Ненаркотичні анальгетики, похідні саліцилової кислоти, n-амінофенолу, фенілоцетової, пропіонової та антранілової кислот. Реакції ідентифікації та кількісного визначення. Застосування в медицині

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Кафедра фармацевтичної хімії

Курсова робота на тему:

Ненаркотичні анальгетики, похідні саліцилової кислоти, n-амінофенолу, фенілоцетової, пропіонової та антранілової кислот. Реакції ідентифікації та кількісного визначення. Застосування в медицині

Роботу виконав: Студент 52 групи 4 курсу

Фармацевтичного факультету

Жданюк Ігор Іванович

Викладач: Шепета Юлія Леонідівна

Вінниця 2015



Вступ

Ненаркотичні аналгетики - група лікарських засобів, які забезпечують болезаспокійливий, протизапальний та жарознижувальний ефекти. На відміну від наркотичних засобів, вони не викликають розвитку ейфорії і лікарської залежності.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) представляють собою групу лікарських засобів, які широко застосовуються в клінічній практиці, причому багато з них можна купити без рецепта. Більше тридцяти мільйонів людей у світі щодня приймають НПЗЗ, причому 40% цих пацієнтів мають вік старше 60 років. Близько 20% стаціонарних хворих отримують НПЗЗ.

Це група ЛЗ, що скла дається з більш ніж 70 різних за хімічною будовою лікарських засобів, які об'єднують за властивостю чинити переважно протизапальну, аналгезивну, жарознижувальну та антиагрегантну дію.

Класифікуються НПЗЗ за хімічною структурою та за механізмом дії. Найбільше використовується класифікація за хімічною структурою.

За хімічною структурою НПЗЗ поділяють на:

· Похідні саліцилової кислоти:

- Ацетилсаліцилова кислота

- Метилсаліцилат

- Натрію саліцилат

· Похідні піразолону:

- Фенілбутазон

· Похідні індолоцтової кислоти:

- Індометацин

- Етодолак

· Похідні фенілоцтової кислоти:

- Диклофенак Натрію

· Похідні фенілпропіонової кислоти:

- Ібупрофен

· Похідні антранілової кислоти:

- Мефенамінова кислота

· Похідні оксикамів:

- Мелоксикам

-Іроксикам

-Теноксикам

-Лорноксикам

-Ізоксікам

· Коксиби:

- Целекоксиб

-Рофекоксиб

-Вальдекоксиб

-Парекоксиб

-Луміракоксиб

-Еторікоксиб

· Сульфонаніліди

-Німесулід

· Похідні інших хімічних груп:

- Лікофелон діє шляхом інгібування ЛОГ (ліпооксігенази) і ЦОГ, отже відомий як інгібітор ЛОГ/ЦОГ

- Фенопрофен

- Дифлунісал

Також їх можна розділити за рівнем впливу на запальний процес:

НПЗЗ із вираженою протизапальною активністю
Саліцилати	Ацетилсаліцилова кислота
Похідні індолоцтової кислоти	Індометацин
Похідні фенілоцтової кислоти	Диклофенак
Оксиками	Піроксикам Мелоксикам
Похідні пропіонової кислоти	Ібупруфен Напроксен Кетопрофен
Некислотні похідні
Похідні сульфонаміда	Німесулід Целекоксиб
НПЗЗ із слабкою протизапальною активністю
Похідні антранілової кислоти	Мефенамінова кислота
Похідні пара амінофенолу	Фенацетин Парацетамол

Классификація НПЗЗ по селективності до різних форм циклооксигенази

Виражена селективність до ЦОГ-1	Аспірин Індометацин Кетопрофен Піроксикам
Помірна селективність до ЦОГ-1	Диклофенак Ібупрофен Напроксен
Помірна селективність до ЦОГ-2	Етодолак Мелоксикам НІмесулид Набуметон
Виражена селективність до ЦОГ-2	Целекоксиб Рофекоксиб



1. Похідні саліцилової кислоти

1.1 Кислота ацетилсаліцилова (Acidum acetylsalicylicum)

Властивості. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Лікарський засіб стійкий в сухому повітрі, у вологому поступово гідролізується з утворенням оцтової і саліцилової кислот. Мало розчинний у воді, легко розчинний у 96 %-ному спирті, розчинний в ефірі.

Добування.

1. Ацетилуванням кислоти саліцилової оцтовим ангідридом:

2. Ацетилуванням кислоти саліцилової кислотою оцтовою в присутності PCl3:

2. Взаємодією кислотисаліцилової з кетеном:

Ідентифікація:

1. ІЧ-спектроскопія.

2. Лікарський засіб піддають лужному гідролізу:

Потім підкислюють кислотою сульфатною розведеною спостерігається утворення білого кристалічного осаду кислоти саліцилової, який ідентифікують за температурою плавлення (ДФУ):

Реакційну суміш фільтрують, до фільтрату додають спирт і кислоту сульфатну концентровану: утворюється оцтовоетиловий ефір, який має характерний запах (не фармакопейна реакція):

Кислоту саліцилову, що міститься в осаді, ідентифікують з розчином феруму (III) хлориду за утворенням фіолетового забарвлення (ДФУ).

3. При прожарюванні з кальцію гідроксидом утворюється ацетон, пари якого забарвлюють фільтрувальний папір, змочений о-нітробензальдегідом, у жовто-зелений, блакитно-зелений, а при змочуванні розчином кислоти хлористоводневої - блакитний колір (ДФУ):

3. Нефармакопейна реакція. Кислотнийгідроліз. При додаванні кислоти сульфатної концентрованої з'являється запах кислотиоцтової. Якщо потім додати до суміші розчин формальдегіду, виникає рожеве забарвлення (кислота саліцилова).

Кількісне визначення:

1. Алкаліметрія, зворотне титрування (ДФУ). Метод грунтується на омиленні субстанції розчином натрію гідроксиду, надлишок якого відтитровують кислотою хлористоводневою (індикатор - фенолфталеїн); (s = 1/2). Паралельно проводять контрольний дослід:

2. Алкаліметрія, пряме титрування, в нейтралізованому за фенолфталеїном спирті, s = 1:

При температурі вище 20 °С лікарська речовина може частково гідролізуватися.

Застосування. Ацетилсаліцилова кислота проявляє протизапальний, жарознижуючий та анальгезуючий ефекти. Ревматизм, ревматоїдний артрит, деформуючий остеоартроз, інфекційно-алергічний міокардит, гарячковий стан (при температурі тіла >38 °С), головний (включаючи мігрень), зубний, менструальний біль, невралгії, міалгії, тромбоз судин сітківки, стенокардія, інфаркт міокарда, порушень мозкового кровообігу ішемічного типу. Вона проявляє антиагрегантну дію (інгібує тромбоксан А2), у зв'язку з чим застосовується для профілактики тромботичних ускладнень у хворих в постінфарктому періоді, при порушеннях мозкового кровообігу, тромбофлебітах та варикозному розширенні вен.



1.2 Натрію саліцилат (Natrii salycelas)

Натрію 2-гідроксибензолкабоксилат

Властивості. Білий кристалічний порошок, або дрібні безбарвні кристали, або блискучі пластівці, солодко-солоні на смак, легкорозчинний у воді, помірно розчинний у 96% спирті, гліцерині, практично нерозчинний в ефірі. Зберігають у повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

Добування.

Взаємодія кислоти саліцилової з натрій гідрокарбонатом або з натрій гідроксидом.

Властивості. Білий кристалічний порошок, або дрібні безбарвні кристали, або блискучі пластівці, солодко-солоні на смак, легкорозчинний у воді, помірно розчинний у 96% спирті, гліцерині, практично нерозчинний в ефірі.

Ідентифікація.

1. Фізико-хімічний метод ІЧ-спектрометрія.

2. Субстанція дає реакції на саліцилати.

2.1 Рекція з розчином феруму (ІІІ) хлориду синьо-фіолетове забарвлення, яке зникає при додаванні кислоти хлористоводневої і зберігається в присутності кислоти оцтової.

2.2 Реакція утворення ауринового барвника з розчином формальдегіду у присутності кислоти сульфатної концентрованої.

3. Субстанція дає реакції на натрій

3.1 З розчином калію піроантимонату -- утворюється білий осад.

3.2 Сіль натрію забарвлює безбарвне полум'я в жовтий колір.

Кількісне визначення.

1. Ацидиметрія у неводному середовищі, s=1.

2. Броматометрія, зворотне титрування, індикатор--крохмаль, s=1.

Зберігання. У закупореній тарі, що оберігає від дії світла, у сухому місці.

Застосування. Анальгетичний, жарознижуючий та протизапальний засіб. Призначають при гострому ревматизмі, ексудативному плевриті (запаленні оболонок легені, що супроводжується накопиченням між ними багатою білком рідини, що виходить з дрібних судин), неревматичних артритах (запаленні суглоба), подагрі, невралгіях (болі, що поширюється по ходу нерва), міалгіях (болі в м'язах ).



2. Лікарські препарати похідні n-амінофенолу

2.1 Парацетамол (Paracetamolum)

N-( 4-Гідроксифеніл)-ацетамід

Властивості. Білий дрібнокристалічний порошок без запаху, важкорозчинний у воді, легко -- в етанолі (~750 г/л) і ацетоні, практично нерозчинний в ефірі

Добування.

Фенол нітрозують натрію нітритом у кислому середовищі. Утворений n-нітрозофенол відновлюють гідроген сульфідом в аміачному середовищі до n-амінофенолу, який ацетилюють.

Ідентифікація.

1. Фізико-хімічні методи: температура плавлення, УФ- та ІЧ-спектроскопія.

2. При кислотному гідролізі утворюється n-амінофенол, який окислюють калію дихромат по індофенолу фіолетового кольору, що не переходить у червоний.

3. Субстанція дає реакцію на ацетил. Нагрівання проводять на відкритому полум'ї.

4. Не фармакопейні реакції:

4.1. З розчином феруму (ІІІ) хлориду утворюється синьо-фіолетове забарвлення.

4.2. Наявність у молекулі фенольного гідроксилу зумовлює реакцію парацетамолу із солями діазонію-- утворюється азобарвник червоного кольору.

4.3. Після кислотного гідролізу, під час якого утворюється первина ароматична аміногрупа, лікарська речовина дає реакцію діазотування з наступним азосполученням.

Кількісне визначення.

1. Цериметрія (ДФУ) після попереднього гідролізу субстанції кислотою сульфатною розведеною, титрують розчином церію (ІV) сульфату, індикатор фероїн. Паралельно проводять контрольний дослід, s=1/2.

2. Нітритометрія після гідролізу, пряме титрування, індикатор йодкрохмальний папір, s=1.

3. Алкаліметрія, пряме титрування після кислотного гідролізу, індикатор фенолфталеїн, s=1.

CH3COOH+NaOH CH3COONa+H2O

Зберігання. У закупореній тарі, що оберігає від дії світла, у сухому місці.

Застосування. Больовий синдром малої і середньої інтенсивності різноманітного генезу (також головний і зубний біль, мігрень, невралгія, міалгія, альгодисменорея, біль при травмах, опіках); лихоманка при інфекційно-запальних захворюваннях (також дитячі інфекції).



3. Лікарські препарати похідні фенілоцтової кислоти

3.1 Натрію диклофенак (Diclofenacum natricum)

Натрію 2-[[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-феніл]ацетат

Властивості. Білий або білого з жовтавим відтінком кристалічний порошок, малогігроскопічний, помірнорозчинний у воді, легкорозчинний у метанолі, розчинний у 96% спирті, малорозчинний в ацетоні, практично нерозчинний в ефірі.

Добування.

З 2,6-дихлорацетаніда і бром бензолу. Утворюється N-(2,6-дихлорфенол) і далі проводять лужний гідроліз.

Ідентифікація.

1. ІЧ-спектроскопія

2. ТШХ

3. З розчином калію фероціаніду і розчином феруму (ІІІ) хлориду у присутності кислоти хлористоводневої з'являється синє забарвлення і утворюється синій осад.

і Р, мало розчинний в ацетоні Р, практично нерозчинний в ефірі Р.

4. Реакція на Натрій.

- реакція з K[Sb(OH)₆] (ДФУ); утворюється густий осад білого кольору;

- реакція розчином цинкуранілацетату у середовищі CH₃COOН; утворюється осад жовтого кольору

Кількісне визначення.

1. Ацидиметрія, неводне титрування

Титрант - 0,1 М р-н HClO_4. Точку еквівалентності фіксують потенціометрично.

2. Ацидиметрія, пряме титрування в присутності ефіру

Титрант - 0,1 М р-н HCl, індикатор - метиловий оранжевоий. Титрують до появи рожевого забарвлення.

Зберігання. У закупореній тарі, що оберігає від дії світла, у сухому місці.

Застосування. Анальгетичний, жарознижуючий та протизапальний засіб.

Запальні захворюванння суглобів (ревматоїдний артрит, ревматизм, анкілозуючий спондиліт, подагра); деформуючий остеоартроз, остеохондроз, невралгія, міалгія, тендовагініт, бурсит; посттравматичний, післяопераційний больовий синдром; дисальгоменорея, аднексит; мігрень, ниркова та печінкова коліка; запальні захворювання ЛОР-органів; неінфекційний кон'юнктивіт, больовий синдром та запалення при ураженнях очного яблука; при застосуванні ексимерного лазера, операціях по видаленню та імплантації кришталика.



4. Похідні пропіоновоі кислоти

лікарський препарат саліцилова кислота

4.1 Ібупрофен (Ibuprofenum)

2-(4-ізобутилфеніл) - пропіонова кислота

Властивості. Білий кристалічний порошок, легкорозчинний в ацетоні, ефірі, метанолі; хлористому метилені; розчинний у розбавлених розчинах гидроксидів лужних металів і карбонатів; практично нерозчинний у воді. T_пл.=75-78 °С

Добування. Синтез ібупрофену проводять з N-ізобутилацетофену.

Ідентифікація.

1. Визначення температури плавлення. Від 75-78 С.

2. УФ-спектроскопія. УФ-спектр лужного розчину субстанції в ділянці від 240 нм до 300 нм є два максимуми при 264 нм і 272 нм.

3. ІЧ-спектроскопія.

4. ТШХ.

Кількісне визначення.

Алкаліметрія метанольного розчину, пряме титрування.

Титрант - 0,1 М р-н NаOH, індикатор - фенолфталеїн. Титрують до появи рожевого забарвлення.

Зберігання. У закупореній тарі, що оберігає від дії світла, у сухому місці.

Застосування. Больовий синдром різної етіо-логії. Ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, артрит (гострий подагричний, травматичний, інфекційний), остеоартрит, бурсит, тендовагініт, радикуліт, невралгія, міалгія, синці, розтягнення.



5. Лікарські препарати похідні антранілової кислоти.

5.1 Мефенамінова кислота (Mefenaminum acidi)

натрій 2-[(2,3-диметилфеніл)аміно]бензоат

Властивості Кристалічний порошок сірувато-білого кольору. Практично не розчинюється у воді, слабо розчинюється в спирті

Ідентифікація.

1. Розчин кислоти мефенамової або її натрійної солі в СНСl₃ в УФ-світлі дає блідо-голубу флуоресценцію.

2. Розчин кислоти мефенамової з розчином H₂SO₄ після нагрівання набуває жовтого забарвлення із зеленою флуоресценцією.

3. Окиснення субстанції з утворенням барвника синього кольору

Кількісне визначення.

1. Алкаліметрія в неводному середовищі

Титрант - р-н NaOH в суміші метанолу та бензолу, розчинник - ДМФА, індикатор - тимоловий синій.

Зберігання. У закупореній тарі, що оберігає від дії світла, у сухому місці.

Застосування. Гострий ревматизм, ревматоїдний поліартрит, хвороба Бехтерева, головний, зубний біль, артралгія, міальгія, пропасниця, інфекційно-алергічний міокардит, дисменорея, передменструальний синдром, гіпертермія при гострих респіраторних вірусних інфекціях, грипі.Стимулює виділення інтерферону.



Висновок

Історія клінічного застосування НПЗП має понад 100 років, а сучасний арсенал налічує близько 350 препаратів, і сьогодні вони посідають провідне місце в фармакотерапії багатьох ревматичних захворювань, а також широко застосовуються в травматологічних, неврологічних, гінекологічних і онкологічних клініках. Так, у світі щоденно понад 30 млн людей приймають НПЗП, серед них кількість людей похилого віку становить 40-60 %. Лише 1/3 пацієнтів застосовує їх за призначенням лікаря.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) - найбільш зручний і затребуваний засіб, що використовується в сучасній медицині для лікування болю, що виникає внаслідок пошкодження або запалення живої тканини людського організму. Оскільки біль є найбільш обтяжливим проявом основних нозологічних форм, НПЗП застосовуються практично у всіх галузях медицини. Однак найбільше значення ці препарати мають для лікування ревматичних захворювань, де вони грають роль основного засобу для купірування симптомів, пов'язаних з ураженням опорно-рухового апарату.

Одною із принципових переваг НПЗП є велика кількість лікарських форм, що дозволяє підібрати потрібний режим знеболюючої терапії для конкретного пацієнта в кожній окремій клінічній ситуації. «Класичний» спосіб застосування цих засобів - пероральний шлях; сучасні таблетки і капсули забезпечують високу біодоступність і при дотриманні відповідної кратності прийому дозволяють досягти необхідного сталості концентрації діючої субстанції в плазмі крові, а отже, стійкого анальгетичного і протизапального ефекту. В ряді випадків, коли необхідно досягти якомога швидшої знеболюючого дії, лікарі вдаються до парентерального введення НПЗП - у вигляді внутрішньовенних або внутрішньом'язових ін'єкцій. При неможливості перорального прийому можна розраховувати на ректальні свічки.

Для введення НПЗП в людський організм існує ще один фармакологічний шлях, який використовується в тому випадку, якщо терапевтичний вплив має бути спрямуваний на точно визначений локальний об'єкт болю і запалення. Це застосування НПЗП у вигляді мазей і гелів. Даний метод слід застосовувати в тих випадках, коли уражена ділянка тканини розташовується на невеликій глибині і можна сподіватися, що трансдермальна дифузія забезпечить лише в цій області достатню для отримання лікувального ефекту концентрацію діючої субстанції. Адже системний ефект при нашкірному нанесенні мізерний, що визначається дуже невеликою кількістю препарату, що потрапляє в системний кровотік.

НПЗП - клас різних за хімічною структурою ліків, об'єднаних загальним механізмом фармакологічної дії - блокадою циклооксигенази-1 і 2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2) і зниженням синтезу відповідних простагландинів (ПГ). Більшість сучасних препаратів групи НПЗП належить до кислотних похідних, що є аналогами органічних кислот і слабкими кислотами з рН 4,0. Деякі автори надають величині рН важливого значення і вважають, що це сприяє накопиченню цих сполук у вогнищі запалення.

За дослідження молекулярних механізмів розвитку запального процесу та принципів дії НПЗП групі вчених (J. Vane, J. Smith, A. Willis) у 1992 р. було присуджено Нобелівську премію. Лікарським засобам групи селективних інгібіторів ЦОГ-2 притаманна значно нижча, ніж неселективним інгібіторам ЦОГ, частота розвитку побічних ефектів з боку органів-мішеней (травний канал, нирки, печінка), вони є хондронейтральними препаратами чи хондропротекторами.



Список використаної літератури

1. Фармацевтична хімія: Підручник для студ. вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-тів вищ.мед. для студ. вищ. фармац. навч. закл. / За заг. ред. П.О.Безуглого. Вінниця, НОВА КНИГА, 2008.

2. Туркевич М.М., Владзімірська О.В. та ін. Фармацевтична хiмiя. Вінниця: Нова книга, 2003.

3. Державна фармакопея України / Державне підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556 с.

4. Державна фармакопея України, доповнення 1, Харків, 2004. 494 с.

5. Державна фармакопея України. 1-е вид., Доповнення 2. Х.: Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр», 2008. 620 с.

6. Державна фармакопея України. 1-е вид., Доповнення 3. Х.: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2009. 280 с.

7. Державна фармакопея України. 1-е вид., Доповнення 4. Х.: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2011. 540 с.

8. Максютина Н. П., Каган Ф. Е. и др. Методы идентификации фармацевтических препаратов. К.: Здоров'я, 2007. 240 с.

9. Державна фармакопея України. 1-е вид. X.: РІРЕГ, 2001. 556 с.

10. Державна фармакопея України. 1-е вид. Доповнення 1. X.: РІРЕГ, 2004. 494 с.

Размещено на Allbest.ru