Патофизиология вирусного инфекционного процесса

Размещено на http://www.allbest.ru/

АО "Медицинский Университет Астана"

Реферат

На тему: Патофизиология вирусного инфекционного процесса

Подготовила: Оразханова Б.

Астана 2015



1. Вирусный инфекционный процесс

Вирусный инфекционный процесс (вирусная инфекция) - это процесс взаимодействия вирусов с макроорганизмом в конкретных условиях окружающей и социальной среды. Вирусный инфекционный процесс варьирует от бессимптомной персистенции вирусов до клинически манифестных вариантов вирусных заболеваний, которые являются его крайними формами проявления. Развитие того или иного типа инфекционного процесса определяется биологическими свойствами вирусов, их инфицирующей дозой и состоянием макроорганизма. Факторы окружающей и социальной среды влияют на распространенность инфекционного вирусного процесса в популяции людей или других живых существ.

2. Факторы патогенности вирусов

Вирусы абсолютно патогенны, поскольку не способны размножаться вне живой клетки. Непатогенных вирусов нет. Патогенность вирусов - это потенциальная их способность вызывать инфекционный процесс. Патогенность вирусов генетически детерминирована. Патогенность даже гомологичных вирусов для разных типов клеток различна, что определяется в вирусной популяции удельным весом вирусов-мутантов, проявляющих больший или меньший тропизм к той или иной клеточной культуре. Фенотипическим проявлением патогенности вирусов является вирулентность (инфекционность) - способность прикрепляться, проникать и размножаться в чувствительной клетке.

Факторами патогенности вирусов являются: адгезины, нуклеиновые кислоты, белки и ферменты.

Адгезины - это протеиновые, гликопротеиновые или гликолипопротеиновые структуры, расположенные на вирусном суперкапсиде или капсиде и выполняющие функцию рецепторов. Посредством адгезинов вирионы прикрепляются к чувствительным клеткам, имеющим гомологичный вирусному рецептору клеточный антирецептор. Вирионы, полностью лишенные адгезинов, неинфекционны. Клетка, не имеющая антирецепторов к адгезинам конкретного вируса, данным вирусом не инфицируется, что лежит в основе видового иммунитета. Аналогичная ситуация развивается при блокаде клеточных антирецепторов лекарственными веществами.

Нуклеиновые кислоты - основной фактор патогенности вирусов. Вирусные РНК и ДНК инфекционны - обладают способностью проникать в клетки и обеспечивать репродукцию вирусов. Вирусные геномы содержат гены, продукты которых обеспечивают переключение рибосом клетки-хозяина на синтез вирусных белков, прежде всего, ферментов, участвующих в репликации вирусной нуклеиновой кислоты. Блокада клеточного метаболизма сопровождается нарушением специфических функций клетки; развитием гипоксии и активации перекисного окисления липидов, которое ведет к дестабилизации клеточных мембран и к их разрушению. Вирусные РНК и ДНК являются индукторами продукции клеткой интерферона, молекулы которого фиксируются на клеточных цитоплазматических мембранах и являются активаторами натуральных киллеров, разрушающих инфицированные вирусами интерферонпродуцирующие клетки. Вирусные нуклеиновые кислоты при интеграции в ДНК клетки-хозяина способны вызывать либо мутации, ведущие к опухолевой трансформации клеток, либо персистенцию вирусов.

Вирусные белки могут вызывать интоксикацию организма как непосредственно, так и за счет стимуляции гиперпродукции макрофагами интерлейкина-1в (эндогенного пирогена) и фактора некроза опухолей-в (кахектина). Белки многих вирусов способны индуцировать клеточный апоптоз - программируемую гибель клетки. Встроенные в состав суперкапсидов в клеточные цитоплазматические мембраны, вирусные белки являются мишенью для Т-киллеров и антител, разрушающих вирусинфицированные клетки. Белки некоторых вирусов обладают канцерогенным и мутагенным действием. Вирусные белки обладают иммуносупрессивным действием.

Ферменты вирусов участвуют в проникновении в клетку и раздевании вирионов (нейраминидаза, протеазы), интеграции вирусного геном в геном клетки-хозяина; способны индуцировать апоптоз клеток путем расщепления клеточного рецептора bcl-2. Ферменты вирусов способны модифицировать (дефосфорилировать) клеточные гены роста и пролиферации, что ведет к их активации и развитию опухолевой трансформации клетки. Вирусные ферменты обладают антигистоновой активностью: они инактивируют белки-гистоны, которые принимают участие в структурно-функциональной организации хроматина клетки и являются регуляторами иммунитета.

Патогенез - это механизм развития заболеваний или патологического процесса. В основе патогенеза вирусной инфекции лежит взаимодействие вирусного и клеточного генома, а также взаимодействие вирусов и иммунной системы макроорганизма. При острых циклических вирусных заболеваниях наступает полное клиническое выздоровление и освобождение организма от вирусов.

Патогенез вирусных заболеваний складывается из следующих специфических стадий:

1) проникновение вирусов в организм хозяина;

2) первичная репликация;

3) распространение вирусов внутри организма хозяина;

4) органная и тканевая диффузия вирусов;

5) повреждение клеток;

6) иммунный ответ хозяина;

7) полное освобождение организма от вирусов.

Проникновение вирусов в организм хозяина происходит через входные ворота - дыхательные пути, пищеварительный тракт, реже - через кожные покровы. Вирусы, проникшие через кожу или слизистую оболочку, попадают в кровь. Вирусы, реплицирующиеся в эпителии дыхательных путей и пищеварительного тракта, адсорбируются на чувствительных клетках и проникают в них. Вирусы, размножающиеся в тканях, отдаленных от входных ворот, проходят барьер слизистых оболочек посредством М-клеток, которые захватывают вирионы и транспортируют их в систему вакуолей в клетках лимфоидных фолликулов, расположенных в подслизистом слое кишечника или трахеобронхиального дерева.

Первичная репликация вирусов происходит в клетках тканей в месте проникновения вирусов в организм хозяина. Вирусы гриппа, например, размножаются в месте проникновения - эпителии трахеи и крупных бронхов; вирус полиомиелита - в лимфоидных фолликулах дыхательных путей и пищеварительного тракта.

Распространение вирусов внутри организма хозяина может происходить следующими путями:

1) гематогенным;

2) лимфогенным;

3) нейронным;

4) контактным

5) митотическим.

Гематогенным путем вирусы могут распространяться как в ассоциации с клеточными элементами крови - эритроцитами, лимфоцитами, нейтрофилами и моноцитами (вирусы краснухи, кори, ВГВ, цитомегаловирусы и др.), так и в свободном виде с плазмой (энтеровирусы). Лимфогенным путем распространяются рео-, энтеровирусы.

Вирус бешенства проникает в периферические мотонейроны, связываясь с ацетилхолиновыми рецепторами моторных концевых пластинок, и затем путем ретроградного распространения внутри аксона - в клетки передних рогов спинного мозга, спинальные ганглии и головной мозг. Контактный путь распространения вирусов предусматривает проникновение вирионов из одной клетки в другую через боковые цитоплазматические мембраны.

Вирусы могут распространяться в организме путем митотического деления инфицированных клеток - митотический путь распространения. Он характерен для ретро-, герпес- и других вирусов, встраивающих свой геном в ДНК клетки-хозяина.

Органная и тканевая диффузия вирусов

Тропизм вирусов к органам и тканям определяется 2 факторами:

1) наличием на клеточных мембранах специфических для вируса рецепторов;

2) наличием на клеточных мембранах трипсиноподобного фермента, необходимого для расщепления вирусных белков слияния (F-белки). Рецепторы для вирусов могут иметь клетки разных органов и тканей, что объясняет полиорганный тропизм для многих вирусов.

Отсутствие трипсиноподобного фермента ведет к развитию абортивной инфекции при инфицировании ортомиксо- и парамиксовирусами вследствие нерасщепления гемагглютининов.

Повреждение клеток при вирусных заболеваниях обусловлено:

1) цитолитическим действием вирусов;

2) пероксидацией липидов;

3) апоптозом

4) иммунным ответом хозяина.

Цитолитическое действие вирусов проявляется разрушением клетки при выходе из нее популяции вновь образованных вирионов. Наиболее интенсивно гибель клеток происходит при выходе вирусов путем "взрыва", менее интенсивно - при выходе путем "почкования".



3. Пероксидация липидов

Цитолиз развивается также при нарушении метаболизма зараженных клеток вследствие уменьшения или прекращения синтеза ДНК, РНК и белка. Ингибиция трансляции РНК клетки-хозяина и, как следствие этого, прекращение синтеза клеточных белков, возникает в результате:

1) инактивации вирусами кэп-связывающего белка, ответственного за перенос кэп-структуры на мРНК клетки-хозяина (кэп-структура необходима для правильного взаимодействия рибосом с мРНК, в то время как в трансляции вирусной мРНК ее участие не требуется);

2) использования кэп-структуры мРНК клетки-хозяина в качестве затравок для репликации вирусоспецифических РНК. Дефицит клеточных белков, в том числе и ферментов, проявляется разрушением цитоскелета клетки и развитием клеточной гипоксии. Гипоксия активирует перекисное окисление липидов.

Продуктами пероксидации липидов являются высокотоксичные свободные радикалы кислорода, жирных кислот, перекисные радикалы, гидроперекиси и токсические метаболиты - альдегиды, кетоны. Эти продукты вызывают набухание митохондрий, разобщение окислительного фосфорилирования, повреждение тиоловых ферментов, повреждение клеточных мембран. Мембраны становятся легко проницаемыми или полностью разрушаются. Пероксидации липидов способствует дефицит ферментов системы антиоксидантной защиты - каталазы, супероксиддисмутазы, пероксидазы, которые инактивируют гидроперекиси, радикалы и синглетный кислород, повреждающие клеточные мембраны.

Апоптоз - это запрограммированная смерть клеток. Регуляцию апоптоза в клетке осуществляют гены апоптоза. Они активируются или ингибируются посредством воздействия на различные клеточные апоптозные рецепторы. Активирующее воздействие на рецепторы апоптоза ведет к образованию клеточных белков смерти - каспаз. Каспазы активируют эндонуклеазы, расщепляющие ДНК; разрушают цитоплазматические и ядерные белки, что, в целом, ведет к гибели клетки.

В процессе репродукции вирусы эффективно используют подавление и активацию клеточного апоптоза, посредством синтеза ранних и поздних вирусоспецифических белков. Ранние белки подавляют апоптоз клетки, что дает возможность вирусам размножаться. Поздние вирусные белки, напротив, активируют апоптоз, что способствует эффективному выходу образовавшихся вирионов из разрушающейся клетки. Среди ДНК-вирусов активацию клеточного апоптоза вызывают белки адено-, гепадна-, герпес-, папиллома-, полиома-, парвовирусов; среди РНК-вирусов - орто- и парамиксо-, флави-, бунья-, рео-, ретро-, рабдо- и тогавирусов.

Разрушение вирусинфицированных клеток гуморальными и клеточными факторами иммунитета рассмотрено ниже.

Иммунный ответ хозяина и полное освобождение организма от вирусов. На ранних этапах иммуногенеза в противовирусной защите участвуют неспецифические гуморальные и клеточные факторы иммунитета (макрофаги, натуральные киллеры, К-киллеры, комплемент, интерферон), составляющие первую линию обороны макроорганизма. Специфический гуморальный и клеточный иммунитет обеспечивается типоспецифическими нейтрализующими антителами и антигензависимыми Т-киллерами. Основной задачей иммунного ответа является освобождение организма от вирусов, что сопровождается разрушением вирусинфицированных клеток с последующей нейтрализацией вирусов антителами во внутренней среде организма (кровь, лимфа, межтканевая жидкость).

Система комплемента. В случае контакта компонентов комплемента с сиаловыми кислотами гликопротеиновых оболочек вирусов система комплемента активируется по альтернативному пути. Активация по классическому пути наступает под действием иммунных комплексов. Обработка комплементом ведет к более быстрому очищению крови от вирусов. Активация системы комплемента на поверхности вирусинфицированной клетки вызывает ее разрушение.

Система интерферонов. Клетки макроорганизма обладают уникальным механизмом распознавания чужеродных нуклеиновых кислот. На внедрение последних клетка реагирует образованием белков интерферонов, которые выходят из клетки, взаимодействуют с клеточными интерфероновыми рецепторами и запускают тем самым механизм образования рибонуклеазы и протеинкиназы. Рибонуклеаза разрушает вирусные РНК, необходимые для размножения как ДНК-, так и РНК-вирусов. Протеинкиназа разрушает вирусоспецифические белки. В целом, интерфероны блокируют вирусную репродукцию.

Макрофаги играют ключевую роль в противовирусном иммунитете. Во-первых, они уничтожают путем фагоцитоза как свободные и комплементобработанные вирусы, так и вирусы, находящиеся в составе циркулирующих иммунных комплексов. Во-вторых, антигенпредставляющая способность макрофагов запускает специфические клеточное и гуморальное звенья иммунитета. В-третьих, макрофаги способны распознавать вирусинфицированные клетки и вызывать их лизис.

Натуральные киллеры представляют собой большие гранулосодержащие лимфоциты, не имеющие маркеров Т- или В-лимфоцитов. Специфическим маркером натуральных киллеров является кластер дифференцировки СD19. Натуральные киллеры обладают интерферонзависимой клеточной цитотоксичностью (неспецифически разрушают инфицированные ДНК- и РНК-вирусами клетки, на поверхности которых присутствуют молекулы интерферона).

К-киллеры также являются большими гранулосодержащими лимфоцитами, не относящимися к Т- и В-клеткам. К-киллеры обладают неспецифической антителозависимой клеточной цитотоксичностью. На поверхности К-киллеров имеются рецепторы к Fс-фрагментам иммуноглобулинов. Посредством этих рецепторов К-киллеры фиксируются к антителам, блокировавшим антигенные детерминанты вирусов на поверхности клетки, и разрушают последние.

Т-киллеры являются специфической эффекторной субпопуляцией Т-лимфоцитов, несущей маркер СD8. Т-киллеры проявляют антигензависимую клеточную цитотоксичность. Они лизируют клетки, содержащие на своей поверхности антигены, по отношению к которым образовался клон данных Т-киллеров. Популяция антигензависимых Т-киллеров образуется через относительно продолжительное время после инфицирования макроорганизма вирусами.

Для Т-киллеров характерно двойное иммунное распознавание клетки-мишени. Вначале Т-киллер проверяет клетку на предмет наличия антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости. При совпадении этих рецепторов с аналогичными антирецепторами на Т-киллере клетка признается "своей" и не подвергается разрушению, при отсутствии на ней других чужеродных антигенов, в том числе и вирусных. В противном случае клетка Т-киллером атакуется и разрушается.

Разрушение вирусинфицированных клеток макрофагами, натуральными киллерами, К- и Т-киллерами может осуществляться двумя механизмами:

1) секреторным;

2) несекреторным (апоптическим).

Секреторный механизм включает тесный контакт между клеткой-мишенью и клеткой-киллером, при котором клетка-киллер вводит внутрь клетки-мишени комплекс ферментов - перфорины, гранзимы. Ферменты увеличивают проницаемость мембран клетки-мишени для осмотически активных ионов натрия и воды, что сопровождается отеком клетки и ее разрушением.

Несекреторный (апоптический) механизм разрушения клеток связан:

1) с активацией на клетке-мишени специфических рецепторов апоптоза - FAS (поверхностно-клеточный "рецептор смерти", синонимы - CD95, AРО-1) с помощью расположенного на мембране клетки-киллера антирецептора FASL;

2) с активацией на клетке-мишени неспецифических рецепторов апоптоза - рецепторов фактора некроза опухолей (ФНО), с помощью мембранного антирецептора ФНО клетки-киллера. В обоих случаях активируются ферменты каспазы, приводящие клетку к апоптозу.

Антитела, или иммуноглобулины, являются продуктами синтеза антигенспецифических В-лимфоцитов, обеспечивающих специфический гуморальный противовирусный иммунитет. Антитела нейтрализуют только внеклеточно расположенные вирусы и лишь блокируют вирусные антигены, встроенные в мембрану зараженных клеток. Против внутриклеточно расположенных вирусов антитела неэффективны. Как и Т-киллеры, антитела образуются на более поздней стадии вирусной инфекции.

На поверхности слизистых оболочек существенное противовирусное действие оказывают секреторные иммуноглобулины класса А; во внутренней среде организма (кровь, лимфа, межтканевая жидкость) антивирусный эффект проявляют Ig М, G, а также сывороточная фракция Ig А.

При взаимодействии вирусов и антител образуются иммунные комплексы. Они бывают:

1) фиксированными, если реакция антигена с антителом произошла на поверхности клетки;

2) циркулирующими, если соединение антитела с антигеном (вирусом) состоялось во внутренней среде организма.

При недостатке антител образуются мелкие и средние циркулирующие иммунные комплексы, в которых вирусы могут сохранять свою жизнеспособность и при разрушении комплекса вновь инфицировать клетки. Мелкие и средние циркулирующие иммунные комплексы длительно находятся в крови, плохо фагоцитируются макрофагами; способны активировать систему комплемента и фиксироваться к эндотелию сосудов посредством рецепторов к комплементу и иммуноглобулинам, вызывая разрушение эндотелия. Из разрушенных клеток выходят биологически активные вещества (простагландины, лейкотриены, гистамин, серотонин и др.), которые вызывают дилатацию кровеносных сосудов, что лежит в основе шокового синдрома.

При оптимальном содержании антител образуются крупные непатогенные циркулирующие иммунные комплексы. Вирусы в таких комплексах полностью инактивируются, а сами комплексы быстро выводятся из кровотока в результате их фагоцитоза макрофагами.

Вирусы способны как подавлять, так и стимулировать иммунную систему макроорганизма. Вирусная иммуносупрессия может развиться в результате:

1) непосредственного паразитизма вирусов внутри иммунных клеток (ВИЧ, ЦМВ и др.);

2) стимуляции образования Т-лимфоцитов-супрессоров, подавляющих иммунный ответ (реовирусы);

3) активации апоптоза иммуноцитов (многие вирусы);

4) антительной атаки при локализации вирусов на клетках иммунной системы.

Вирусные белки являются мощными стимуляторами иммунной системы. Контакт макрофагов с вирусными белками сопровождается секрецией интерлейкинов-1 и -6, ФНО и других биологически активных веществ. Они участвуют в развитии иммунного ответа, местной и системной воспалительной реакции. Вирусные белки оказывают дозозависимое влияние на секреторную функцию макрофагов: малые дозы вызывают адекватную секрецию цитокинов, большие дозы - значительно ее повышают. Чрезмерная продукция интерлейкина-1 и ФНО вызывает интоксикацию макроорганизма, которая проявляется лихорадкой, слабостью, плохим самочувствием, головной болью, тошнотой, развитием инфекционно-токсического шока (значительного снижения артериального давления с потерей сознания).

Иммунный ответ макроорганизма в целом полезен, поскольку приводит к освобождению от возбудителя. Недостаточный иммунный ответ способствует развитию хронической (ациклической) вирусной инфекции. Однако в ряде случаев при чрезмерной активации иммунной системы возможно развитие инфекционно-токсического шока или аутоиммунных реакций, при которых происходит иммунное поражение здоровых невирусинфицированных органов и тканей.

Недостаточный иммунный ответ способствует развитию хронической вирусной инфекции.

У части людей после перенесенного клинически манифестного острого вирусного заболевания полного освобождения организма от вирусов не наступает. В этом случае развивается хронический инфекционный процесс, периодически проявляющийся возобновлением клинических симптомов болезни. Такие клинические варианты инфекционных заболеваний являются ациклическими.

В основе патогенеза ациклических вирусных заболеваний лежит персистенция - эволюционно сложившийся тип взаимоотношений паразита и хозяина с длительной, часто пожизненной циркуляцией возбудителя в инфицированной системе, способствующий сохранению его как биологического вида, а также поддерживающий непрерывность инфекционного и эпидемического процессов. Персистенция как общебиологический феномен характерна для всех вирусов.

Известны 3 формы вирусной персистирующей инфекции: хроническая, латентная и медленная.

Хроническая инфекция характеризуется пожизненным персистированием в организме хозяина полноценных вирусов и постоянным их выделением во внешнюю среду с различными биологическими субстратами (слюна, молоко, сперма, моча). При ряде хронических инфекций вирусы постоянно циркулируют в крови. Хронические инфекции протекают с периодами ремиссий и обострений в виде одного или нескольких симптомов заболевания. Примерами хронической инфекции являются герпетическая, аденовирусная инфекции, хронические формы вирусных гепатитов В, С, Д и др. При хронической инфекции возможна трансформация вирусинфицированной клетки в опухолевую.

Латентная инфекция связана с бессимптомным персистированием дефектных субвирионных структур, нередко интегрированных в геном инфицированной клетки хозяина. Выделение вирусов в окружающую среду происходит периодически, при их активации, что соответствует клиническим проявлениям болезни. Латентные инфекции могут вызывать онкогенные вирусы и др. Латентная инфекция может приводить к опухолевой трансформации клетки.

Медленная инфекция характеризуется пожизненным присутствием вирусов, их компонентов или прионов в тканях хозяина без выхода в окружающую среду. Для медленных инфекций присущи длительный инкубационный период, поражение ЦНС и прогрессирующее течение заболевания, оканчивающееся смертью. Медленные инфекции вызывают вирусы кори (подострый склерозирующий панэнцефалит), ретровирусы (рассеянный склероз), прионы (куру, болезнь Крейцтфельдта-Якоба и др.).

Механизмы развития персистенции.

1. Уклонение вирусов от иммунного ответа. Достигается:

1) интеграцией вирусного генома в геном клетки-хозяина (ретро-, герпес-, гепаднавирусы и др.);

2) отсутствием антигенов (прионы);

3) прогрессированием антигенных вариаций.

Иммунодефицитное состояние макроорганизма

Развивается первично как следствие генетического дефекта в иммунной системе, либо вторично - как результат иммуносупрессивного воздействия самих вирусов, сопутствующих соматических и эндокринных заболеваний, негативного влияния факторов окружающей среды.

Подавление апоптоза клеток. Задержка гибели клетки способствует длительному пребыванию вирусов в организме.

Вирусные приспособительные мутации, повышающие устойчивость к противовирусным препаратам.

Один и тот же вирус, в зависимости от условий (инфицирующая доза, гетерогенность вирусной популяции, чувствительность клеток хозяина и др.) может персистировать в зараженной ткани, вызывая пролиферацию клеток, их трансформацию (морфологическую или неопластическую) или цитолиз.

4. Вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусных инфекций

Общей теорией патогенеза вирусных заболеваний является вирусно-иммуногенетическая теория: характер течения, степень тяжести и исход вирусного заболевания определяется инфицирующей дозой вирусов, их биологическими свойствами и реакцией иммунной системы, которая регулируется генами иммунного ответа макроорганизма.

Инфицирующая доза вирусов - это количество вирусных частиц, проникающих в чувствительные клетки макроорганизма. Чем меньше инфицирующая доза, тем длиннее инкубационный период болезни, тем легче она протекает и тем быстрее и эффективнее иммунная система осуществляет освобождение организма от вирусов. Напротив, большая инфицирующая доза вирусов приводит к массивному заражению клеток органов и тканей, значительному их разрушению, сокращению инкубационного периода и формированию тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания, к развитию иммуносупрессии и персистентной инфекции.

Биологические свойства вирусов существенным образом влияют на патогенез вирусной инфекции. Вирусы, имеющие высоко иммуногенные стабильные антигены, стимулируют выработку адекватного противовирусного иммунитета, приводящего к полному освобождению организма от вирусов. Слабо иммуногенные и нестабильные вирусные антигены способствуют уклонению от иммунного ответа макроорганизма.

Вирусы, обладающие выраженным цитолитическим действием, вызывают тяжелые поражения органов и тканей. Слабо выраженный или полностью отсутствующий вирусный цитолиз способствует развитию персистирующей инфекции.

Многие ДНК-вирусы и некоторые РНК-вирусы способны интегрировать свой геном в геном клетки-хозяина, что также способствует их длительному пребыванию в макроорганизме.

Существенен тканевой тропизм вирусов: наиболее тяжелые формы заболевания развиваются при поражении жизненно важных органов (головной и спинной мозг, сердце, печень, легкие, почки, иммунная система).

Сила иммунного ответа макроорганизма определяется функциональной активностью иммунокомпетентных клеток и состоянием неспецифических факторов противовирусной защиты.

При слабом иммунном ответе, обусловленном низкой функциональной активностью макрофагов, клеток-киллеров, В-лимфоцитов, повышенной активностью Т-супрессоров и недостаточностью интерфероновой системы, развивается персистирующая хроническая вирусная инфекция. Напротив, при чрезвычайно сильном иммунном ответе, связанном с гиперактивацией всех звеньев иммунитета, в связи с преобладанием субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов формируется тяжелое и крайне тяжелое течение вирусного заболевания, нередко с развитием аутоиммунных реакций.

При умеренно сильном (адекватном) иммунном ответе, когда функционирование всех звеньев иммунной системы сбалансировано, вирусное заболевание протекает циклично, в легкой или среднетяжелой форме, завершается полным освобождением организма от возбудителей и клиническим выздоровлением.

Генетическая регуляция иммунного ответа осуществляется генами иммунного ответа, которые локализуются в малом плече 6-й хромосомы и входят в состав главного комплекса гистосовместимости. Составной частью этого комплекса является система человеческих лейкоцитарных антигенов (Human Leukocyte Antigen System - система HLA). В пределах системы HLA выделяют участки (локусы) А, В, С и DR, которые могут состоять из различной комбинации генов, в сумме составляющие ген иммунного ответа.

Из локуса А известно более 20 генов, из локуса В - около 40, из локуса С - 6, из локуса DR - 10 генов. Генотип людей по генам системы HLA может состоять не более чем из 2 генов каждого локуса (один ген материнский, другой - отцовский). Индивидуумы, имеющие в своем генотипе разные гены из каждого локуса системы HLA, являются гетерозиготами, что способствует более адекватному иммунному ответу, чем у гомозигот, у которых часть генов гомологична. При сочетании сильных генов системы HLA формируется сильный иммунный ответ и наоборот. Известно, что носители гена HLA-B7 имеют повышенное количество Т-супрессоров, что ведет к подавлению иммунного ответа и более частому развитию хронических вирусных заболеваний. У носителей гена HLA-В8 преобладают Т-хелперы, что сопровождается формированием сильного иммунного ответа. Влияние данных генов на иммунную систему усиливается в гомозиготном состоянии и является сбалансированным в гетерозиготном. У носителей обоих генов НLА - В7 и В8 развивается адекватный иммунный ответ. На силу иммунного ответа оказывают влияние и другие гены системы НLА.

В интегрированном состоянии вирусный геном реплицируется синхронно с клеточной ДНК. Вирусный геном, интегрированный в геном клетки, называют провирусом.

При вирогении репродукции дочерних вирионов не происходит, а клетка длительное время способна нормально функционировать. При делении клетки генетические копии провируса передаются дочерним клеткам. Интеграция может привести к опухолевой трансформации клетки.

5. Апоптоз, индуцированный вирусами

Апоптоз - это запрограммированная смерть клеток, являющаяся генетически закодированным и эволюционно сохранившимся физиологическим процессом. Апоптоз - важнейший регуляторный механизм, с помощью которого нежелательные клетки могут быть уничтожены. Апоптоз играет ключевую роль в элиминации инфицированных вирусами и опухолевых клеток.

В отличие от некроза, апоптирующая клетка вследствие повреждения мембраны не разбухает и не переполняется водой из окружающей среды, из нее не выходят провоспалительыне факторы. При апоптозе сохраняется целостность плазматической мембраны и органелл клетки; происходит конденсация цитоплазмы и ядерного хроматина, который подвергается расщеплению эндонуклеазами на отдельные фрагменты. Затем в мембране клетки образуются выпячивания, содержащие фрагменты ядерного хроматина и цитоплазмы, которые отпочковываются, образуя "апоптозные тела". Последние поглощаются и перевариваются макрофагами или отделяются в окружающую среду. Реализация апоптоза занимает 11-15 ч и является обратимой на ранних этапах.

Выполнение программы апоптоза регулирует комплекс генов, одни из которых запускают апоптоз, другие - ингибируют его. В состав апоптозных генов входят гены, относящиеся к группе протоонкогенов, то есть генов, активирующих размножение клетки. Гены, участвующие в апоптозе, активируются или инактивируются посредством воздействия внешнего стимула на рецепторы апоптоза, которые расположены на клеточной мембране. К рецепторам, запускающим апоптоз, относятся FAS- и ФНО-рецепторы, к усиливающим апоптоз - с-myc и p53 рецепторы; подавление или активация апоптоза осуществляется через семейство рецепторов bcl-2. Семейство генов bcl-2 является центральными генами апоптоза, обобщающими информацию, идущую из разных каналов, и принимающими окончательное решение о запуске или отмене апоптозной программы.

Раздражение поверхностных рецепторов смерти ведет к активации цитоплазматических белков смерти:

1) MORT1/FADD (связан с FAS-рецептором); и

2) TRADD (связан с ФНО-рецептором), которые, в свою очередь, активируют ферменты смерти - каспазы (у человека известно 10).

Каспазы являются аспартатспецифическими цистеиновыми протеазами, которые разрушают в белках любую пептидную связь после аспартата (аспарагиновой кислоты). Каспаза-3 активирует фактор фрагментации ДНК, который активирует эндонуклеазу, в результате чего происходит расщепление клеточной ДНК. Каспаза-3 также расщепляет другие ядерные белки и цитоплазматические белки, такие как полимеразы, ламинин и протеинкиназа С.

Блокаду всех шагов апоптоза осуществляют белки антиапоптозной группы генов bcl-2.

Вирусы активно используют процессы блокирования и индукции апоптоза для своей репродукции, распространения и персистенции. Ранние вирусные белки подавляют апоптоз, что способствует размножению вирусов и их персистенции. Блокада апоптоза осуществляется:

1) прямой ингибицией каспаз;

2) стимуляцией путей антисмерти;

3) регуляцией факторов транскрипции, ответственных за выживание клеток.

Подобными примерами является инактивация р53, активация антиапоптозных генов семейства bcl-2 и ингибиторов каспаз.

Поздние вирусные белки активируют апоптоз, что обеспечивает эффективный выход вирионов из клетки, особенно простых нецитолитических вирионов. Присутствие вирусов в апоптотических тельцах, которые фагоцитируются другими клетками, позволяет вирусам избежать действия иммунной системы хозяина и распространиться. Апоптоз, индуцированный вирусами, существенно влияет на клиническую картину вирусных заболеваний.



6. Вирусный онкогенез

Вирусный онкогенез - это тип вирусной персистенции, который ведет к пролиферации клеток чаще, чем к их гибели. Трансформацию клеток в опухолевые могут вызывать как ДНК-, так и РНК-вирусы. Из группы ДНК-вирусов такой способностью обладают представители семейств Herpes-, Papilloma-, Polyoma-, Hepadna-, Adeno-, Poxviridae. Онкогенные РНК-вирусы относятся к семействам Retro- и Flaviviridae. Роль ортомиксовирусов в вирусном онкогенезе изучается.

Универсальный механизм онкогенеза. Жизненный цикл нормальной клетки состоит из хронологически повторяющихся фаз: рост - дифференцирование - размножение, которые на определенном цикле завершаются апоптозом. Напротив, жизненный цикл опухолевой клетки состоит из бесконечной цепи событий: рост - размножение - рост - размножение и т.д., без наступления дифференцирования и апоптоза.

Фазы роста, дифференцирования, размножения и апоптоза контролирует более 100 клеточных генов. Одна их часть является генами роста и размножения, вторая - генами дифференцирования и третья - генами апоптоза. В нормальной клетке наблюдается циклическая смена генной активности: при функционировании одной группы генов все остальные группы блокируются.

В нормальной невирусинфицированной клетке активация генов роста и размножения происходит после того, как клетка прошла дифференцирование и определенное время выполняла свои специфические функции. В конце этого периода клетка находится перед выбором: размножаться или апоптировать. При отсутствии внешнего сигнала, подтверждающего необходимость функции данной клетки, включаются гены апоптоза. Если же клетка получает подтверждающий сигнал, она начинает делиться; в этом процессе участвуют гены роста и размножения.

В группу генов роста и размножения входят:

1. Гены, кодирующие протеинкиназы нерецепторного типа, которые путем фосфорилирования активируют другие гены из группы роста и размножения, что, в целом, стимулирует клетку к делению (гены семейства src; гены fes, abl, kit, mos, raf и другие);

2. Гены, кодирующие факторы роста, которые заставляют клетку готовиться к митозу (например, ген sis);

3. Гены, кодирующие рецепторы к факторам роста, которые представляют собой гомологи факторов роста. Рецепторы воспринимают сигнал к размножению и передают его на другие ферментативные системы (например, ген erb B);

4. Гены, кодирующие ядерные белки-регуляторы транскрипции, повышающие синтез ДНК.

5. Гены, кодирующие ДНК-связывающие белки (mys и другие);

6. Гены, кодирующие ГТФ-связывающие белки, участвующие в синтезе РНК.

После деления клетки гены роста и размножения активируют посредством своих белков гены дифференцирования, продукты которых, в свою очередь, подавляют активность генов роста и размножения.

Опухолевый процесс полиэтиологичен. Но все причины опухолей, в том числе и доказанной вирусной этиологии, как вода через горлышко воронки, проходят одно критическое русло - ДНК, оставляя в ней определенный след.

Единым универсальным механизмом онкогенеза является:

1) реактивация заблокированных при дифференцировании клетки нормальных клеточных генов роста и пролиферации;

2) блокада генов дифференцирования и апоптоза.

В опухолевой клетке постоянно активированными остаются только гены роста и размножения. В связи с этим опухолевая клетка становится "бессмертной". Непрерывно увеличивающаяся масса опухолевых клеток использует "львиную долю" пластического и энергетического материала организма, приводя последний к истощению и гибели.

Протоонкогены и онкогены. Гены роста и размножения, находящиеся в геноме нормальной клетки, называют также протоонкогенами. Это связано с тем, что протоонкогены являются предшественниками онкогенов. Онкогены - это гены роста и размножения нормальной клетки, включенные в состав генома вирусов. Образование вирусных онкогенов осуществляется механизмом инсерции с последующей делецией клеточных протоонкогенов. При захвате вирусами протоонкогенов последние могут модифицироваться путем удаления интронов. Онкогены не кодируют жизненно важных для вирусов белков, и их утрата не лишает вирус способности размножаться в чувствительных клетках.

Клеточные гены (протоонкогены) имеют индекс "с", вирусные онкогены - "v". Например, c-src, v-src (src - саркома). Семейство протоонкогенов состоит из более 100 генов, такое же количество включает в себя и семейство онкогенов.

Онкогенные вирусы. Различают 2 типа онковирусов: 1) вирусы, содержащие онкоген (onc+-вирусы) и 2) вирусы, не содержащие онкоген (onc-вирусы). Это разделение условно, поскольку оnc- и оnс+-вирусы способны реализовать свой онкогенный потенциал всеми известными механизмами. К оnс-вирусам относятся (за исключением флавивирусов) преимущественно ДНК-вирусы. Оnc-вирусы, в основном, вызывают острые и хронические клинически манифестные вирусные инфекции, попадая в организм из окружающей среды (экзогенное инфицирование). К оnс+-вирусам принято относить ретровирусы, склонные к персистенции и передающиеся по наследству преимущественно хромосомным путем (эндогенные вирусы).

Onc-вирусы реализуют свою онкогенную способность без включения протоонкогенов в вирусный геном, хотя это и является возможным. Активация протоонкогенов происходит преимущественно под влиянием промоторов оnс-вирусов, если ДНК последних была интегрирована вблизи протоонкогена. Это приводит к избыточной продукции белков протоонкогенов и может вызвать опухолевую трансформацию клетки. Активация протоонкогенов оnс-вирусами может произойти без интеграции вирусного генома в геном клетки-хозяина в результате деметилирования, фосфорилирования протоонкогенов, активации факторов роста и блокирования генов апоптоза. Геном оnс-вирусов не всегда присутствует в геноме клетки-хозяина. Оnc+-вирусы реализуют свой онкогенный потенциал преимущественно благодаря включению в свой геном протоонкогенов, преобразуя их в онкогены. Геном онкогенного вируса не только всегда присутствует в трансформированных клетках, но и функционирует. Оnc+-вирусы могут утрачивать онкоген, но это не нарушает их нормальной жизнедеятельности, поскольку сам по себе онкоген вирусу не нужен.

Основное различие между onc+- и onc-вирусами состоит в том, что: onc-вирус, проникнув в клетку, не вызывает ее трансформации в раковую или вызывает крайне редко. Оnc+-вирусы, попадая в ядро клетки, трансформируют ее в раковую.

Механизмы вирусного онкогенеза

Мутационное активирование протонкогенов, которое может осуществляться несколькими способами.

Инсерция с транслокацией. Во время репликации оnс- ретровируса в вирусный геном может быть включена часть генома клетки-хозяина, что ведет к образованию онкогена. В последующем ретровирус, имеющий онкоген, может инфицировать другую клетку и его геном обратно транскрибируется в провирусную ДНК. Некоторые из провирусных ДНК могут встраиваться в ДНК клетки-хозяина. Под действием вирусных промоторов онкоген активируется, что сопровождается увеличением количества продуктов онкогена внутри клетки. В связи с тем, что продукты многих онкогенов являются факторами клеточного роста, происходит трансформация нормальной клетки в опухолевую.

Точечные генные мутации. Точечные мутации в протоонкогене С-myc 8-й хромосомы имеют место при лимфоме Беркетта, вызванной вирусом Эпштейна-Барра.

Инсерции вирусов. Примером индукции опухолей путем инсерции является внесение в клеточный геном лейкозных вирусов, не содержащих онкогены. Вирусная промоторная ДНК, инсерцированная по соседству с клеточным протоонкогеном, активирует ген до неестественного и вызывающего рак уровня экспрессии.

Хромосомные транслокации. У человека протоонкоген с-myc локализован на 8 хромосоме и способен типично транслоцироваться на иммуноглобулиновые локусы хромосомы 14 и менее часто - на хромосомы 2 или 22. Транслокация ведет к транскрипционной активации прото-myc, побуждая его функционировать как онкоген. Активацию вызывают активные промоторы иммуноглобулиновых генов 14, 2 и 22 хромосом. Транслокация между хромосомами 8 и 14 у человека характерна для лимфомы Беркетта при инфицировании вирусом Эпштейна-Барра.

Амплификация (умножение) генов. Увеличение копий протоонкогенов является следствием амплификации, так как образуются дополнительные матрицы для синтеза РНК. Увеличение копий протоонкогенов в 3-60 раз приводит к увеличению количества белков, кодируемых ими, а, следовательно, к повышенной стимуляции клеточного роста и деления. Амплификацию вызывают, например, папиллома- и полиомавирусы.

Метаболическое активирование протоонкогенов

Деметилирование. Блокада генов роста и трансформации в зрелых клетках наступает вследствие их метилирования. Деметилирование вызывает их реактивацию, что может быть вызвано вирусными белками.

Фосфорилирование рецепторов к факторам роста, что повышает чувствительность клеток к их действию. Фосфорилирующим свойством обладают 1-й и 2-й латентные белки оболочки вируса Эпштейна-Барра, что в конечном итоге приводит к трансформации инфицированных вирусами В-лимфоцитов (лимфома Беркетта).

Ассоциации ранних вирусных генов с конкретными регуляторными протеинами или со специфическими хромосомными участками. В результате этого происходит активация ассоциированного фактора, что ведет к опухолевой трансформации.

Активация факторов роста

Активация G1-циклина, который делает клетки практически бессмертными. Активацию G1-циклина способны вызывать 2-й и 5-й ядерные белки вируса Эпштейна-Барра, индуцирующие развитие лимфомы Беркетта.

Мутационное блокирование функции генов апоптоза. Все онкогенные вирусы могут встраивать свои геномы в геномы клеток хозяина. Это приводит к генной мутации в месте встраивания. Поврежденные гены инактивируются. Экспрессия генов хозяина далее от места встраивания нарушается. Одним из важных исходов такой мутации является нарушение функции генов апоптоза, что ведет к опухолевой трансформации клетки. Мутации гена р53 способен вызывать, например, HBx-антиген вируса гепатита В.

Метаболическое блокирование функции генов апоптоза.Ранние белки вирусов способны подавлять апоптоз путем: а) активации антиапоптозных рецепторов генов р53, bcl2, ced-9, bcl-w, bcl-xL, mcl-1, A1/Bf1, Nr13; б) прямой инактивации каспаз; в) подавления образования на поверхности опухолевой клетки FAS-рецептора, что делает опухолевую клетку "невидимой" для Т-киллеров.

7. Вирусный атерогенез

Атеросклероз - это латентный или хронический тип персистенции вирусов в эндотелии кровеносных сосудов, сопровождающийся переокислением липопротеидов низкой плотности, отложением их в сосудистой стенке, тромбообразованием и закупоркой сосудов, ведущей к развитию осложнений (ишемия и инфаркты органов, артериальная гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения, аритмии сердца, внезапная смерть). Атерогенная способность вирусов возрастает при наличии факторов риска развития атеросклероза (дислипопротеидемия, гиперхолестеринемия, ожирение, высокие гемодинамические нагрузки, гиподинамия, курение и др.). Атеросклероз вызывают вирусы семейства Herpesviridae (у птиц - вирусы болезни Марека; у человека - вирус Эпштейна-Барра, вирусы герпеса, цитомегаловирусы).

Первичным (основным) этиологическим фактором атеросклероза у человека является вирус Эпштейна-Барра. Это не исключает, в отдельных случаях, возможности совместного его действия с другими вирусами (вирус простого герпеса, цитомегаловирус). Микст-вирусное инфицирование эндотелия сосудов при атеросклерозе необязательно, и ограничивается вирусной интерференцией.

При атеросклерозе герпесвирусы наиболее часто локализуются в слюнных железах, лимфоидной ткани, печени, венечных артериях, миокарде, почках. Первые атеросклеротические поражения сосудов - липидные пятна - появляются в возрасте 10 лет. В этот период инфицированность детей вирусом Эпштейна-Барра составляет 100 %, а цитомегаловирусом - 90 %.

Атеросклероз, протекающий по типу латентной инфекции, развивается в позднем возрасте и имеет 2 периода: серонегативный и серопозитивный. В течение серонегативного периода дефектные геномы герпесвирусов интегрированы в ДНК клеток интимы сосудов, антитела к вирусам и клинические проявления вирусной инфекции отсутствуют. Латентный период может длиться несколько десятилетий. Серопозитивный период характеризуется появлением антител к вирусу Эпштейна-Барра и активацией вирусной репродукции в интиме сосудов, что сопровождается развитием атеросклеротического симптомокомплекса.

Атеросклероз, протекающий по типу хронической инфекции, развивается в раннем возрасте, протекает тяжело и имеет один - серопозитивный период, при котором в крови обнаруживаются антитела к вирусу Эпштейна-Барра и другим герпесвирусам. Для хронического типа персистенции возбудителей атеросклероза характерно их присутствие в эндотелии сосудов в 2 формах:

1) в виде интегрированных в ДНК клеток полных вирусных геномов; и

2) в виде эписом - кольцевых ДНК, находящихся в цитоплазме клеток.

Хронический тип вирусной персистенции характеризуется симптомами герпесвирусной инфекции.

Вирусный атерогенез. Этапы развития вирусного атерогенеза аналогичны патогенезу ациклических вирусных заболеваний.

Инфицирование эндотелия сосудов вирусом Эпштейна-Барра происходит при вирусемии. Репродукция вируса Эпштейна-Барра в эндотелиоцитах сопровождается блокадой клеточного метаболизма, что ведет к развитию гипоксии, активации перекисного окисления липидов и недостаточности лизосомальных и цитоплазматических клеточных ферментов, осуществляющих гидролиз эфиров. Это сопровождается дислипопротеидемией, гиперхолестеринемией, повышением атерогенности липопротеидов и их отложением совместно с холестерином в эндотелии сосудов. Так образуются липидные пятна.

Активация перекисного окисления липидов и ингибиция липидами эндотелиоцитов вызывает их гибель. Биологически активные вещества, освобождающиеся при этом, привлекают моноциты. Последние пожирают обломки клеток, накапливают в себе липиды и превращаются в "пенистые клетки" - макрофаги, богатые этерифицированным холестерином. Этот процесс сопровождается гибелью макрофагов и отложением холестерина в средней оболочке стенки сосудов, что ведет к образованию атеросклеротической бляшки.

Нарушение целостности внутренней оболочки сосудистой стенки вследствие гибели эндотелиоцитов и подлежащих "пенистых клеток" ведет к активации свертывающей системы макроорганизма и тромбообразованию. Гибель клеток сопровождается освобождением вирионов, которые инфицируют гладкомышечные клетки средней оболочки сосудистой стенки. Миоциты гиперплазируют и пролиферируют, что является типичным цитопатическим действием для вируса Эпштейна-Барра. В миоцитах активируется перекисное окисление липидов и транспорт ионов кальция внутрь клетки, что вызывает спазм сосудов.

Биологически активные вещества, освобождающиеся при разрушении клеток, особенно макрофагов, вызывают воспаление в средней оболочке стенки сосудов, что также ведет к уменьшению их просвета.

"Пожирание" фрагментов разрушенных эндотелиоцитов сопровождается поступлением вирусов Эпштейна-Барра внутрь моноцитов. Это запускает иммунный ответ как клеточного, так и гуморального типа. Вирус Эпштейна-Барра, являясь тропным к лимфоидной ткани, инфицирует Т-, В-лимфоциты и макрофаги и персистирует в них, что ведёт к развитию иммуносупрессии, характерной для атеросклероза. Блокада вирусов Эпштейна-Барра специфическими антителами сопровождается образованием циркулирующих иммунных комплексов, которые способны поражать эндотелий сосудов. В целом, холестериновые бляшки, тромбообразование, спазм и воспаление кровеносных сосудов способствуют развитию осложнений атеросклероза - ишемии и инфарктов органов, артериальной гипертензии, острого нарушения мозгового кровообращения, аритмии сердца и внезапной смерти. "Наследственность" атеросклероза является ничем иным, как внутрисемейным инфицированием вирусами Эпштейна-Барра и вирусным повреждением рецепторов к липопротеидам. Иные факторы риска развития атеросклероза усиливают либо гипоксию (курение, сахарный диабет), либо иммунодепрессию (психоэмоциональный стресс), либо нарушения липидного обмена (ожирение, гиподинамия). Обнаружение в атеросклеротических поражениях бактерий Chlamydia pneumoniae следует расценивать как суперинфекцию, в результате которой моноциты, фагоцитировавшие данный микроорганизм в легких, привлекаются в атеросклеротический очаг поражения хемоаттрактантами разрушающихся клеток.

8. Вирусный ревматогенез

Ревматизм - это инфекционно-аллергическое заболевание бактериально-вирусной этиологии, сопровождающееся поражением клапанов сердца.

В основе патогенеза ревматизма бактериальной этиологии лежат аутоиммунные реакции между перекрестно реагирующими антигенами Streptococcus pyogenes и антигенами эндокарда. Основу патогенеза ревматизма вирусного происхождения составляет хронический тип персистенции ревматогенных вирусов. К ним относятся вирусы Коксаки группы А, принадлежащие к роду Enterovirus семейства Picornaviridae. Наиболее ревматогенным является серотип вируса Коксаки А-13.

У части больных ревматизмом вирусной этиологии вирусы Коксаки выделяются из бородавчатых образований клапанов сердца, из миокарда, крови и смывов из зева больных и умерших от ревматизма. Этиологическая роль вирусов Коксаки подтверждена также выявлением вируснейтрализующих антител с нарастанием их титра в динамике заболевания.

Вирусный ревматогенез. Вирусы Коксаки А-13 из мест первичной репродукции (кишечник, ротоглотка) гематогенно достигают эндокарда и инфицируют его. Ввиду цитопатического действия вирусов Коксаки эндотелий эндокарда разрушается. Вирусинфицированный эндотелий разрушается также антигенспецифическими Т-киллерами и антителами. Освобождённый из разрушенных клеток тканевой тромбопластин активирует свертывающую систему крови, что ведет к тромбообразованию на поражённых клапанах сердца. Под действием тканевых хемоаттрактантов в очаг поражения привлекаются моноциты, которые выделяют биологически активные вещества, вызывающие воспаление эндокарда. Это способствует развитию слипчивого процесса между створками клапанов, ведущего к их стенозированию и формированию бородавчатых образований. Хронический тип персистенции ревматогенных вирусов обусловливает периодические обострения ревматизма.

9. Вирусный диабетогенез

Сахарный диабет - это исход острой или персистирующей вирусной инфекции, сопровождающейся гибелью в-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Гибель в-клеток ведет к недостатку или полному прекращению продукции в организме инсулина, развитию нарушений всех видов обмена (прежде всего углеводного и жирового), метаболическим сдвигам, формированию поражений сосудов и нервов.

Диабетогенными вирусами - способными поражать инсулинопродуцирующие в-клетки островков Лангерганса - являются вирусы эпидемического паротита, краснухи, Коксаки В, герпесвирусы (?).

Сахарный диабет I типа, развивающийся в детском возрасте и являющийся инсулинозависимым, есть результат острой внутриутробной или постнатальной инфекции, вызванной диабетогенными вирусами. При сахарном диабете I типа имеет место почти полное поражение в-клеток. Оставшиеся в-клетки по мере увеличения массы растущего организма не могут обеспечить достаточную выработку инсулина, в связи с чем сахарный диабет проявляется в раннем возрасте и является инсулинозависимым.

Источником диабетогенных вирусов при внутриутробном заражении является материнский организм, переносящий хроническую или острую вирусную инфекцию. Путь передачи диабетогенных вирусов - трансплацентарный. В постнатальном периоде ребенок инфицируется экзогенными диабетогенными вирусами.