Нарушения цикла мочевины

Размещено на http://www.allbest.ru/

Доклад

Тема: Нарушения цикла мочевины

Выполнила:

Студентка 2 курса

Василькова Дарья

Проверила:

Фролова О.В.

Тюмень 2015.

Цикл мочевины или орнитиновый цикл (цикл Кребса-Гензелейта) -- последовательность биохимических реакций млекопитающих и некоторых рыб, в результате которой азотсодержащие продукты распада преобразуются в мочевину, которая в свою очередь выделяется почками. В большинстве случаев таким образом происходит превращение аммиака.

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток б-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.

2. Ионы аммония NH4+ вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

3. Накопление свободного иона NH4+ в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов -- он конкурирует с ионными насосами для Na+ и K+.

4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой -- глутамин -- является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отёк тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отёк мозга, кому и смерть.

Гипераммониемия, обусловленная дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы Ї наследственное заболевание, связанное с дефектом указанного фермента и проявляющееся высоким уровнем содержания ионов аммония в крови.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют две формы болезни: неонатальную Ї с полным отсутствием (менее 1% нормальной активности) орнитинкарбамоилтрансферазы Ї и позднюю (с частичным дефицитом фермента).

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание вызвано генетически детерминированным дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы, участвующей во втором этапе цикла синтеза мочевины и обеспечивающей образование цитруллина путём конденсации карбамоилфосфата и орнитина. Тип наследования Ї Х-сцепленный доминантный.

ПАТОГЕНЕЗ

Недостаточность фермента обусловливает дефект синтеза мочевины, накопление аммиака и орнитина в биологических жидкостях организма, резко выраженную интоксикацию, респираторный алкалоз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Неонатальная форма чаще встречается у мальчиков. Она характеризуется ранним началом (в первые часы или дни жизни), быстрым ухудшением состояния и высокой летальностью. Основные признаки: тонико-клонические судороги, рвота, отказ от еды, нарастающее угнетение центральной нервной системы, летаргия, респираторные нарушения, апноэ.

Поздняя форма встречается у больных обоего пола. Первые клинические симптомы могут возникнуть в возрасте от нескольких месяцев жизни до 30 лет (чаще до 6 лет). Обычно заболевание начинается остро. Ранними признаками служат сонливость, диффузная мышечная гипотония, нарушение двигательной активности, рвота, тонико-клонические судороги. Состояние больных может быстро ухудшаться, степень летаргии нарастает вплоть до коматозного состояния, отмечают глубокое угнетение сухожильных рефлексов, дыхательные расстройства с остановкой дыхания. Провоцирующими факторами обычно служат интеркуррентные инфекционные заболевания и приём большого количества белка с пищей. Иногда заболевание может иметь хроническое течение с периодическими обострениями. Основные жалобы при этом предъявляются на эпизоды повышенной раздражительности, чередующейся с сонливостью, повторную рвоту. Для всех больных характерно отвращение к белковой пище. У большей части детей диагностируют атаксию, около трети страдают нарушением физического и психомоторного развития. Тонико-клонические судорожные приступы определяют приблизительно у четверти детей.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторными критериями установления диагноза служат высокий уровень аммиака в крови и оротовой кислоты в моче при низком содержании цитруллина. Кроме того, в крови и моче увеличен уровень глутамина, глутаминовой кислоты, аланина, реже лизина. Иногда отмечается высокая активность печёночных трансаминаз в крови.

Диагноз подтверждается выявлением мутации гена OTC в лейкоцитах периферической крови молекулярно-генетическими методами. Помимо этого, для подтверждения диагноза может быть использовано определение увеличенной почечной экскреции оротовой кислоты (более чем в 10 раз) после нагрузочной пробы с белком или аланином.

ЛЕЧЕНИЕ

Дети получают диету с ограничением белка приблизительно до 1 г/кг массы тела в зависимости от толерантности. В лечебном рационе преимущественно используют продукты растительного происхождения с низким содержанием белка.

Дополнительно к диете больные получают ЛС, стимулирующие синтез мочевины, связывание аммиака и выведение из организма азотистых соединений в виде нетоксичных метаболитов. С этой целью назначают аргинин в дозе 250-300 мг/кг в сутки (или цитруллин в дозе 350 мг/кг в сутки), бензоат натрия (или фенилацетат натрия?, или фенилбутират натрия) в дозе 200-250 мг/кг в сутки.

Для профилактики гипераммониемических кризов применяют антибиотикотерапию Ї амоксициллин в возрастных дозах курсом в течение 2 нед, левокарнитин внутрь в средней дозе 20-30 мг/кг массы тела в сутки курсом в течение 1-2 мес.

ПРОГНОЗ

В большинстве случаев своевременное лечение обеспечивает стабилизацию уровня аммиака и аминокислот в крови и благоприятное развитие детей. Однако у части пациентов отмечают остаточные явления в виде задержки психического и речевого развития, атаксии, аномалий поведения, симптоматической эпилепсии.

Цитруллинемия I типа -- наследственное заболевание, связанное с дефектом аргининсукцинатсинтетазы и проявляющееся высоким уровнем ионов аммония в крови.

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание вызвано генетически детерминированным дефицитом аргининсукцинатсинтетазы, катализирующей третий этап цикла образования мочевины -- конденсацию цитруллина с аспарагиновой кислотой в присутствии АТФ. Тип наследования -- аутосомно-рецессивный.

ПАТОГЕНЕЗ

Недостаточность аргининсукцинатсинтетазы ведёт к нарушению утилизации аммиака и синтеза мочевины. В патогенезе болезни основное значение имеет высокий уровень аммиака и цитруллина при дефиците аргинина в тканях и биологических жидкостях.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Неонатальная форма цитруллинемии I типа начинается остро в первые дни жизни и заканчивается летально примерно в половине случаев. У новорождённых уже после первого кормления появляются вялость, нарушение сосания, тонико-клонические судорожные приступы, диффузная мышечная гипотония, глубокое угнетение центральной нервной системы, дыхательные нарушения.

Поздняя форма обычно манифестирует на первом году жизни или несколько позже. Основные признаки при подостром течении болезни включают приступы рвоты, расстройство стула, задержку физического и психомоторного развития, тремор, нарушение сна, ночные страхи, эритематозные изменения кожи. Характерно отвращение к белковой пище и предпочтение в рационе продуктов, богатых аргинином (бобы, горох, арахис). Течение заболевания волнообразное. Обострения могут провоцироваться неблагоприятными факторами (повышенным приёмом белка, интеркуррентными болезнями) или возникать без видимой причины. По мере прогрессирования заболевания развиваются приступы тонико-клонических судорог, возникают эпизоды летаргии, бред и галлюцинации. В старшем возрасте возможны странности поведения, маниакально-депрессивные психотические состояния.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Биохимические исследования определяют повышение содержания аммиака и цитруллина и низкое содержание аргинина в крови, высокую экскрецию цитруллина и оротовой кислоты с мочой. У некоторых больных наблюдают увеличение уровня ряда аминокислот и их производных в крови и моче (метионина, тирозина, 4-гидроксифенилпировиноградной и 4-гидроксифенилмолочной кислот).

ЛЕЧЕНИЕ

Больным назначают малобелковое лечебное питание. В их рацион входят продукты преимущественно растительного происхождения. Содержание белка в составе натуральных продуктов составляет около 1 г/кг в сутки в зависимости от индивидуальной толерантности.

Больные должны получать ЛС, стимулирующие синтез мочевины (аргинин в дозе 250-300 мг/кг в сутки), активирующие связывание аммиака и выведение из организма азотистых соединений в виде нетоксичных метаболитов , а также стимулирующие биосинтез аспарагиновой кислоты и утилизацию цитруллина (цитрат натрия? в дозе 2 ммоль/кг в сутки).

У большинства детей, получающих адекватное комплексное лечение, отмечают благоприятное психоречевое и физическое развитие, однако возможны повторные приступы аммиачной интоксикации.

Аргининосукцинатная ацидурия (аргининосукцинатная ацидемия) - это наследственное заболевание, вызванное накоплением аргининосукцинатной кислоты в крови и моче. У некоторых пациентов кроме этой кислоты накапливается аммиак и другие токсичные химические вещества, которые могут воздействовать на нервную систему.

Распространенность

Аргининосукцинатная ацидурия возникает примерно у одного человека на 70000 новорожденных. На сегодня наличие (или отсутствие) этого заболевания может быть определено во время скрининга новорожденных, через определение уровня цитруллина в крови (если он выше нормы, то ребенок поражен данным заболеванием).

Клиническая картина: Признаки аргининосукцинатной ацидурии могут проявиться в первые дни жизни из-за высокого содержания аммиака в крови, или же в более позднем возрасте (основными симптомами при этом будут "жидкое" или "ломкие" волосы, задержка в развитии, и тремор (дрожание)).Дети, больные аргининосукцинатной ацидурией, могут быть вялыми, у них может отсутствовать аппетит, могут возникать проблемы с дыханием (скорость дыхания постоянно меняется) или же происходит постоянное изменение температуры тела.В некоторых случаях у больных возникает эпилепсия или же они могут впадать в кому.

От аргининосукцинатнои ацидурии могут также возникнуть задержка в развитии и умственная отсталость. Кроме того у некоторых больных наблюдаются повреждения печени, поражение кожи и ломкость волос. Быстрое лечение и постоянный контроль за уровнем кислотности (рН), а также уровнем аргининосукцината в организме (путем соблюдения строгой диеты и использования соответствующих добавок), может предотвратить возникновение многих из этих осложнений.

Иногда, у человека заболевание может протекать в легкой форме, т.е. когда концентрация аммиака возрастает в крови только при определенных обстоятельствах, например при инфекционных заболеваний или при стрессовых ситуациях.

Генетика

Мутации в гене ASL - это основная причина возникновения аргининосукцинатной ацидурии. Она принадлежит к классу генетических болезней, вызывающих нарушения цикла мочевины (это последовательность реакций в клетках печени с целью превращения токсичного аммиака на относительно нетоксичную мочевину). Во время этого процесса избыток азота, который образуется при переработке организмом белка, используется для образования мочевины, которая выводится из организма через почки.

Лечение проводят индивидуально (в зависимости от конкретного дефекта). Общие принципы: Диета с пониженным содержанием белка, Обильное питьё, Ощелачивание мочи для предупреждения образования камней.

Гипераргининемия (недостаточность аргиназы) наследуется как аутосомно-рецессивный признак. У человека есть две аргиназы, которые кодируются разными генами, одна из них, цитозольная экспрессируется в эритроцитах, а вторая локализована в ми­тохондриях почек. Ген цитозольного фермента, не­достаточность которого и определяет гипераргининемию, картирован на длинном плече хромосомы 6. У разных больных выявлено несколько раз­личных его мутаций.

Клиническая картина

аммиак мочевина синтез диета

Клинические проявления этого редкого со­стояния резко отличаются от симптомов других нарушений цикла мочевины. Заболевание развивается незаметно: на протяжении первых месяцев, а иногда и лет симптомы обычно отсутствуют. Прогрессирующая спастическая параплегия с перекрещивающимися в виде ножниц ногами, хореоатетоидные движения и неспособность приобретения основных навыков у ранее здорового ребенка указывают на дегенеративные изменения в ЦНС. Двое детей в течение ряда лет наблюда­лись с диагнозом церебрального паралича, преж­де чем у них была подтверждена недостаточность аргиназы. Умственная отсталость при гипераргининемии прогрессирует, нередко возникают судороги, но приступы тяжелой гипераммониемии обычно отсутствуют. Иногда отмечается гепатомегалия.

При лабораторных исследованиях обнаруживают значительное количество аргинина в плазме и СМЖ. В моче умеренно повышено содержание оротовой кислоты. Уровень аммиака в плазме нормален или слегка повышен. Экскреция аргинина, лизина, цистина и орнитина с мочой обычно возрастает, но может оставаться нормальной. Поэтому основное значение для диагноза имеет определение концентрации аминокислот в плазме. В моче существенно повышен уровень гуанидиновых соединений (а-кетогуанидинвалериановой и аргининовой кислот). Диагноз подтверждают путем определения активности аргиназы в эритроцитах. Возможность пренатальной диагностики неизвестна.

Лечение гипераргининемии

Лечение сводится к диете, лишенной аргинина. Кормление ребенка синтетическим белком, содержащим незаменимые аминокислоты, обычно приводит к резкому снижению концентрации аргинина в плазме и смягчению неврологических симптомов. Состав диеты при гипераргининемии и суточное потребление белка необходимо контролировать, периодически определяя уровень аминокислот в плазме. При наличии гипераммониемии используют бензоат натрия (250-375 мг/кг в сут).

Размещено на Allbest.ru