясистема является наиболее значимой для процессов обучения и памяти нейромедиаторной системой мозга. В мозге пациентов, умерших от болезни Альцгеймера (БА), обнаружена потеря холинергических нейронов и синапсов и выявлена дегенерация или гипофункция холинергических путей, идущих к гиппокампу. В клинической практике для восстановления дефектов памяти, в том числе при БА, используют препараты, воздействующие на различные звенья холинергической системы. Действие холиномиметиков, восстанавливающих холинергическую функцию, направлено, прежде всего, на лечение когнитивных нарушений, но некоторые из них замедляют нейрональную дегенерацию и развитие заболевания.

Биохимическим предшественником ацетилхолина (Ацх) является холин. Введение в организм холина, фосфатидилхолина и лецитина приводит к улучшению памяти и когнитивных функций. Предшественниками Ацх являются глиатилин, ацетил-L-карнитин, деманол ацеглюмат и др. Из них наиболее широкое применение в клинике, в том числе в России, получил ацетил-L-карнитин (АЛК, алькар, карницетин), который является эндогенным веществом и имеет структурное сходство с Ацх. Механизм действия АЛК отвечающий за ноотропный и нейропротекторный эффекты связан с увеличением продукции Ацх, улучшением энергетического обмена клетки, увеличением содержания в мозге нейротрофина NGF и антиоксидантным действием. Поиск НП осуществляется и среди веществ, усиливающих высвобождение Ацх. Соединение МКС-231 (2-я фаза клинических испытаний) вызывает активацию высокоаффинного захвата холина и таким образом активирует ресинтез и выброс Ацх, а также снижает кальциевую токсичность. Активацию высвобождения Ацх вызывает линопирдин (DUР 996) -- блокатор калиевых (на пресинаптических окончаниях холинергических нейронов) и кальциевых каналов.

Наиболее известными и широко применяемыми препаратами являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АцхЭ), которые препятствуют разрушению ацетилхолина в синаптической щели: донепезил (арисепт,

мемакс; долгоживущий обратимый ингибитор АцхЭ), ривастигмин (ЕNА713, экселон; псевдонеобратимый ингибитор АцхЭ и бутирил-хЭ, с короткой продолжительностью действия) и галантамин (реминил, обратимый конкурентный ингибитор АцхЭ, слабый ингибитор бутирил-хЭ и агонист н-холинорецепторов). Общим побочным эффектом ингибиторов АцхЭ является их негативное действие на сердечно-сосудистую систему что проявляется уже в терапевтических дозах и не позволяет достичь более чем 40 -- 60 % ингибирования АцхЭ в мозге при допустимых клинических дозах, что часто недостаточно для эффективного лечения. На различных фазах клинического изучения находятся новые ингибиторы АцхЭ: соединения ТАК-147, DМР-543, а также гаперзин А -- алкалоид растительного происхождения. Синтезированы новые аналоги такрина, которые не только ингибируют АцхЭ, но, вмешиваясь в кальциевый гомеостаз, оказывают влияние на апоптоз.

Разрабатываются новые вещества из класса агонистов м-холинорецепторов (мАцхр), которые широко представлены в гиппокампе и коре, т.е. структурах, имеющих наибольшее значение для мнестических процессов. На стадии клинических испытаний находятся препараты: ксаномелин (селективный агонист М1 И М3 подтипов мАцхр), миламелин (агонист всех пяти подтипов мАцхр) и сабкомелин (SВ-202026, мемрик, частичный агонист М1 Ацхр).

· Глутаматергические препараты.

Согласно современным представлениям в основе памяти лежит синаптическая пластичность, которая характеризуется изменением размеров и силы взаимодействия синапсов, что приводит к усилению или уменьшению эффективности нейропередачи. Синаптическую пластичность отражает феномен длительной потенциации (ДП) -- увеличение синаптической нейропередачи (сигналинга) после синхронизованной стимуляции связанных между собой нейронов. В классическую ДП вовлекаются глутаматные NМDА- И АМРА-рецепторы, ответственные за ток кальция и натрия в клетку. Показано, что у пациентов, страдающих БА, а также при естественном старении нарушается чувствительность и связывающая способность NМDА- и АМРА-рецепторов в мозге, наблюдается атрофия глутаматергических кортикальных нейронов И ослабление синаптической передачи.

Перспективным направлением поиска веществ, обладающих ноотропной и нейропротекторной активностью, является исследование антагонистов NМDА-рецепторов, позитивных модуляторов АМРА-рецепторов и агонистов глицинового участка связывания.

Мемантин является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NМDА-рецепторов и, таким образом, блокирует через эти рецепторы кальциевые токи. Наряду с этим мемантин усиливает утилизацию глюкозы в мозге, усиливает выброс дофамина, обладает нейропротекторными свойствами и ослабляет вызванную в-А нейродегенерацию. Показано, что в сравнении с другими антагонистами NМDА-рецептора, в том числе и с теми, которые работают по сходному механизму блокаторов канала (фенциклидин, кетамин, дизоцилпин), мемантин имеет значительно лучшую переносимость и меньшую токсичность. Мемантин применяют в медицинской практике для лечения нарушений памяти и когнитивных дефицитов различного генеза, в том числе и при БА.

В качестве ноотропных, нейропротекторных средств разрабатываются вещества, которые вызывают положительную модуляцию АМРА-рецепторов, снижают их десенситизацию и увеличивают ДП. На доклинических испытаниях находятся ампакины: ампалекс (2-я фаза), а также СХ-516 и некоторые производные тиомочевины.

Новой подгруппой модуляторов АМРА-рецепторов являются производные 5-алкил-бензотиадиазида. Свойствами позитивных модуляторов АМРА-рецепторов обладают анирацетам, унифирам и сунифирам.

Ноотропной и нейропротекторной активностью обладает димебон, известный в медицинской практике с начала 80-х годов как антигистаминный препарат со свойствами блокатора Н1 рецепторов и имеющий структурное сходство с мелатонином. Димебон является блокатором полиаминного участка NМDА-рецепторов, а в малых концентрациях -- позитивным модулятором АМРА-рецепторов, а также проявляет свойства ингибитора АцхЭ. Перспективным препаратом с глутаматергическим механизмом действия (позитивный модулятор АМРА-рецепторов) является нооглютил (N-5-оксиникотиноил) -L-глутаминовая кислота, который в экспериментах на животных оказывает выраженное антиамнестическое действие, ускоряет процесс обучения, влияя на фиксацию, консолидацию и воспроизведение памятного следа, в том числе у старых животных и реанимированных после клинической смерти. Нооглютил обладает противогипоксическим действием, оказывает выраженное нейропротекторное влияние на моделях БА, при различных видах ишемии мозга, черепно-мозговых травмах, вызывает усиление возбуждающего постсинаптического потенциала, генерируемого АМРА, его эффектыизбирательно устраняются антагонистом АМРА-рецепторов -- диэтиловым эфиром глутаминовой кислоты. Агонисты глицинового участка глицин, милацемид (аналог глицина) и Д-циклосерин улучшают память. Новым направлением поиска ноотропных и нейропротекторных препаратов является воздействие на глутаматергическую передачу через метаботропные глутаматные рецепторы.

· ГАМК-ергические препараты.

Нарушение баланса возбуждающей глутаматергической и тормозной ГАМК-ергической нейромедиаторных систем приводит к различным расстройствам функций ЦНС, в том числе к нарушению памяти. Показано, что антагонист ГАМК-А рецептора бикукуллин и антагонист хлорного канала пикротоксин ухудшают процесс консолидации памяти, это нарушение восстанавливается введением ГАМК-агонистов, а инверсные агонисты БД рецептора -- в-карболины (в-ССМ, FG7142) улучшают процессы обучения и памяти. В настоящее время на клинических испытаниях в качестве средств лечения БА находятся инверсные агонисты бензодиазепинового рецептора суритозол (МD26479) и синтетический изофлавоноид.

Улучшают нарушенные при различных заболеваниях когнитивные функции, в том числе и при БА, ГАМК-ергические препараты: пикамилон, фенибут, пантогам, габапентин и др.

Пикамилон (натриевая соль N-никотиноил-ГАМК) угнетает активность МАО и ацетилхолинэстеразы, оказывает активирующее влияние на процессы аэробного и анаэробного окисления и увеличивает энергетический статус клеток головного мозга, активирует антиоксидантную систему, а в высоких дозах вызывает повышение уровня ГАМК в мозге.

Пантогам (кальциевая соль Д-гомопантотеновой кислоты) является природным гомологом Д-пантотеновой кислоты, в которой в-аланин замещен на ГАМК. Пантогам по механизму действия является агонистом ГАМК.

В реализации процессов памяти и ДП участвуют метаботропные ГАМК-В рецеторы. Мыши, с генетически деактивированным ГАМК-В1-рецептором проявляют нарушения памяти, судорожные и гипералгические эффекты. Антагонистами ГАМК-В рецептора являются факлофен, саклофен, 2-оксисаклофен и ряд новых соединений (СОР52432, СОР54626, СОР61334, СОР35348, СОР36742 и др.), многие из которых обладают выраженной способностью улучшать когнитивные функции, облегчают ДП и синаптическую передачу. Показано, что антагонисты ГАМК-В-рецептора обладают нейропротекторным действием, что объясняется их способностью увеличивать уровни нейротрофинов NGF И ВDNF. Габапентин рассматривается как циклическая ГАМК, которая, вследствие циклической структуры, хорошо проникает в мозг. Показано, что габапентин активирует пресинаптические ГАМК-В рецепторы, регулирующие высвобождение глутамата, но не влияет на ГАМК-В-ауторецепторы, регулирующие высвобождение ГАМК. Кроме того, габапентин оказывает специфическое избирательное агонистическое воздействие на подтипы 1 И 2 ГАМК-В-рецептора, связанного с калиевым током.

Широкую известность в России получил фенибут, который по химической структуре можно рассматривать как фенильное производное ГАМК или производное фенилэтиламина. По механизму действия фенибут является модулятором ГАМК-В-рецепторов, а также ингибирует активность ГАМК-трансаминазы и усиливает высвобождение ГАМК. Обладает нейропротекторными и анксиолитическими эффектами. Стимулирует память и мышление.

· Серотонинергическая система.

Воздействие на серотонинергическую передачу может улучшить нарушенные при нейродегенеративных заболеваниях когнитивные функции, но этот эффект во многом определяется взаимодействием с другими нейромедиаторными системами. Показано, что один серотонин способен модулировать только декларативную память, а его участие в реализации пространственной памяти и внимания осуществляется через взаимодействие с дофаминергческой системой. Антагонист 5НТ6 рецепторов SВ742457, находящийся на 1-й стадии клинических испытаний, при БА увеличивает уровни Ацх, глутамата и дофамина. В качестве ноотропного средства разрабатываются: SL650155 -- частичный агонист 5НТ4 рецепторов (1-я фаза клинических испытаний), агонисты 5НТ1А и антагонисты 5НТ2А-рецепторов. Халипроден -- агонист 5НТ1А рецепторов является миметиком нейротрофина NGF и проходит 2-ю фазу клинических испытаний при БА и нейропатии.

· Дофаминергическая система

Имеет важное значение для реализации когнитивных функций и ухудшается при старении организма. Взаимодействие глутаматной и дофаминовой систем вовлекается как в процесс ДП, так и длительной депрессии в различных структурах мозга. Дофаминовые Д2 рецепторы участвуют в вербальном обучении, а Д1 -- в пространственной рабочей памяти. Улучшение когнитивных функций, особенно нарушенных при болезни Паркинсона (БП), вызывают дофаминергические вещества. На клиническом изучении в качестве НП находятся полные и частичные агонисты дофаминовых рецепторов -- пирибедил, сумаринол.

· Ингибиторы МАО.

Селегилин (ингибитор МАО-В) показал эффективность при нарушении когнитивных функций. В качестве НП разрабатывается ингибитор МАО-В расагилин, который при клиническом изучении при БА И БП показал высокий ноотропный и нейропротекторный эффекты. На данный момент испытываются вещества, увеличивающие уровни дофамина, ацетилхолина и норадреналина.

· Вещества, влияющие на аденозиновую систему и фосфодиэстеразу.

Торможение фосфодиэстеразы, особенно 4-го типа, приводит к усилению цАМФ-сигнальной передачи в клетке, что имеет значение для ДП. Блокада ЦАМФ клеточного сигналинга наблюдается при БА. В качестве средства, улучшающего когнитивные функции, исследуется неспецифический ингибитор фосфодиэстеразы пропентофиллин (НWА-285), который стабилизирует внутриклеточный уровень ЦАМФ И ЦГМФ. Наряду с этим пропентофиллин является ингибитором обратного захвата аденозина, за счет чего происходит накопление аденозина и активация аденозиновых рецепторов (подтипы А1 и А2), блокирующих выброс глутаминовой кислоты. Увеличение уровня ЦАМФ в клетке ведет к активации СRЕВ, что, возможно, опосредует преобразование полученной информации в долговременную память. Поэтому разрабатываются специфические избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы ТУ -- ролипрам, МЕМ1414 (1-я фаза клинического изучения), НТ0712, который находится на доклиническом изучении как ноотропный препарат. Способностью тормозить фосфодиэстеразу обладают антагонисты аденозиновых рецепторов. Вместе с тем данные о влиянии на обучение и память аденозинового антагониста кофеина, усиливающего также холинергическую нейропередачу, достаточно противоречивы. Имеются данные о том, что кофеин улучшает когнитивные функции только у лиц, зависимых по отношению к кофеину, в период абстиненции после 6 -- 8 часов сна.

Отчетливой ноотропной, противогипоксической и нейропротекторной активностью в эксперименте обладает этимизол. Механизм действия этимизола определяется его влиянием на многофункциональную про-теинкиназу СК2 (казеинкиназа II). Геномной молекулярной мишенью этимизола является ядерная протеинкиназа СК2. Воздействуя на СК2, этимизол приводит хроматин в открытое состояние и делает его доступным для других транскрипционных активаторов, что облегчает экспрессию генов. Негеномный механизм действия этимизола связан с его воздействием на цитоплазматическую СК2, активация которой этимизолом приводит к фосфорилированию цитоплазматических мишеней СК2, таких как ионные каналы, рецепторы гормонов, кальмодулин, фосфолипаза Д, белок S100, коннексин, нейрогликан и другие, которые участвуют в формировании синаптической передачи.

· Пептидергические вещества.

Важная роль в регуляции когнитивных функций принадлежит нейропептидам -- АКТГ (адренокортикотропный гормон) и его фрагментам, соматостатину вазопрессину, тиролиберину, субстанции Р, нейропептиду Y, орексинам, галанину и др., которые вовлекаются в процессы обучения и памяти. В связи с этим делаются попытки создания синтетических аналогов нейропептидов, которые позволили бы избежать нежелательных эндокринных эффектов и сделать молекулу более устойчивой к разрушению при введении вещества внутрь. Установлено, что улучшение памяти вызывают аналоги АКТГ 4 -- 10. Введение в структуру фрагмента АКТГ стабилизирующей группы (пролил-глицин-пролил) позволило создать препарат семакс (7 аминокислот), обладающий выраженными ноотропными и нейропротекторными свойствами. Механизм действия семакса определяется его регулирующим влиянием на экспрессию генов нейротрофических факторов. Семакс вызывает стимуляцию биосинтеза ВDNF в различных отделах мозга.

Одним из путей усиления пептидергической нейропередачи является ингибирование некоторых пептидаз мозга, в частности, пролилэндопептидазы (ПЭП), которая играет существенную роль в метаболизме пролинсодержащих нейропептидов, таких как субстанция Р, аргинин-вазопрессин и тиролиберин, препятствуя их деградации. Показано также, что ПЭП участвует в генерации в-амилоида в мозге пациентов БА, выявлен защитный эффект субстанции Р в отношении нейродегенеративного эффекта в-амилоида. Созданы соединения (ЗП-20, ЗП-22) пептидной природы, обладающие высокой ингибирующей активностью в отношении ПЭП, субстратом для которых является, главным образом, тиролиберин. Эти вещества в дозах 0,1 -- 2 мг/кг обладают выраженным позитивным влиянием на процессы обучения и памяти, оказывают антиамнестическое действие при различных видах амнезий, обладают выраженным анксиолитическим действием.

При использовании пептидного дизайна создан препарат ноопепт (этиловый эфир N-фенил-L-пролил глицина), который является пептидным аналогом пирацетама. В эксперименте установлено, что ноопепт обладает позитивным влиянием на мнестические функции: улучшает различные фазы формирования памяти, оказывает антиамнестический эффект при шоковой и скополаминовой амнезиях и обладает нейропротекторным эффектом на моделях БА и ишемии мозга. Нейропротекторное действие ноопепта определяется его способностью блокировать кальциевые и калиевые каналы, снижать глутаматную токсичность, оказывать антиоксидантное, тромболитическое и противовоспалительное действие.

· Антиоксиданты.

Нарушение баланса реакций оксидативного стресса является одной из причин развития многих заболеваний, в том числе сопровождающихся нейродегенеративными процессами, приводящими к потере памяти, и играет важную роль при старении организма. Окислительный стресс является одним из ключевых механизмов гибели клеток при БА. Свободнорадикальные (СР) процессы активируются как в результате прямого действия вА на клетки ЦНС, так и при стимуляции клеток микроглии в областях формирования амилоидных бляшек и нейрофибриляторных клубков, что приводит к образованию пероксидных и нитроксидных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Показано, что ранний продукт клеточных оксидативных механизмов перекись водорода в малых и средних дозах, так же как усиление и ингибирование ПОЛ, оказывает модулирующий эффект на нейропластичность и базальную синаптическую функцию.

Эндогенная система антиоксидантной защиты при БА и старении работает неэффективно. В связи с этим более “сильные” экзогенные вещества, способные противодействовать СР окислению и замедлять развитие нейродегенеративных процессов, рассматриваются как перспективные препараты в комплексной терапии деменции и нарушений памяти. В лечебной практике в настоящее время используется ряд препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами: б-токоферол и его аналоги (раксофеласт, МDL-74180DА), б-липоевая кислота, мексидол, экстракт Гингко билоба (ЕGb761), идебенон, нейрострол (растительный препарат), эксифон (алдон), хелатирующие агенты, селегилин, тенилсетам, деферипрон, лазабемид. К числу препаратов с антиоксидантным компонентом механизма действия относятся: меклофеноксат, фосфотидилсерин -- природный элемент фосфолипидной мембраны, которые доказали свою эффективность в клинических исследованиях. Выраженной антиоксидантной активностью и позитивным влиянием на память обладают также пиритинол, сабелузол, тирилазад месилат (модифицированный преднизолон), 2-амино хроман -- U-78517F (производное альфа-токоферола), мелатонин, 17в-эстрадиол. Нейропротекторные свойства Гингко билоба связывают с его способностью ингибировать NО-стимулируемую активность протеинкиназы С и блокировать радикалы NО, что определяется наличием в составе экстракта флавоноидного компонента. Идебенон (синтетический аналог коэнзима Q10) защищает клеточные мембраны и митохондрии, усиливает энергетический метаболизм, увеличивает выброс NGF, модулирует кругооборот моноаминов.

Отечественный препарат с антиоксидантным, мембранопротекторным механизмом действия мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат) оказывает нейропротекторное и ноотропное действие, уменьшает выраженность дефицита функций ЦНС при старении, обладает антиамнестическим, анксиолитическим, противосудорожным и противогипоксическим действием. Мексидол является ингибитором СР процессов, ПОЛ, активирует супероксиддисмутазу оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов, уменьшает вязкость липидного бислоя и увеличивает текучесть мембраны. Вызываемые мексидолом изменения в биомембранах приводят к улучшению мембранно-рецепторного взаимодействия и активации синаптических процессов. Противогипоксический эффект мексидола определяется его влиянием на эндогенное дыхание митохондрий посредством активации их энергосинтезирующих функций. Мексидол усиливает действие нейропсихотропных, в том числе ноотропных, препаратов (пирацетам, мемантин и др.), что во многом определяется его модулирующим влиянием на рецепторные комплексы клеточных мембран (ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, серотониновый и др.), приводящим к увеличению способности к связыванию специфических эндогенных и экзогенных лигандов. Применяется Мексидол при различных дегенеративных состояния и потере памяти.

· Средства, улучшающие мозговое кровообращение.

Нарушения памяти, интеллектуальных функций часто возникают при остром (инсульты) и хроническом нарушении мозгового кровообращения, в том числе при старении. Средства, которые уменьшают сопротивление церебральных сосудов и увеличивают суммарный мозговой кровоток способствуют лучшей оксигенации головного мозга и нормализации метаболических процессов, это положительно влияет на мнестические функции, в том числе, нарушенные при нейродегенеративных заболеваниях. К веществам, оказывающим избирательное влияние на мозговое кровообращение без воздействия на тонус периферических сосудов, относятся блокаторы кальциевых каналов L-типа нимодипин, циннаризин, флунаризин, а также производное ГАМК пикамилон. Винпоцетин (кавинтон), производное алколоидов барвинка избирательно расширяет сосуды мозга и усиливает кровоснабжение ишемизированных участков. Винпоцетин повышает активность аденилатциклазы и содержание

ЦГМФ И цАМФ в тканях мозга, ингибирует кальций-кальмодулин-зависимую ЦГМФ-фосфодиэстеразу, блокирует нейрональные натриевые и кальциевые каналы, усиливает утилизацию глюкозы. Винтотропил представляет комбинированный препарат, содержит пирацетам и кавинтон, обладает эффектами обоих препаратов. При дементных состояниях применяют производные алкалоидов спорыньи ницерголин и гидергин.

Для поддержания общего уровня жизнедеятельности организма и улучшения памяти, в том числе и при БА, широко используются витамины и родственные им вещества. К числу веществ, способных улучшать когнитивные функции, относятся: витамин Е (антиоксидант), витамины В6, В12 и фолаты (уменьшают уровень гомоцистеина), тиамин, лецитин (фосфотидилхолин) -- компонент клеточных мембран и основной источник холина при синтезе Ацх, фосфотидилсерин, б-липоевая кислота (усиление митохондриальных функций и антиоксидантные свойства), L-карнитин и ацетил-L-карнитин (усиление митохондриальных функций и антиоксидантные свойства).

· Нейротрофические факторы (НТФ)

НТФ, а прежде всего, NGB и ВDNF, поддерживают выживаемость и рост нейронов, вовлекаются в процессы синаптической передачи, ДП, участвуют в восстановлении связей между нейронами при нейродегенерации и имеют большое значение для процессов памяти. Показано, что НТФ улучшают когнитивные функции в эксперименте на различных моделях патологии памя-

ти и нейродегенеративных заболеваний, включая БА. В настоящее время разрабатываются вещества, которые прямо активируют Тrk рецепторы (фрагменты NGF92 --97 в в поворотной конформации, сурамин), вызывают непрямую активацию Тrk-рецепторов (аденозинергические вещества), модулируют действие НТФ на Тrk рецепторы (страуспорины, ганглиозиды), влияют на экспрессию или секрецию НТФ (агонисты и позитивные модуляторы АМРА- или мGlu-рецепторов, идебенон, неотрофин, семакс) или действуют на внутриклеточные сигнальные пути. Следует отметить, что прямое воздействие на рецепторы НТ может приводить к побочным эффектам: возникновение боли, провоцирование развития оухолей. К числу веществ, реализующих нейропротекторные эффекты через систему НТФ, относится семакс, механизм действия которого связан с активацией синтеза ВDNF и регулирующим воздействием на внутриклеточные сигнальные пути. Способностью увеличивать выброс НТФ обладают ингибиторы фосфодиэстеразы, в частности, пропентофиллин.

Основным нейропатологическим признаком БА является наличие в мозге сенильных в-амилоидных бляшек и нейрофибриляторных сплетений (тяжей), потеря нейронов и синапсов. Белковым компонентом амилоидных бляшек является пептид -- в-амилоидный белок (вА), который образуется из предшественника в-амилоида (АРР), вА-нейротоксичность характеризуется нарушением кальциевого гомеостаза, усилением процессов свободнорадикального окисления, эксайтотоксичностью, воспалением, усилением индукции апоптоза и гибелью клетки. С целью создания веществ, препятствующих и устраняющих нейротоксическое действие вА разрабатываются вещества (ОМ99 -- 2, аналоги статина, оксиэтил-содержащие молекулы), которые ингибируют в-секретазу участвующую в продукции вА40 И вА42, и вещества ингибирующие г-секретазу которая расщепляет АРР по неамилоидогенному пути внутри последовательности вА. Ведется изучение веществ (неотрофин, АТТ-082), стимулирующих б-секретазу за счет усиления гидролиза АРР и блокады образования вА40 и вА42.

Способностью уменьшать агрегацию вА с образованием в-фибрилл и активировать их дезагрегацию обладают глюкоаминогликаны, в частности, гликопротеин ламинин, который экспрессируется в мозге после травм, а также рифампицин -- антибиотик, применяемый при лечении туберкулеза и проказы. Агрегации вА препятствуют также ролитетрациклин и дауномицин, которые, связываясь с вА, препятствуют образованию агрегатов. Способностью уменьшать агрегацию обладают пептиды модифицированные аналоги вА, соединения холил амид РРI-368, РРI-1019, L-пента-пептид. Другой стратегией при БА, позволяющей уменьшить чрезмерное образование вА, является иммунотерапия, которая может быть активной с bспользованием вА40 или вА42 или пассивной с применением анти-вА антител.

Нейродегенерация при БА определяется также повреждением цитоскелета, возникающим при нарушении фосфорилирования белка тау и образованием в клетке нейрофибриляторных сплетений (нейрофибриляторные клубки, НФС). С целью уменьшения нейродегенеративного воздействия тау протеина делаются попытки создания веществ, предупреждающих тау гиперфосфорилирование и блокаду тау агрегации. Так, предупреждение тау гиперфосфорилирования осуществляется путем ингибирования фермента GSК-3в (пропаноны, тиадиазолидиноны, соли лития), а блокада тау агрегации -- посредством воздействия на СDК5 И GSК-в (катепсин D ингибиторы, диаминофенотиазин).

Методы лабораторной проверки наличия ноотропной активности.

Схему лабораторных эксперементов по выявлению ноотропной активности можно разделить на несколько этапов:

1) Стрессирование животных (опыты проводятся до и после стрессирования) отличаются большим многообразием и подбираются так, что бы исключить влияние ноцицептивного и гипокинетического факторов, характеризующих большинство известных моделей стресса.

2) Изучение параметров поведения путем проведеня тестов

Способы стрессирования:

· Депривация парадоксальной фазы сна по методу Жуве - помещение крыс на 48 часов в ванну заполненную водой с площадками размером 6,0 х 6,0 см., выступающими на 2 см. над уровнем воды.

· Моделирования нарушений структуры сон-бодрствование - помещение крыс на 48 часов в закрытую коробку оснащенную лампами и динамиком, которые включаются раз в 2-5 минут.

Тесты:

· Открытое поле

Животные:

Взрослые крысы, которых содержат в обычных ус-ловиях.

Аппаратура:

Большая прямоугольная камера (100Х100 [см]) с пластмассо-выми стенками высотой 40 см. Полом служит лист белого пластика, на который черной краской нанесена решетка, делящая поле на 25 (5X5) равных квадра-тов (рис. 2.16, А). Освещение производится лампой 50 Вт, расположенной на высоте 150 см над центром поля. Регистратор событий или магнитофон.

Процедура:

Крысу помещают в угол камеры и наблюдают за ее поведением в течение 5 мин. Как только животное вступает на новый квадрат обеими передними лапами, это регистрируется. Число посещений 16-ти периферийных квадратов (прилегающих к стенкам) регистрируют отдельно от числа посещений 9 внутрен-них квадратов. Отдельные подсчеты числа посещений внешних и внутренних квадратов производятся с интервалом в 1 мин. После 5 мин исследования животное возвращают в клетку. Подсчитыва-ется число катышков помета (болей), и пол тщательно моют пос-ле каждого теста. Тестирование повторяют в одно и то же время на протяжении четырех последующих дней.

Рекомендации:

В конце второго теста действуют током боль-шой силы на заднюю часть тела животного и пронаблюдают за степенью движения и дефекации в течение двух последующих дней или же включают сильный (90 дБ) шипящий звук в те-чение последних 5 мин, начиная с третьей минуты первого теста, и описывают поведение в открытом поле отдельно для периодов, предшествующих акустическому стимулу и после него.

Так же тестируют влияние увеличенной сложности окружения. Для этого в центре поля помещают короткую перегородку (30 см), две такие перегородки или куб, открытый с одной сто-роны, и сравнивают число посещенных внутренних квадратов при наличии и отсутствии различных перегородок.

· Реакция спуска

Жвотные:

2-3 месячные крысы, содержатся в обычных условиях

Аппаратура:



Прямоугольная камера размером 50х50 (см) с электрифицированным решетчатым полом и пластмассовыми стенками высотой 35 см. Деревянный диск диаметром 15 см и высотой 5 см прикрепляется в центре пола. Полый пластмассовый цилиндр свободно надевается на деревянный блок. Источник тока.

Процедура:

1) Ознакомление - животное помещают на деревянную платформу, выпускают и измеряют латентный период спуска. Через 10 секунд животное возвращают в жилую клетку. Эту процедуру повторяют 3 раза с интервалом в 30 мнут.

2) Обучение - как только крыса опустится с деревянной платформы при третьей попытке на решетчатый пол подают ток (50 Гц, 1,5 А) в течении одной секунды, после этого животное возвращают в жилую клетку.

3) Воспроизведение - через двадцать четыре часа крысу вновь крысу вновь помещают на платформу и измеряют латентный период спуска.

Тестирование заканчивают, когда животное производит спуск или остается на платформе дольше одной минуты.

Подача тока должна производиться, когда животное встанет на решетку всеми четырьмя лапам. Длительность и интенсивность электроудара должны быть постоянными.

Рекомендации:

Исследуют отношения между латентным периодом спуска и высотой, поверхностью и размерами платформы.

Вводят компонент активного избегания: повторяют подачу тока на лапы (интервал 0,5 секунды) на стадии обучения до тех пор, пока крыса не возвратится на платформу. Проверяют время воспроизведения, помещая крысы на платформу (время спуска)

Устанавливают скорость угашения, повторяя тест воспроизведения в течении нескольких последующих тридцатиминутных или дневных интервалов времени, пока время спуска существенно не уменьшится. Ускоряют угашение путем принудительного контакта животного с неэлектрофицированным решетчатым полом.

Изучают забывания навыка путем увеличения периода обучения - извлечение из памяти до нескольких дней и недель.



Заключение

Таким образом, в настоящее время группа НП (когнитивных усилителей) включает семейства веществ из различных групп химических соединений с разными спектрами фармакологических эффектов и механизмами действия. НП объединены общностью терапевтического действия, выражающегося в прямом активирующем влиянии на процессы обучения и памяти, в том числе при различных заболеваниях, и в повышении устойчивости организма к воздействию различных повреждающих факторов. Многие, но не все НП, обладают нейропротекторным свойством, которое выражается в способности предупреждать и уменьшать деструктивные изменения мозговой ткани, что особенно ценно при лечении нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся нарушениями памяти. Для НП отсутствует общий молекулярный механизм действия, мишени для действия веществ чрезвычайно разнообразны, многие НП реализуют свой эффект, воздействуя на несколько мишеней. Можно полагать, что дальнейшее расширение представлений о механизмах, лежащих в основе памяти и реализации действия известных НП, понимание взаимоотношений между изменениями в структурах мозга на молекулярном, клеточном уровне и нарушениями когнитивных функций позволит более целенаправленно осуществлять поиск новых НП.



Список литературы

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., и соавт., «Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама)», Российский психиатрический журнал, (2001);

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К., «Клиническая фармакология и фармакотерапия», М., (1997);

3. Ковалев Г. В. Ноотропные средства. Волгоград: «НижнеВолжское книжное издательство», (1990);