Возрастная дисфункция жировой ткани

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Кафедра гистологии, эмбриологии, цитологии.

Возрастная дисфункция жировой ткани

Выполнила: студентка стоматологического факультета,

1 курса, 9 группы, Карасаева Л.Р.

Проверила: Ассистент, к.м.н. Кондакова Лариса Игоревна.

Волгоград 2015

В течение длительного времени жировая ткань рассматривалась как пассивное депо энергетических субстратов, в котором аккумулируются триглицериды (ТГ) и из которого в ответ на воздействие различных гормонов высвобождаются в кровоток свободные жирные кислоты (СЖК). Однако к настоящему моменту жировая ткань получила статус эндокринного органа с разнообразными функциями. Жировая ткань вырабатывает факторы, регулирующие прием пищи и поддерживающие гомеостаз энергии, участвующие в регуляции чувствительности к инсулину, иммунного ответа, в развитии васкулярных патологий. К факторам, секретируемым жировой тканью, относятся лептин, адипсин, белок, стимулирующий ацилирование, ангиотензин II, простагландины, адипонектин, резистин, фактор некроза опухолей (TNF-б), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, остеонектин, рецепторы семейства PPAR, ангиопоэтин, фактор, вызывающий чувство голода, интерлейкин-6.

Два состояния белой жировой ткани - ее разрастание (ожирение) и ее отсутствие (липоатрофия) - ассоциированы с развитием диабета 2 типа, что указывает на важное значение этой ткани для нормального течения физиологических процессов в нежировых тканях и в организме в целом. Частота встречаемости липоатрофии у человека значительно уступает количеству случаев ожирения, поэтому именно такая патология, как ожирение, привлекает большое внимание исследователей.

Остается открытым вопрос, является ли разрастание жировой ткани следствием гиперплазии. Предшественники жировых клеток, взятые у взрослого человека, дифференцируются in vitro в зрелые адипоциты, т.е. эти клетки не утрачивают способность к нормальной дифференциации в репродуктивном периоде. Однако жировая ткань демонстрирует известную пластичность, так как найденные в ней недавно стромальные клетки могут дифференцироваться in vitro в адипогенные, хондрогенные, миогенные и остеогенные клетки. Это означает, что помимо фибробластоподобных клеток, дающих зрелые адипоциты, жировая ткань взрослого человека содержит также полипотентные клетки-предшественники. Подобные данные свидетельствуют о возможности увеличения массы жировой ткани засчет роста числа клеток. Но если это так, то вызывает затруднение попытка объяснить снижение массы жировой ткани в процессе голодания. Пришлось бы допустить, что в таком случае число актов апоптоза превышает скорость пролиферации стромальных клеток. Адипоциты обновляются в течение всей жизни человека, но их число поддерживается на постоянном уровне и лишь немного возрастает у пожилых людей, и это несмотря на то, что к концу репродуктивного периода масса жировой ткани человека достигает максимального значения (возрастное ожирение). Таким образом, с большей долей вероятности можно утверждать, что разрастание жировой ткани осуществляется благодаря увеличению размера адипоцита, в котором аккумулируются все возрастающие количества ТГ.

Первый этап адипогенеза - это изменение морфологии клетки, которая принимает сферическую форму. Начинается экспрессия генов, характеризующих фенотип адипоцита. В течение терминальной фазы дифференциации активируется транскрипционный каскад, что способствует увеличению количества ферментов, ответственных за аккумуляцию ТГ, числа белков-транспортеров глюкозы и белков инсулинового рецептора. Только зрелый адипоцит способен отвечать на сигналы инсулина, поглощать глюкозу, синтезировать и депонировать ТГ, производить гидролиз ТГ с высвобождением СЖК. Факторы, регулирующие адипогенез, делятся на позитивные и негативные эффекторы. К позитивным эффекторам относятся инсулин, инсулино-подобный ростовой фактор-1, глюкокортикоиды, к негативным - цитокины, ростовые факторы семейства TGF-в, ингибиторы протеинкиназ.

Большую роль в метаболизме жиров и углеводов играет абдоминальная жировая ткань. Она имеет несколько анатомически четко выраженных депо: подкожную жировую клетчатку, разделенную на внешнюю и внутреннюю области, и интраабдоминальную жировую ткань, которая подразделяется на интраперитонеальную и ретроперитонеальную. Интраперитонеальная жировая ткань известна также под названием «белая висцеральная жировая ткань». Несмотря на то, что в абсолютном выражении каждое из этих депо у полных людей имеет большую массу, чем у худых, относительное количество абдоминального жира у тех и у других одинаково. Например, у здоровых людей висцеральный жир составляет всего 10% от общей массы жировой ткани.

Белая висцеральная жировая ткань имеет решающее значение в создании пула свободных ЖК в крови и, следовательно, в поддержании стабильного уровня потребления энергии в организме. Висцеральная жировая ткань секретирует СЖК в портальную вену, которая омывает печень. Величина пула свободных ЖК возрастает при увеличении массы абдоминального жира. Повышение удельного веса висцеральной жировой ткани и уровня свободных ЖК в крови является причиной целого комплекса метаболических расстройств, влекущих за собой развитие ряда патологических осложнений.

В течение онтогенеза значительно изменяется масса жировой ткани и ее распределение в организме. К концу репродуктивного возраста масса жировой ткани достигает максимума, а затем начинает постепенно и неуклонно снижаться. После 75 лет у человека происходит практически полная потеря подкожной жировой ткани, при этом соотношение между подкожным и интраперитонеальным жиром изменяется в пользу последнего. Однако, несмотря на снижение массы жировой ткани, общее количество жира в организме с годами не только не изменяется, но даже повышается. Это происходит вследствие перераспределения жира в нежировые ткани (печень, костный мозг, скелетную мышцу, тимус и др.), где в итоге наблюдается их жировое перерождение.

Снижение массы жировой ткани не является следствием редукции числа клеток жировой ткани, так как стромальные клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал. У людей старшего возраста во всех жировых депо количество преадипоцитов не снижается, так что баланс между пролиферацией и апоптозом не нарушается. Основная причина наблюдаемых возрастных изменений - уменьшение размеров адипоцитов. Адипоциты утрачивают способность к липолизу, а вместе с этим и способность аккумулировать ТГ. Первичным является прекращение секреции СЖК в кровь. Такое наблюдение позволяет предположить, что с возрастом происходит накопление в жировой ткани преадипоцитов, т.е. незрелых клеток, неспособных выполнять нормальную функцию специализированной клетки. Действительно, преадипоциты, изъятые у старых животных и человека, не способны дифференцироваться in vitro в зрелые адипоциты и аккумулировать жир, так как в этих клетках отсутствует экспрессия факторов транскрипции, необходимых для прохождения терминальной стадии дифференциации. Именно поэтому с возрастом в жировой ткани увеличивается число преадипоцитов. В результате у старых людей наблюдается явление, характерное для липодистрофии. Таким образом, не столько возрастное снижение уровня факторов, стимулирующих адипогенез, сколько изменение собственных свойств адипоцитов в жировой ткани стареющего организма является причиной возрастной дисфункции жировой ткани. Преадипоцит не способен отвечать на стимуляцию извне. Одним из последствий подобных изменений является развитие необратимой резистентности к инсулину в жировой ткани.

Можно предположить существование двух причин, приводящих к утрате адипоцитом его основных функций - аккумулировать ТГ, осуществлять липолиз ТГ и таким образом обеспечивать необходимый уровень потребления энергии в организме. Первая причина - старение самой клетки, вторая причина - снижение потребления энергетических субстратов другими клетками и появление их избытка в организме. Трудно предположить старение преадипоцита, т.е. клетки, не утратившей способности к репликации. Поэтому более вероятным представляется второй вариант. Возрастное снижение потребления энергетических субстратов клетками вызвано развивающейся в процессе онтогенеза резистентностью к инсулину и резистентностью к лептину.

Инсулин взаимодействует с инсулиновыми рецепторами жировой ткани и активирует систему транспорта глюкозы внутрь клетки. Кроме того, инсулин ингибирует гормон-чувствительную липазу адипоцитов, которая катализирует липолиз, т.е. гидролиз ТГ с высвобождением ЖК. Поэтому инсулин способствует накоплению ТГ в адипоцитах. Избыточное накопление ТГ в жировой ткани приводит к резистентности к инсулину. При резистентности к инсулину жировая ткань перестает депонировать ТГ, активность гормон-чувствительной липазы не снижается, и адипоцит «освобождается» от запасов ТГ. Резистентность к инсулину является адаптивной реакцией, которая в физиологических условиях препятствует разрастанию жировой ткани. При восстановлении нормального распределения СЖК в организме адипоцит вновь становится чувствительным к действию гормона.

Лептин - продукт нормально функционирующей жировой ткани. Он активирует АМФ-активируемую протеинкиназу, которая стимулирует фермент карнитин-пальмитоил-трансферазу, способствующую переносу ЖК карнитином через двойную мембрану митохондрий. Таким способом лептин активирует в-окисление ЖК в митохондриях всех клеток.

При резистентности к лептину клетка перестает утилизировать ЖК в достаточных количествах. Образуется «избыток» этого энергетического субстрата в организме, и уровень СЖК в крови возрастает. Ответной реакцией на увеличение уровня свободных ЖК в крови является прекращение липолиза в жировой ткани и секреции ЖК в кровь. ТГ начинают аккумулироваться в адипоцитах в возрастающих количествах. Разрастание жировой ткани приводит к адаптивной резистентности к инсулину и к потере контроля над активностью гормон-чувствительной липазы. Липолиз восстанавливается, создаются условия для непрерывного потока высвобождающихся ЖК в кровь. Уровень свободных ЖК в крови не снижается до нормального значения, и они начинают накапливаться в нежировых тканях. Именно необратимая резистентность к лептину является характерной особенностью клеток стареющего организма.

Таким образом, при старении организма первично развивается резистентность к лептину, клетка теряет способность утилизировать ЖК в прежних количествах и создается кажущийся переизбыток энергетического субстрата в организме. В жировой ткани начинают постепенно накапливаться ТГ, и в конце концов развивается резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину является вторичной, или адаптивной реакцией, направленной на прекращение неконтролируемого разрастания жировой ткани. Но резистентность к инсулину активирует липолиз и СЖК по-прежнему поступают в кровоток. Избыток ЖК аккумулируется в нежировых тканях.

Аналогичная ситуация наблюдается при ожирении, когда избыток энергетического субстрата создается благодаря перееданию и малоподвижному образу жизни. Высокий уровень СЖК в кровотоке и ограниченная «пропускная способность» митохондрий клеток скелетной мышцы способствуют появлению резистентности к инсулину в миоцитах. Мышца получает ЖК из подкожной жировой ткани, поэтому прежде всего липолиз прекращается в этой ткани. Но по-прежнему осуществляется гидролиз ТГ в висцеральной жировой ткани, которая снабжает ЖК печень. Печень секретирует эти ЖК в кровь в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Гидролиз ТГ в ЛПОНП способствует тому, что уровень СЖК в крови остается высоким, и СЖК начинают аккумулироваться в нежировых тканях. При ожирении развивается комплекс патологий, который получил название «метаболический синдром». Тот же комплекс заболеваний, а именно атеросклероз, диабет 2 типа, гипертензия, характерен и для людей старшего возраста. В пострепродуктивном периоде более быстрыми темпами происходит потеря жира из подкожной жировой клетчатки, т.е. из жирового депо, снабжающего энергетическим субстратом скелетную мышцу. По-видимому, можно утверждать, что первичным при возрастной дисфункции жировой ткани, как и при ожирении, является недостаточность процесса окисления ЖК в митохондриях миоцитов. Но при старении эта недостаточность связана с резистентностью к лептину, а не с вынужденным переизбытком энергетического субстрата как при ожирении. При этом функция митохондрий не нарушается, а снижается активность карнитин-пальмитоил трансферазы, т.е. доставка ЖК в эти клеточные органеллы. В связи с тем, что лептин взаимодействует с плазматической мембраной, активируя протеинкиназу, можно предположить, что при старении организма изменяются свойства мембраны, например ее вязкость, которая в свою очередь зависит от ее липидного состава и от количества холестерина. Холестерин накапливается в мембране в ответ на обогащение ее основного фосфолипидного компонента, фосфатидилхолина, насыщенными ЖК. В обычных условиях практически все насыщеные ЖК, поступившие в клетку, окисляются в митохондриях. Но при их внутриклеточном избытке они сначала аккумулируются в фосфолипидах и только затем в ТГ. Изменение свойств и функций плазматических мембран вследствие накопления насыщенных ЖК в фосфолипидах и в ТГ, депонированных внутри клетки, является показателем эффективности использования энергии, т.е. работы всего организма как функциональной системы.

Резистентность к лептину развивается постепенно, а вслед за этим разрастается жировая ткань, достигая максимально допустимого физиологического уровня к концу репродуктивного периода. Адаптивная резистентность к инсулину в адипоцитах приводит к потере массы подкожной жировой ткани, увеличению удельного веса висцерального жира и развитию патологий, характерных для метаболического синдрома. Но в связи с тем, что чувствительность к лептину не восстанавливается, в жировой ткани происходят еще более глубокие изменения, препятствующие накоплению в ней ТГ, вплоть до дисдифференциации адипоцитов. В жировой ткани возрастает число незрелых адипоцитов, не имеющих ферментных систем для аккумулирования ТГ и для мобилизации депонированного жира. Создается впечатление, что большую часть ткани стареющего организма составляют молодые клетки, не способные выполнять функции зрелых дифференцированных клеток. жировой ткань лептин метаболизм

Вместо жировой ткани ЖК поступают в нежировые ткани, где образуют внутриклеточные скопления ТГ. Такие клетки не имеют ферментных систем мобилизации внутриклеточных жировых включений. ЖК начинают окисляться не в митохондриях, а в пероксисомах,в результате чего образуется большое количество продуктов недостаточного окисления ЖК и возрастает угроза липотоксичности. Именно накопление продуктов окисления ЖК в пероксисомах в разных тканях с возрастом, которое обнаружено в многочисленных исследованиях, послужило основанием для создания свободнорадикальной теории старения. Однако, экспериментальные данные, полученные в последние годы, свидетельствуют, что образование большого количества продукты перекисного окисления липидов в стареющем организме является следствием необратимой резистентности к лептину и последующей дисфункции жировой ткани.

Литература

1. Agarwal A.K., Garg A. A novel heterozygous mutation in peroxisome proliferators-activated receptor-gamma gene in a patient with familial partial lipodystrophy// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. V. 87. P. 408-411.

2. Berge K., Tronstad K.J., Bohov P., Madsen L., Berge R.K. Impact of mitochondrial в-oxidation in fatty acid-mediated inhibition of glioma cell proliferation/ / J. Lip. Res. 2003. V. 44. P. 118-127.

3. Chumlea W.C., Rhyne R.J., Garry P.J., Hunt W.C. Changes in anthropometric indices of body composition with age in a healthy elderly population// Am. J. Human. Biol. 1989. V. 1. P. 457-462.

4. Cianflone K., Roncari D.A.K., Maslowska M., Baldo A., Forden J., Sniderman A.D. The adipsin-acylation stimulating protein system in human adipocytes: regulation of triacylglycerol synthesis// Biochem. 1994. V. 33. P. 9489-9495.

5. Gregoire F.M., Smas C.M., Sul H.S. Understanding adipocyte differentiation// Physiol. Rev. V. 78. P. 783-809.

6. Kim S., Moustaid-Moussa N. Secretory, endocrine and autocrine/paracrine function of the adipocyte// J. Nutr. 2000. V. 130. P. 3110S-3115S.

7. Kirkland J.L., Dobson D.E. Preadipocyte function and aging: links between age-related changes in cell dynamics and altered fat cell function// J. Am. Geriatr. Soc. 1997. V. 45. P. 959-967.

8. Kirkland J.L., T. Tchkonia, T. Pirtskhalava, J. Han, I. Karagiannides. Adipogenesis and aging: does aging make fat go MAD?// Exp. Geront. 2002. V. 37. P. 757-767.

9. Morrison R.F., Farmer S.R. Hormonal signaling and transcriptional control of adipocyte differentiation// J. Nutr. 2000. V. 130. P. 3116S-3121S.

10. Lewis G.F., A. Carpentier, K. Adeli, A. Giacca. Disorded fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes// Endocrine Rev. 2002. V. 23. P. 201-229.

11. Wang Z.W., W.T. Pan, K. Lee, T. Kakuma, Y.T. Zhou, R.H. Unger. The role of leptin resistance in the lipid abnormalities of ageing// FASEB J. 2001. V. 15. P. 108-114.

Размещено на Allbest.ru