Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО «СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНЗДРАВА РОССИИ

Кафедра фармацевтической технологии

Курсовая работа

«Актуальность изготовления детских лекарственных форм в рецептурно-производственных отделах аптек»

Орехова Юлия Владиславовна

4 группа 4 курса фармацевтического факультета (очное отделение)

Научный руководитель: асс. Пархомец С.И.

Смоленск, 2014



Содержание

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Особенности взаимодействия организма и лекарства у детей

1.2 Дозирование лекарств в зависимости от возраста

1.3 Особенности детских лекарственных форм

1.4 Корригенты в детских лекарственных формах

1.5 Пути введения и лекарственные формы в педиатрии

1.5.1 Пероральный способ введения

1.5.2 Лекарственные формы для перорального применения

1.5.3 Ректальный способ введения

1.5.4 Парентеральный путь введения

1.5.5 Трансдермальный путь введения

1.6 Особенности приготовления лекарственных форм для новорожденных и детей первого года жизни

2. Материалы и методики

3. Результаты собственных исследований

Заключение

Список литературы



Введение

Воздействие лекарственных препаратов на организм пациента зависит от ряда факторов. Одним из таких факторов является возраст пациента. В зависимости от возраста меняется чувствительность пациентов относительно лекарств.

Для учета этого параметра выделяют 2 категории больных - это дети до 14 лет и пожилые люди старше 65 лет.

Известно, что детский организм имеет ряд анатомо-физиологических особенностей, что выражается в своеобразии реакций на лекарственные вмешательства и требует качественно иного подхода к проблеме использования медикаментов в тех или иных лекарственных формах.

Организм ребенка, особенно раннего возраста, характеризуется недоразвитием ряда ферментных систем, играющих важную роль в биотрансформации многих лекарственных веществ, и иным уровнем их абсорбиции, метаболизма и выведения.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилось большое количество лекарственных препаратов. Кроме того, это усугубляется огромным количеством рекламы медицинских препаратов по телевидению и в других средствах массовой информации, причем обычно не оговаривается возможность их применения для детей и лиц пожилого возраста. Поэтому на наш взгляд на сегодняшний день проблема создания лекарственных форм внутриаптечного производства крайне актуально. Так как лечение этих групп населения требует индивидуального подхода.

Цель: изучение ассортимента лекарственных форм для детей.

Задачи:

1. Изучить ассортимент детских лекарственных форм при проведении обзора литературы

2.Приготовить лекарственную форму для детей - микстуру от кашля на основе ароматной воды и микстуру с гексаметилентетрамином, согласно технологической схемы приготовления растворов для внутреннего применения

3.Оценить стабильность данной лекарственной формы при различных условиях хранения.



1. Обзор литературы

1.1 Особенности взаимодействия организма и лекарства у детей

Как уже известно, деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер.

К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на действие лекарств и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае.

К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Поэтому выделяют две категории пациентов - дети (до 14 лет) и пожилые люди (старше 65 лет), для которых в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств[1].

Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств или для детей не существует. Исключение делается только для детей младшего возраста, лечение которых предъявляет особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме. Детям чаще дают сиропы, эликсиры, микстуры, порошки, то есть лекарственные формы, которые им легче принимать или которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка.

Тем не менее, физиологические процессы, влияющие на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей имеют свои особенности, и в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата в сторону уменьшения[1].

Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма.

Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека[21].

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико[2].

Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни[2].

Фармакокинетика лекарственных препаратов у детей.

Весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, превращение (биотрансформация) и выведение (экскреция). И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств[11].

Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства[3].

В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из желудочно-кишечного тракта.

Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств[5].

У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы[2].

Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды.

У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше - 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.

Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной[20].

Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов,барбитуратов.

Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет - более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела)[2].

Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек.

Мочевыделительная система у новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудничков происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы[2].

Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина. Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и опытом располагает врач-педиатр[25].

1.2 Дозирование лекарств в зависимости от возраста

При назначении и дозировании лекарств детям следует помнить, что организм ребенка не есть уменьшенная копия организма взрослого, а обладает рядом существенных особенностей, которые могут повлиять на изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарств:

Изменение фармакокинетики	Изменение фармакодинамики
· У детей роговой слой кожи тоньше, поэтому при накожном применении лекарства всасываются лучше, чем у взрослых. Абсорбция лекарств при ректальном применении также лучше, чем у взрослых. · Объем жидкости в организме детей 70-80%, тогда как у взрослых только »60%, поэтому объем распределения гидрофильных лекарств у них больше и требуются более высокие дозы. · У новорожденного уровень альбумина в плазме ниже, чем у взрослых, поэтому связывание лекарства с белком у них менее интенсивное · Лекарственные средства могут вытеснять неконъюгированный билирубин из связи с белком, при этом печень ребенка не способна быстро конъюгировать его и у ребенка может развиться желтуха с поражением ядер ЦНС. · У новорожденных низкая интенсивность систем цитохрома Р450 и конъюгирующих ферментов, но высокая активность метилирующих систем. · Скорость клубочковой фильтрации в почках детей до 6 мес составляет 30-40% скорости взрослых, поэтому почечная эксркеция лекарств снижена[11].	· У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т.к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na+/K+-АТФаз (мишеней действия гликозидов). · У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам. · Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы - могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы - напротив, способны вызвать т.н. атипичное возбуждение.

Для расчета дозы у детей предложено несколько формул:

· Ориентировочные формулы, учитывающие разницу в массе или возрасте ребенка и взрослого:

- формула Диллинга;

- формула Янга;

.

Для уточнения дозы, полученной по последней формуле, было предложено учитывать также и «дозовый фактор» (Df):

.



Величину Df определяют исходя из возраста ребенка:

Возраст, лет	Df
0-1 1-2 2-6 6-10	1,8 1,6 1,4 1,2

· Наиболее точной является формула, которая определяет величину дозы исходя из площади поверхности тела ребенка:

,

в данной формуле ППТ - площадь поверхности тела, которая может быть определена по формуле Дюбуа:

(ППТ - площадь поверхности тела, МТ - масса тела, Р - рост).

В ряде случае фирма производитель указывает детскую дозу в виде мг/кг веса или мг/м2 поверхности тела. В этом случае при расчете доз могут помочь специальные таблицы, которые приводятся в национальных фармакопеях.

Таблица 1. Определение детских доз (цит. по Brit. Nat. Form., 1995)

Возраст	Идеальная масса, кг	Площадь поверхности тела, м2	% дозы взрослого
Новорожденнй 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 1 год 3 года 5 лет 7 лет 12 лет	3,2 4,0 5,5 7,5 10 14 18 23 37	0,23 0,26 0,32 0,40 0,47 0,62 0,73 0,88 1,25	12,5 15,0 18 22 25 33 40 50 75

1.3 Особенности детских лекарственных форм

Требования к разрабатываемым лекарственным формам для детей:

-Лекарственная форма для детей подбирается с учетом возраста ребенка;

-Большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь;

-Для детей дошкольного возраста рекомендуются преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, эликсиры, взвеси, полоскания, эмульсии, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли)[19].

Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарственных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках.

Для детей до 3-х лет не следует выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия.

Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни выпускают стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливают НТД. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающие их от аналогичных форм для взрослых по количественному содержанию биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, упаковке и другим параметрам[19].

При создании лекарственной формы для детей используют только безвредные вспомогательные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, оптимально обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять безвредные красители, разрешенные для медицинской практики. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный вкус и запах и не снижать его активности и стабильности, однако в нем должно находиться как можно меньше различных химических веществ[19].

В случае несовместимости или неудовлетворительной совместимости ингредиентов, создают так называемые упаковки «смешения». Лекарственные вещества в них хранятся отдельно от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед употреблением. Кроме этого, создаются концентраты - порошков и гранул, к которым перед применением прибавляется вода.

Для точности дозирования лекарственных препаратов следует использовать специальные дозирующие устройства (ложки- дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и т. д.). Упаковка лекарства должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослым.

Объем жидкости, содержащей лекарство, в упаковке не должен быть слишком большим -- достаточна 2,5--10 мл, т. е. количество препарата для минимального курса лечения. Также необходимо создавать лекарственные формы для детей пролонгированного действия[22].

1.4 Корригенты в детских лекарственных формах

Однако в жидких лекарствах, предназначенных для приема peros, отчетливее проявляются вкус и запах лекарства, служащие причиной некоторых серьезных осложнений при лечении. Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства благоприятно влияют на нервную систему ребенка и весь организм в делом. Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии достигается корригированием.

Корригирование -- изменение смеси ощущений вкуса, обоняния, осязания, внешнего вида, что в комбинации называют восприятием вещества.

Корригирование можно осуществлять по нескольким направлениям, самый признанный и перспективный из них -- использование корригирующих веществ.

Корригенты должны:

-придавать лекарству приятный вкус, запах и цвет;

-хорошо смешиваться с лекарством, не снижать его активности, стабильности и устойчивости;

-быть индифферентными или полезными для организма веществами;

-быть стабильными в определенной области рН, устойчивыми к свету, окислению и восстановлению.

Лекарства, сладкие на вкус, предпочитают 73% детей, слабосладкие 38% и сладковатые 31%.

Наиболее благоприятная температура для проявления вкусовых ощущений в пределах 30--35 °С. Более холодное и более горячее ухудшает возникновение и восприятие вкусовых ощущений[5].

Четыре основные группы вкуса -- кислого, сладкого, соленого и горького дополняются влиянием температурных и тактильных рецепторов. Любой привкус возникает как суммарное восприятие на основе вкусовых, осязательных, температурных и обонятельных ощущений.

Повышением вязкости можно улучшить вкус, благодаря чему макромолекулы среды препятствуют непосредственному контакту лекарственного вещества со вкусовыми рецепторами.

До настоящего времени часто применялась как корригент лекарств сахароза, в некоторых случаях выступающая также в качестве консерванта и солюбилизатора.

Однако, обладая низким потенциалом сладости, она добавляется к лекарственным формам в больших количествах. Так, для маскировки горького вкуса димедрола сахарозы по отношению к нему необходимо использовать в 50--100 раз больше.

Исследования показали, что введение больших количеств сахарозы в некоторых случаях приводит к снижению всасываемости действующих веществ и их активности, а иногда к увеличению токсичности (нитрофураны). Она противопоказана при сахарном диабете, диатезах и др.

В зависимости от длительности варки сиропа на основе сахарозы происходит гидролиз ее до глюкозы и фруктозы. Фруктоза как нестойкое соединение, имеющее напряженный фуранозный цикл окисного кольца, может распадаться с образованием фурфурола, гуминовых веществ и других соединений, придающих растворам коричневый оттенок, что снижает стабильность лекарства[11].

В настоящее время в отечественной фармации в качестве корригентов используются: фруктоза, мальтоза, лактоза, инвертный сахар, лимонная кислота, глицерин,сахарол.

За рубежом широко применяются: дульцин, сахарин, сорбитол, натуральный и искусственный мед, а также искусственные подсластители цикломаты (натриевая и кальциевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты), по индексу сладости в 30 раз превышающие сахар.

Наиболее широким спектром действия обладают различные фруктовые сиропы: вишневый, малиновый, черной смородины, апельсиновый, сироп какао и др.

Для корригирования соленого и интенсивно сладкого вкуса к сиропам часто добавляют различные фруктовые эссенции, эфирные масла, цитрусовые экстракты, ванилин и др. Сиропы, слизи, ароматные вещества вводят в состав маслянистых лекарств для маскировки неприятных ощущений.

В состав лекарственных препаратов для детей, кроме названных выше корригентов, входят также загустители: натрия альгинат, агар, агароид, пектины;

Консерванты: спирт этиловый (от 0,75 до 20%), бензойная кислота и натрия бензоат, бензалкония хлорид и др.;

Из числа красителей используют: амарант, тартразин, кармин, шафран, индиго, каротин, пигменты смолистых веществ.

Оптимальным цветом лекарственных препаратов для детей многие исследователи называют различные оттенки желтого и красного[5].

Вспомогательные вещества, применяющиеся для лекарственных препаратов для детей, должны быть безвредными, преимущественно натуральными продуктами. Количество их, в том числе и углеводов, должно быть обоснованным, оптимальным, обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность[11].

1.5 Пути введения и лекарственные формы в педиатрии

Среди условий, влияющих на силу и характер действия лекарственных веществ на детей, важное место занимают пути их введения, от которых, в свою очередь, зависит скорость поступления лекарственного вещества в организм и, следовательно, скорость возрастания концентрации его в крови и тканях.

Пути введения лекарственных веществ в организм делят на две основные группы: энтеральные (ЖКТ) и парентеральные. К энтеральнымотносят пероральное (через рот) и ректальное (через прямую кишку) пути введения. К парентеральным путям введения относят различные виды инъекций, транхео-бронхо-легочное (ингаляция), сублингвальное введение, нанесение лекарств на кожу и слизистые оболочки.

Среди лекарственных препаратов для детей наиболее широко представлены пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом: сиропы, суспензии, эмульсии, капли, гранулы, порошки, брикеты для растворения;

Не менее значимы ректальные лекарственные формы: суппозитории, микроклизмы, ректальные мази и капсулы,

А также твердые дозированные лекарственные формы: таблетки (в том числе кишечно-растворимые, жевательные и шипучие), драже, капсулы, пастилки, порошки в облатках и др.;

Остальное, примерно 2--3%, составляют инъекционные формы и средства для наружного применения: мази, кремы, пасты, присыпки, ушные капли и др.

Детские лекарственные формы в зависимости от агрегатного состояния можно разделить на 3 основные группы:

1. жидкие,

2. твердые,

3. газообразные.

Жидкие лекарственные формы составляют 70% от общего количества выпускаемых лекарственных препаратов для детей. Они обеспечивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования дозы, удобство и простоту применения[1].

1.5.1 Пероральный способ введения

Пероральный способ введения лекарств в детской практике для большой группы препаратов является основным, и при достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты.

Основные преимущества этого способа: естественность введения препарата в организм, удобство и достаточная точность дозирования. Но есть и ряд недостатков: трудность (а подчас и невозможность) применения этого способа в педиатрии; влияние цвета, вкуса, запаха лекарств; влияние пищеварительных ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества; неэффективность назначения большого количества препаратов (многие ферменты, гормоны, антибиотики); зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта и т.д. К тому же ВОЗ рекомендует не назначать детям до 7-летнего возраста твердые дозированные формы - таблетки, капсулы (трудность приема).

На всасывание лекарственных веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности организма больного ребенка (рН желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания)[25].

1.5.2 Лекарственные формы для перорального применения

Порошки. В зависимости от количества ингредиентов это однокомпонентные порошки; двухкомпонентные, один из которых представлен сахаром молочным или глюкозой (большинство порошков), двухкомпонентные, не содержащие ни сахара, ни глюкозы; а также порошки, состоящие из 3 компонентов и более. Наибольший удельный вес среди остальных порошков имеют двухкомпонентные порошки с глюкозой или сахаром. Это объясняется тем, что дозировка лекарственных веществ, как правило, составляет сотые и тысячные доли граммов (витамины, фенобарбитал, димедрол и др.), поэтому для изготовления таких порошков требуется наполнитель, роль которого в данном случае выполняет сахар или же глюкоза.

Согласно данным литературы, твердые лекарственные формы наиболее устойчивы в отношении микробной контаминации, но часто они не удовлетворяют требованиям в этом отношении.

Растворы для внутреннего применения.

К сожалению, в настоящее время, для большинства микстур не разработаны условия стерилизации, что объясняется сложностью состава или наличием термолабильных веществ. Микробной порче наиболее подвержены водные извлечения из лекарственного растительного сырья (настои пустырника, валерианы) и микстуры сложного состава. Очень часто в состав жидких детских лекарственных формах для внутреннего применения входят сиропы и/или эликсиры, которые также дают значительную обсемененность[11].

Сиропы - самая удобная пероральная лекарственная формав детской практике. Традиционные сиропы, применяемые впедиатрии, представляют собой концентрированные раствор.сахара, к которым добавлены соответствующие лекарственные препараты и ароматизаторы. Основы сиропов представлю, растворами сахарозы, многоатомных спиртов или их сочетаний. В составы основ может входить этанол (до 10%) как растворитель для лекарственных веществ или ароматизаторов. С целью подавления роста микроорганизмов к сиропам добавляют консерванты.

Основные требования к сиропам: приятные вкусовые ощущения и привлекательный внешний вид. Ниже приводятся составы и технология некоторых лекарственных сиропов, применяемых в педиатрии.

Например, сироп с пиперазинаадипинатом. Состав: пиперазинаадипината - 5,0 г; кислоты лимонной - 2,0 г; сахарного сиропа - 72,5 г; натрия бензоата - 0,1 г; воды очищенной - 20 мл. Это прозрачная жидкость слабо-желтого цвета, кисло-сладкого вкуса, без запаха. Применяют при энтеробиозе у детей[22].

Эликсиры - подслащенные и ароматизировнные водно-спиртовые системы, содержащие многоатомные спирты и активные ингредиенты. Наиболее оптимальная концентрация сахарозы или сорбита в эликсире - 40%. В качестве растворителя в их составы может входить этиловый спирт от 20 до 30% (более высокая его концентрация снижает растворимость сорбита), а в качестве солюбилизатора (для малорастворимых активных ингредиентов и ароматизаторов) применяется Твин-80 (при этом количество спирта уменьшают).

Фенобарбиталовый эликсир. Состав: фенобарбитала - 4,0 г; апельсинового масла - 0,25 мл; раствора амаранта - 10,0 мл - спирта этилового -- 200,0 мл; глицерина - 100,0 мл; сахарного сиропа -- 600,0 мл; воды -- до 1 л. Приготовление: фенобарбитал растворяют в спирте, добавляют глицерин, апельсиновое масло, сахарный сироп и раствор амаранта. Все перемешивают и добавляют остальную воду. Полученный раствор фильтруют[22].

Взвеси -- препараты, в которых тонко измельченное вещество диспергировано в жидком подслащенном носителе (практически это суспензии). В качестве загустителей в них применяются: сахароза, сорбит, натрий КМЦ, пектины. Так, введение 5--10% сорбита предотвращает тенденцию коагулировать или флоккулировать взвеси гидроокисей алюминия и магния (антацидные средства) при хранении, даже после замораживания и оттаивания. Введение ПАВ до 0,5% (твин-80, полисорбат-80) позволяет сократить время смачивания дисперсной фазы.

1.5.3 Ректальный способ введения

Указанный способ обеспечивает поступление активных ингредиентов большой частью в большой круг кровообращения, минуя печень, и в значительной степени позволяющего снизить побочное действие за счет исключения длительного и непосредственного контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. К недостаткам этого пути относят выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, психологические затруднения и неудобства применения (на работе, в путешествии и т.п.).

Ректально лекарственные средства вводят, если ребенок не может принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь попадает в системный кровоток, минуя печень. Это особенно важно для некоторых препаратов, например, лидокаина и пропранолола, которые при пероральном применении подвергаются пресистемному метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при невозможности внутривенныхинфузий или при наличии судорожного приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 недель до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. лекарственный средство технология педиатрия

Суппозитории и ректальные желатиновые капсулы для детей должны иметь уменьшенную форму и массу не более 1-1.5г[25].

1.5.4 Парентеральный путь введения

Преимуществами инъекционного пути введения являются быстрота наступления терапевтического эффекта, отсутствие на пути всасывания препаратов ферментных систем, инактивирующие лекарственные вещества и т.д. Дополнительным положительным фактором парентерального введения является отсутствие контакта препарата с кишечной микрофлорой, а соответственно и снижается риск развития дисбиотических нарушений. Всасывание лекарственных веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при внутримышечном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции. На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в неподвижном состоянии). Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу[3].

1.5.5 Трансдермальный путь введения

Трансдермальный путь введения лекарственных средств имеет преимущества перед введением через рот или парентерально, так как не зависит от pН желудочного содержимого, времени последнего приема пищи, возможностей метаболической активации. Дозированное, постоянное поступление препаратов через кожу исключает большие перепады концентраций, неизбежные при парентеральном пути введения.

Чрезкожное всасывание. Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Способность кожи новорожденных к всасыванию лекарственных веществ может быть использована для проведения системной терапии. Например, при нанесении на кожу геля с теофиллином недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч.

При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования данного пути его применения.

Недостатком мягких лекарственных форм (мази, линименты и суппозитории) является то, что они наиболее подвержены микробной контаминации. Проблема обеспечения стерильности мягких лекарственных форм очень сложна. В настоящее время рекомендуется готовить их в асептических условиях, что позволяет частично снизить их микробную контаминацию[22].

1.6 Особенности приготовления лекарственных форм для новорожденных и детей первого года жизни

Все лекарственные средства для новорожденных (для внутреннего и наружного применения, капли глазные, масла для обработки кожных покровов) должны быть стерильны. Растворы внутреннего употребления для новорожденных детей изготавливаются в асептических условиях, весообъемным способом на дистиллированной воде без добавления стабилизаторов или консервантов.

Лекарственные средства детей первого года жизни для приема внутрь должны содержать не более 50 грибов и бактерий суммарно в 1г или 1мл при отсутствии Enterobacteriaceae. Pseudomonasaeruginosa, Staphylococcusaureus.

В лечебно-профилактические учреждения растворы отпускаются в объемах для одноразового индивидуального использования (10-20 мл). Допускается отпуск в объемах, рассчитанных на нескольких детей, но не более 200 мл, при условии их одномоментного использования.

По амбулаторным рецептам растворы внутреннего употребления для новорожденных детей отпускаются из аптек в объеме не более 100 мл. После вскрытия растворы должны быть использованы в течение 2-х суток при условии хранения их в холодильнике, о чем необходимо сделать отметку на этикетке.

Запрещается готовить растворы, которые не нормированы, если нет данных об их химической совместимости, условиях стерилизации.

Запрещается готовить одновременно разные растворы или растворы одного наименования, но разной концентрации

Без стабилизаторов готовят раствор глюкозы 5%, 10%, 25% концентрации (условия стерилизации: 120^о С - 8мин); раствор дибазола 0,01% (условия стерилизации: 120^о С - 8мин); раствор димедрола 0,02% (Раствор димедрола следует использовать только в концентрации 0,02% в фасовке по 10мл; в условиях родильного дома следует воздерживаться от применения растворов димедрола, учитывая его выраженное седативное действие, угнетающее влияние на ЦНС и возможность развития интоксикации); раствор аскорбиновой кислоты 1% (готовят на свежепрокипяченной воде очищенной, при фасовке флаконы заполняют доверху); раствор кислоты хлороводородной 1% (при приготовлении используют разведенную кислоту хлороводородную (8,2-8,4% ГФ Х статья18), принимая ее за 100%) и т.д.

Стабилизируют только 0,5% раствор новокаина. Состав: Раствор Новокаина 0,5 г Раствора кислоты хлороводородной 0,1М - 0,3мл Воды очищенной до 100мл, т.к. идет гидролиз соли и сложного эфира.

При приготовлении растворов глюкозы 5% и 10%, а также кальция лактата 3% необходимо учитывать кристаллизационную воду.

Раствор перманганата калия 5% и раствор колларгола 2% готовят в асептических условиях на стерильной очищенной воде, разливают в стерильные флаконы.

Масла стерилизуют в бутылках для крови, вместимостью 50 мл, укупоренных резиновыми пробками марки ИР -21 под обкатку. Использование пробок марки 25 П (красного цвета) не рекомендуется.

Раствор колларгола 2%; 3% (глазные капли) готовят в асептических условиях. Раствор можно фильтровать через бумажный обеззоленный фильтр.

Все порошки для внутреннего применения готовят в асептических условиях.

Мазь танина 1% (5%) готовят в асептических условиях. Танин растворяют в минимальном количестве воды и смешивают со стерильной основой. Основу стерилизуют при температуре 180 ^о С -30 мин в воздушных стерилизаторах.

В качестве вспомогательных веществ для детских лекарственных форм могут быть использованы индифферентные преимущественно натуральные продукты, разрешенные к применению в медицинской практике. Содержание их в лекарственных формах должно быть минимальным.

Большое значение имеет проведение совместных работ с педиатрами и фармакологами по изменению состава лекарственного препарата с сохранением всех заданных свойств. В этом отношении следует обратить внимание на возможность замены сахара и глюкозы как наполнителя в порошках и корригентов в микстурах на более индифферентные вспомогательные вещества (сорбит, ксилит), подвергающиеся стерилизации, поскольку прием дополнительного количества углеводов не всегда оказывается безразличным для организма новорожденного. Кроме того, в литературе сообщается о замедлении скорости и степени адсорбции кальция хлорида, амидопирина, тетрациклина и других лекарственных веществ при подслащивании их сиропами: вишневым, смородиновым, простым сахарным, а также молочным сахаром[2].



2. Материалы и методики

В ходе исследования мы использовали следующие материалы: вода очищенная; натрия гидрокарбонат; натрия бензоат; капли нашатырно- анисовые; сахарный сироп; анальгин; димедрол; кислота аскорбиновая; гексаметилентетрамин; хлорид железа(III); кислота серная разведенная; натрия гидроксид 0,1 М; раствор серебра нитрата, фарфоровые ступки и пестики; весы ручные (ВР-1);весы ручные (ВР-5); разновесы; стеклянные стаканы; мерные цилиндры; мерные пробирки вместимостью 10 мл; пипетки на 1,2 мл; подставки (широкогорлые стаканы); стеклянные палочки; стеклянные воронки; вата медицинская; бумага фильтровальная;

Методы исследования:

1. Органолептические методы анализа: определения цвета, вкуса и запаха лекарственной формы.

2. Отсутствие механических включений: определяется просмотром жидкости невооруженным глазом при опрокидывании флакона.

3. Общий объем. Определяется цилиндром и делается вывод, укладывается ли выявленное отклонение в допустимые нормы в соответствие с приказом МЗ РФ № 305 от 16.10.97

4. Качественные реакции на компоненты растворов:

4.1.Качественные реакции на бензоат ион:

К 2 мл исследуемого раствора прибавляют 0,2 мл раствора железа (II) хлорида; образуется розовато-желтый осадок.

4.2.Качественная реакция на гексаметилентетрамин:

К 2 мл исследуемого раствора прибавляют 1 мл кислоты серной разведенной, при нагревании ощущается запах формальдегида, затем к реакционной смеси прибавляют 1 мл натрия гидроксида, снова нагревают, ощущается запах аммиака с выделением пузырьков газа.

4.3. Качественная реакция на аскорбиновую кислоту:

Придобавление к 2 мл анализируемого раствора 1 мл серебра нитрата образуется осадок черного цвета.



3. Результаты собственных исследований

Изготовление лекарственной формы

1.Микстура на основе ароматной воды

Rp.:Natiihydrocarbonatis

Natiibenzoatisaa 0,5

Liguorammoniianisatus 4 ml

Sirupussacchari 10 ml

Aguaementaead100ml

D.S. Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день, ребенку 1 года.

Лицевая сторона ППК	Обратная сторона ППК
Датарецепт № Aguaementae86 ml Natiihydrocarbonatis 0,5 Natiibenzoatis 0,5 Sirupisacchari 10 ml Liguorammoniaanisatus 4 ml Vобщ=100мл Приготовил Проверил Отпустил	Vводы=100-4-10=86 мл Vобщ=86+4+10=100 мл

Технология лекарственной формы:

Первый этап-вспомогательные работы.

Подготавливаем помещение, одежду и персонал. Подготавливаем оборудование для работы. Получаем воду очищенную. Получаем простую ароматную воду. Выбираем укупорочный и вспомогательный материал. Подбираем флакон для отпуска в соответствии с объемом лекарственной формы.

Технология приготовления простой ароматной воды:

Простые ароматные воды получают непосредственным растворением соответствующего эфирного масла в воде в соотношении 1:1000, если не особых указаний. Перед растворением эфирное масло растирают (диспергируют) с тальком и растворяют в теплой (до 60^иС) воде. Обе операции необходимы для улучшения процесса растворения.

Для приготовления мятной воды 1 часть эфирного масла мяты диспергируют последовательно с 10 частями талька. В соответствие с ГФ XI для приготовления 1 л мятной воды требуется 0,44 г масла мяты. Соответсвенно для приготовления 100 мл требуется 0,044 г эфирного масла мяты, в соответствии с таблицей капель (1 г масла мяты перечной соответствует 51 капля, см.Приложение 1) равно примерно 2 каплям. Тогда для приготовления 100 мл мятной воды 2 капли мятного масла смешивают пестиком с 0,44 г талька. Затем прибавляют 100 мл воды очищенной, подогретой до 60 С на водяной бане, и взбалтываю в стеклянной бутыли.Фильтруют через бумажный фильтр.

Второй этап-приготовление лекарственной формы.

Проводим фармацевтическую экспертизу рецепта. Ингредиенты совместимы, рецепт выписан верно. Проводим расчеты на обратной стороне ППК.

Объем микстуры 100 мл. В подставку отмериваем 86 мл (100 - 10 - 4) мятной воды, в которой растворяем 0,5 г натрия гидрокарбоната и 0,5 г натрия бензоата, процеживаем во флакон для отпуска.К 10 мл сиропа сахарного добавляем 4 мл капель нашатырно-анисовых, перемешиваем и переносим во флакон для отпуска.

Одну микстуру в тару из темного стекла и храним в условиях холодильника (микстура №1).Вторую микстуру в тару из светлого стекла,храним не соблюдая температурный режим (микстура №2).

Оформляем этикетку «Внутреннее», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей», «Хранить в холодильнике», срок годности 10 дней.

Исследования изменений органолептических свойств микстур при различных условиях хранения

Таблица 2. Результаты органолептического исследования микстуры №1 на основе ароматной воды.

Органолеп- тический контроль	Микстура № 1
	1-ый день	5-ый день	10-ый день
Цвет	Бесцветная, опалесцирующая жидкость	Бесцветная, опалесцирующая жидкость	Бесцветная, опалесцирующая жидкость
Вкус	«сладкой мяты»	«сладкой мяты»	«сладкой мяты»
Запах	Приятный, мятный	Приятный, мятный	Приятный, мятный

Таблица 3. Результаты органолептического исследования микстуры №2 на основе ароматной воды.

Органолеп- тический контроль	Микстура № 2
	1-ый день	5-ый день	10-ый день
Цвет	Бесцветная, слегка опалесцирующая жидкость	Бесцветная, слегка опалесцирую-щая жидкость	Бесцветная, слегка опалесцирую-щая жидкость
Вкус	«сладкой мяты»	сладкий, со слабым привкусом мяты	сладкий
Запах	Приятный, мятный	Слабый запах мяты	Слабо- выраженный

Результаты исследования подлинности субстанции-натрия бензоата

Таблица 4.Результаты подлинности на бензоат-ион

Используемый реактив	Микстура №1	Микстура №2
	Результат реакции
Раствор железа(III) окисного	Розово-желтый осадок	Розово-желтый осадок

Таблица 5. Механические включения

Дни	Механические включения
	Микстура №1	Микстура №2
1 ый	Отсутствуют	Отсутствуют
5 ый	Отсутствуют	Отсутствуют
10 ый	Отсутствуют	Единичные белые хлопья

Таблица 6. Определение рН

Микстура	рН
	Результат на конец срока годности
№1	9,346 +/- 0,00001
№2	9,439 +/- 0,0003

2. Микстура с уротропином и аскорбиновой кислотой

Rp.:Solutionis Analgini 2 % - 100 ml

Dimedroli 0,25

Acidi ascorbinici 0,5

Hexamethylentetramini 1,0

Sirupi simplicis 10 ml

Misce.Da. Signa: По 1 десертной ложке ребенку2 года.

Лицевая сторона ППК Дата рецепт № Aquaepurificatae97,7 ml Analgini 2,0 Dimedroli 0,25 Acidi ascorbinici 0,5 Hexamethylentetramini 1,0 Sirupi simplicis 10 ml Vобщ=110 ml Приготовил Проверил Отпустил	Обратная сторона ППК Vобщ=100- ((2*0,61)+(0,25*0,86)+ (0,5*0,61)+(1*0,78)=97,7 мл

Технология лекарственной формы:

Первый этап - вспомогательные работы.

Подготавливаем помещение, одежду и персонал. Подготавливаем оборудование для работы. Получаем воду очищенную. Выбираем укупорочный и вспомогательный материал. Подбираем флакон для отпуска в соответствии с объемом лекарственной формы.

Второй этап - приготовление лекарственной формы.

Проводим фармацевтическую экспертизу рецепта. Ингредиенты совместимы, рецепт выписан верно. Проводим расчеты на обратной стороне ППК.

Для приготовления раствора необходимо 97,7 мл воды. В подставке в 97,7 мл воды растворяем 2 г анальгина , 0,25 г димедрола, 0,5 г аскорбиновой кислоты, гексаметилентетрамин 1,0 г. Полученный раствор фильтруем через влажный бумажный фильтр и комок ваты медицинской в отпускной флакон. Затем во флакон прибавляем 10 мл сахарного сиропа.

Готовим еще один аналогичный раствор.

Раствор №1 укупориваем во флакон с темного стекла в соответствии с физико-химическими свойствами.

Раствор №2 укупориваем во флакон из светлого стекла.

Оформляем этикетку «Внутреннее», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей», «Хранить в холодильнике», срок хранения 10 дней.

Храним раствор №1 в холодильнике.

А раствор №2 при комнатной температуре, без предохранения от света.

Исследования изменений органолептических свойств микстур с содержанием гексаметилентетрамина и аскорбиновой кислоты при различных условиях хранения

Таблица №7 Результаты органолептического контроля микстуры №1 с содержанием гескаметилентетрамина и аскорбиновой кислоты

Органолеп- тический контроль	Микстура № 1 (хранившаяся ссоблюдениям температурного режима)
	1-ый день	5-ый день	10-ый день
Цвет	Бесцветная прозрачная жидкость	Бесцветная прозрачная жидкость	Бесцветная прозрачная жидкость
Вкус	Сладковатый	Сладковатый	Сладковатый
Запах	Слабовыражен-ный специфический запах гексаметилен-тетрамина	Слабовыраже-нный специфический запах гексаметилен-тетрамина	Слабовыражен-ный специфический запах гексаметилен-тетрамина

Таблица №8 Результаты органолептического контроля микстуры №2 с содержанием гескаметилентетрамина и аскорбиновой кислоты

Органолеп- тический контроль	Микстура № 2 (хранившаяся без соблюдения температурного режима)
	1-ый день	5-ый день	10-ый день
Цвет	Прозрачная жидкость	Желтоватый	Соломенно-желтый
Вкус	Сладковатый	-	-
Запах	Слабовыраже-нныйспецифи- ческий запах	Неприятный выраженный запах	Неприятный тошнотворный запах

Таблица №9.Результаты качественных реакций на действующие вещества

Вещество	Реактив	Микстура №1
		1-ый день	5-ый день	10-ый день
Уротропин	Кислота серная развед., натрия гидроксид	Запах форма- льдегида, выделе-ния аммиака, пузы-рьки газа	Запах форма- льдегида, выделе-ния аммиака, пузы-рьки газа	Запах форма- льдегида, выделе-ния аммиака, пузы-рьки газа
Аскорбиновая кислота	Раствор серебра нитрата	Черный осадок	Черный осадок	Черный осадок

Таблица №10. Результаты качественных реакций на действующие вещества

Вещество	Реактив	Микстура № 2
		1-ый день	5-ый день	10-ый день
Гексамети-лентетра-мин	Кислота серная развед., натрия гидроксид	Запах формальдегида, выделение аммиака, пузырьки газа	Запах формальдегид слабый, пузырьки газа почти не выделяются.	Слабый запах формальдегида
Аскорбиновая кислота	Раствор серебра нитрата	Черный осадок	Коричневый осадок, проявляется через несколько минут.	Коричневый осадок, проявляется в течении минуты

Таблица 11. Механические включения

Дни	Механические включения
	Микстура №1	Микстура №2
1 ый	Отсутствуют	Отсутствуют
5 ый	Отсутствуют	Отсутствуют
10 ый	Отсутствуют	Отсутствуют

Таблица 12. Определение рН

Микстура	рН
	Результат на конец срока годности
№1	6,836
№2	7,379

Выводы

В результате проведения работы мы:

1. Изучили ассортимент детских лекарственных форм;

2.Приготовили лекарственные формы для детей - микстуры для внутреннего применения;

3.Оценили стабильность детской лекарственной формы:

· изменения органолептических свойств и химического состава на протяжения срока хранения микстуры в разных условиях;

· качественный анализ подлинности компонентов ЛФ:

· реакции на аскорбиновую кислоту и гексаметилентетрамин на пятый и десятый день показали что при неправильном хранении эти вещества разлагаются с выделением продуктов разложения;



Заключение

Микстура для внутреннего применения имеет следующие плюсы:

· точность дозирования;

· равномерное всасывание и распределение;

· удобство применения пациентам, которым сложно глотать таблетки и порошки (в т.ч. и детям) - ВОЗ не рекомендует применение твердых лекарственных форм детям до 7 лет;

· возможность корригирования вкуса и запаха;

· возможность добавлять в пищу и напитки;

Недостатками данной лекарственной формы является:

· нестабильность лекарственной формы ;

· микробная контаминация;

· необходимость строго соблюдения условий хранения.

В процессе лечения больного ребенка существует один - единственный и правильный путь - принцип целесообразности, необходимости и логической оправданности назначения того или иного лекарственного средства, т.е. его эффективности и безопасности. В педиатрической практике проблема адекватного лечения больных неразрывно связана с четким соблюдением режима дозирования лекарственных средств в зависимости от возраста пациента и подбора лекарственной формы, наиболее соответствующей психоэмоциональному восприятию ребенка.

Таким образом, особенности детского организма и изменение этиологической структуры заболеваний в современных условиях обязывают искать новые подходы к наиболее адекватному выбору терапии. Конечный результат лечения зависит от правильного выбора препаратов и их форм. Необходимо помнить, что применение «взрослых» лекарственных форм при детских болезнях далеко не всегда может обеспечить достаточный клинический эффект, тогда как применение специальных детских форм приводит к большему успеху.