Основы фармакологии

А: замедляющие деполяризацию и реполяризацию:

- хинидин, новокаинамид, этмозин, этацизин, дизопирамид, аймалин, аллапинин, боннекор;

Б: ускоряющие реполяризацию :

- лидокаин, мексилетин, дифенин.

II. Блокаторы бета-адренорецепторов :

- анаприлин (пропранолол), окспренолол, пиндолол, тимолол, метапролол, атенолол, ацебутолол и др. III. Средства, удлиняющие реполяризацию :

- амиодарон, бретилия тозилат (орнид).

IV. Блокаторы кальциевых каналов :

- верапамил, нифедипин, дилтиазем и др.

I. Адреномиметические средства :

- изадрин, адреналин, эфедрин.

II. М-холиноблокатры :

- атропин, ипратропия бромид (итроп). III. Гормонопрепарат - глюкагон.

1) клетки с быстрым ответом,

2) клетки с медленным ответом.

Основным свойством сердечной мышцы является ее электрическая возбудимость, при этом свойства предсердных и желудочковых мышечных волокон отличаются от свойств клеток проводящей системы сердца.

Клиническое значение этого разделения заключается в избирательной способности одних препаратов блокировать преимущественно быстрые каналы (лидокаин), других - медленные каналы (верапамил), что и определяет выбор антиаритмического средства при конкретном виде нарушения ритма сердца. С помощью микроэлектродной методики исследования было выяснено, что электричекую активность клетки можно разделить на пять фаз :

- в состоянии покоя (диастолы, поляризации) - фаза 4, сердечная клетка имеет отрицательный заряд, обусловленный концентрационным градиентом ионов калия (30: 1), то есть внутри клетки концентрация ионов калия приблизительно равна 150 моль/л, а вне клетки - около 5 моль/л. Это обусловливает отрицательный трансмембранный потенциал покоя (для волокон предсердия эта величина составляет -65-75 мВ, а для миофибрилл желудочков -90-95 мВ). Специализированные клетки синоатриального узла, атриовентрикулярного узла и системы Гиса-Пуркинье в диастолу обладают дополнительным свойствомспонтанной диастолической активацией (деполяризацией);

- фаза быстрой деполяризации (фаза активирования) обозначается как фаза 0 и характеризуется тем, что отрицательный потенциал покоя уменьшается до критической величины порогового потенциала (около -60 мВ), а затем быстро становится положительным (до +30 мВ). В данную фазу отмечается быстрый, лавинообразный ток ионов натрия внутрь клетки, в результате чего внутренняя поверхность клеточной мембраны приобретает положительный заряд, а наружная поверхность становится заряженной отрицательно. Проникновение ионов натрия в клетку через быстрые каналы вызывает высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму. Увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме вызывает сокращение миокарда;

- фаза возвращения в состояние покоя (реполяризации) начинается с ранней быстрой реполяризации (фаза 1), когда в клетку поступают анионы хлора, и переходит далее в фазу медленной реполяризации (фаза 2), когда внутрь клетки медленно поступают ионы кальция. Эта фаза носит название фазы плато;

- фазу поздней реполяризации (фаза 3), ассоциируют с выходом ионов калия из клетки.

Вслед за этой фазой вновь следует фаза поляризации с последующей диастолической деполяризацией, во время которой в Р-клетках происходит медленное проникновение натрия до пороговой величины. Окончательное восстановление конфликта ионов в клетке происходит в течение фазы покоя с участием механизма ионной помпы, выводящей ионы натрия из клетки и обеспечивающей поступление в нее ионов калия.

ЭКГ отражает суммированные трансмембранные потенциалы миокарда :

- волна Р - соответствует предсердной деполяризации;

- комплекс QRS - соответствует желудочковой деполяризации (фаза 0);

- сегмент ST - соответствует фазам 1 и 2;

- зубец Т - соответствует фазе 3 на кривой трансмембранного потенциала.

Симпатическая иннервация (а значит и адреномиметические средства) стимулирует, ускоряет вышеперечисленные ионные процессы (особенно открытие быстрых натриевых каналов), а следовательно - генерацию потенциала действия. Под влиянием блуждающего нерва первично открываются каналы для калия, а не быстрые натриевые каналы. В этой связи ацетилхолин (выделяющийся при раздражении блуждающего нерва) усиливает выход ионов калия из клетки, вызывает явление гиперполяризации.

Ритм сердечных сокращений определяется активностью так называемых автоматческих клеток - пейсмейкеров (Р-клетки от англ. pace maker) синусного узла (синоатриального узла или узла Кис-Фляка). Описанный процесс генерации трансмембранного потенциала характеризует перенос ионов через мембрану клетки рабочего миокарда. Для клеток-водителей сердечного ритма характер кривой трансмембранного потенциала аналогичен, за исключением того, что фаза медленной диастолической активизации (деполяризации, фаза 4) регистрируется в виде наклонного отрезка фазы 4 (медленное "подтекание" ионов натрия через медленные ионные каналы). Последнее характеризует автоматизм этих клеток как способность клетки к спонтанной диастолической деполяризации. В норме максимум автоматизма присущ клеткам синоатриального узла.

Горизонтальный отрезок кривой трансмембранного электрического потенциала сердечной клетки (миокардиоцита) после достижения критической величины порогового потенциала (-60 мВ) сменяется практически вертикальным, резким подъемом данного отрезка (пик или спайк).

Необходимо ясно понимать смысл терминов АВТОМАТИЗМ (способность клетки к спонтанной диастолической деполяризации) и ВОЗБУДИМОСТЬ (способность клетки реагировать деполязацией (фазой 0) на внешние стимулы), которая определяется по порогу потенциала действия.

Скорость спонтанной деполяризации в Р-клетках зависит от функции вегетативной нервной системы. Так, активация симпатических нервов (симпатических, адренергических влияний) повышает вхождение ионов натрия и кальция, ускоряет спонтанную деполяризацию и, следовательно, вызывает учащение сердечных сокращений. Активация парасимпатических влияний увеличивает выход ионов калия из Р-клетки, приводит к гиперполяризации ее мембраны, что замедляет деполяризацию, а также частоту сокращений сердца.

Аналогичный тип потенциала действия возникает и в Р-клетках атриовентрикулярного узла, в некоторых клетках пучка Гиса. В этих клетках спонтанная деполяризация протекает медленнее, чем в Р-клетках синоатриального узла, поэтому сердце сокращается в ритме, свойственном клеткам синоатриального узла.

По механизму возникновения аритмии разделяют на три типа :

1. Аритмии, вызванные нарушениями автоматизма или генерации импульса.

2. Аритмии, вызванные нарушением проводимости импульса по проводящей системе сердца.

3. Аритмии, вызванные сочетанными нарушениями автоматизма и возбудимости.

Существует несколько теорий, поясняющих патофизиологический механизм возникновения аритмий, например, теория эктопической аритмии, основанная на том заключении, что, если возбуждение в синоатриальном узле ослабевает (при нарушении поляризации мембраны), или нарушается его распространение по проводящей системе, то может проявиться автоматизм клеток-водителей ритма II-го и последующих порядков. В результате возникают дополнительные (гетеротопные) очаги возбуждения, приводящие к возникновению экстрасистол или к проявлению более медленных водителей ритма.

Ускорение спонтанной деполяризации (автоматизма) в Р-клетках синоатриального узла, приводит к возникновению синусовых тахиартмий, что может произойти под действием избыточного количества катехоламинов, а также при отравлении сердечными гликозидами.

Помимо нарушения образования импульсов, причиной тахиаритмий (причем более частой, нежели нарушения автоматизма) могут быть нарушения проведения импульсов. Основным нарушением данного типа является осуществление механизма возврата (re-entry). Данное явление послужило основанием для создания

теории повторного входа, согласно которой из одной точки миокарда в другую импульс может проводиться по двум путям, но один из них проводит его с большей скоростью, нежели другой. В этой связи импульс, приходя из первой точки во вторую по более быстрому пути, возвращается обратно в первую по более медленному пути. Так возникает локальная циркуляция импульсов - гетеротопный очаг возбуждения.

Некоторые лекарственные средства (хинидин), стабилизируя мембрану клеток для ионов и превращая тем самым односторонний блок в двусторонний, подавляют локальную циркуляцию возбуждения и выравнивают скорость проведения импульсов по различным путям.

Другие антиаритмические средства (изадрин) облегчают проводимость по месту блока, тем самым ликвидируя условия возврата и циркуляции возбуждения в проводящей системе сердца.

В свете электрофизиологических процессов, имеющих место в норме и при возникновении аритмий, весьма важным является понятие рефрактерного периода. Пришедшее из проводящей системы к рабочему миокарду возбуждение может вызвать его сокращение, при условии окончания эффективного рефрактерного периода, во время которого сердце неспособно ни к возбуждению, ни к сокращению. На ЭКГ данный период соответствует комплексу QRS и всему сегменту ST, а на кривой потенциала действия рабочего миокарда-от начала деполяризации (фаза 0) до реполяризации (-60мВ).

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, на 70-90% связываясь с белками плазмы. Эффект развивается медленно, максимальное действие регистрируется через 1-3 часа после приема. Длительность эффекта - около 8 часов. В тканях препарат распределяется неравномерно, наибольшее количество его обнаруживается в миокарде, причем в миокарде желудочков концентрация хинидина больше, чем в миокарде предсердий. Препарат связывается с белками миокардиоцитов, вызывая тем самым мембраностабилизирующий эффект. В результате хинидин, прямо угнетая все четыре основных функции сердца, снижает возбудимость, уменьшает сократимость миокарда и скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца. В целом, в основе механизма действия хинидина лежит селективное блокирование быстрых натриевых каналов и торможение выхода ионов калия из клетки, что в итоге влечет за собой удлинение фазы реполяризации.

На кривой трансмембранного потенциала замедление скорости спонтанной деполяризации Р-клеток выразится более пологим характером участка фазы деполяризации (фаза 4), то есть угнетением автоматизма, замедлением фазы активирования деполяризации (фазы 0) и фазы реполяризации, что в целом приведет к удлинению эффективного рефрактерного периода, то есть к увеличению времени рефрактерности кардиомиоцитов и к удлинению периода потенциала действия. Важным фактом является то, что такое действие препараты первой группы, и хинидин в частности, оказывают преимущественно на автоматические клетки эктопических очагов, не влияя при этом в терапевтических дозах, на клетки синоатриального узла.

Итак, препараты первой группы снижают автоматизм эктопических очагов, препятствуют возврату возбуждения, устраняя тем самым аритмогенный очаг. В результате удлинения эффективного рефрактерного периода (в желудочках на 10% и в предсердиях на 50%) многие импульсы, пришедшие из эктопического очага, особенно слабые, отсекаются. Таким образом, препараты этой группы угнетают проводимость за счет удлинения потенциала действия. Важной особенностью этих препаратов является их способность к кумуляции.

Показания к применению :

1. Аритмии предсердного генеза:

а) трепетание предсердий (частота импульсов 220-300 в минуту);

б) мерцание предсердий (частота импульсов 500-600 в минуту);

в) иногда при пароксизмальной тахикардии предсердий (после использования других терапевтических манипуляций : каротидный массаж, введение бета-адреноблокаторов, сердечных гликозидов, вазопрессоров, холиномиметиков).

Клиническая практика показывает, что наилучший эффект при применении средств первой группы, и хинидина в частности, достигается при лечении больных с предсердными артмиями. Перечисленные кардиальные эффекты хинидина обусловлены, главным образом, ваголитическим (М-холиноблокирующим) и кардиодепрессивным влиянием. Данное атропиноподобное действие хинидина необходимо учитывать при его назначении, так как сначала при его введении наблюдается тахикардия вследствие усиления симпатических влияний, а уже после этого регистрируется ясный антиаритмический эффект. Также следует учитывать взаимодействие препарата с антикоагулянтами, бета-адреноблокаторами.

Побочные эффекты :

1. Нарушения со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, понос).

2. АВ-Блокады II-III степеней.

3. При длительном использовании препаратов в больших дозах происходит снижение сократимости миокарда, снижение артериального давления, отмечаются кожные сыпи, лихорадка и звон в ушах.

4. Со стороны крови : тромбоцитопения, гемолитическая анемия, лейкопения.

5. Гепатит.

Противопоказания к применению :

1. Непереносимость хинидина.

2. Атриовентрикулярные блокады.

3. Отравление сердечными гликозидами.

4. Синдром Адамса-Стокса.

5. Сердечная недостаточность.

В последние годы создан целый ряд препаратов хинидина пролонгированного действия (КИНИЛЕНТИН, ХИНИПЭК) с полупериодом элиминации около 10 часов.

НОВОКАИНАМИД (Novocainamidum; выпускается в таб. по 0, 25 и в амп. по 5 мл 10% раствора, а также во флаконах по 10 мл 10% раствора) является таким же сильным и универсальным противоаритмическим средством как и хинидин. Наилучший эффект при применении новокаинамида достигается при лечении больных с желудочковыми тахикаритмиями. Препарат является производным новокаина и истинным противоаритмическим средством.

Новокаинамид, в зависимости от показаний, может назначаться внутрь, внутривенно, внутримышечно.

Подобно хинидину, препарат понижает автоматизм и увеличивает порог возбудимости миофибрилл, удлиняет рефрактерный период больше, чем потенциал действия в предсердиях и желудочках и замедляет проводимость импульса по проводящей системе предсердий, через атриовентрикулярный узел и в желудочках сердца, что в целом реализуется снижением скорости нарастания потенциала действия (фаза 0) и его амплитуды.

В этой связи, препарат используют при предсердных и желудочковых аритмиях. Однако, согласно клиническим данным, препарат преимущественно подавляет желудочковые экстрасистолы, а также проведение возбуждения по дополнительным, аномальным путям. Таким образом, новокаинамид используется при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолиях.

Новокаинамиду также свойственен ганглиоблокирующий эффект (поэтому при приеме этого препарата артериальное давление снижается, хотя общее периферическое сопротивление сосудов повышается), поэтому в положении стоя у большинства больных прием препарата может вызвать коллапс.

Подобно хинидину, новокаинамид ухудшает сократимость миокарда, поэтому препарат вводят совместно с незначительными дозами сердечных гликозидов.

Для ликвидации аритмий препарат назначают в вену или в мышцу. При проведении поддерживающей терапии препарат назначается перорально.

Показания к применению :

1. Желудочковые тахиаритмии и экстрасистолия (за исключением экстрасиcтолии, связанной с интоксикацией сердечными гликозидами).

2. Пароксизмы мерцания и трепетания предсердий.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, лейкопения, кожная сыпь, артралгии, гепатомегалия, перикардит.

Противопоказания к применению :

1. Наличие у больного атриовентрикулярной блокады II-III степени.

2. Выраженная сердечная недостаточность.

3. Шок.

4. Коллапс.

5. Повышенная чувствительность к новокаинамиду.

6. Интоксикация сердечными гликозидами.

ЭТМОЗИН (Aethmozinum; вып. в таб. по 0, 01 и в амп. по 2 мл 2, 5% раствора) - высокоактивный отечественный препарат, призводное фенотиазина. Обладает хинидиноподобным мембраностабилизирующим свойством, блокирует быстрый внутриклеточный ток ионов натрия. Фармакодинамика препарата аналогична таковой хинидина. Этмозин обладает умеренным коронарорасширяющим действием, а также спазмолитическим и М-холиноблокирующим влияниями.

Показания к применению :

1. Предсердные и желудочковые аритмии.

2. Экстрасистолия.

3. Пароксизмальная предсердно-желудочковая тахикардия.

Побочные эффекты : боль в эпигастрии. зуд, головокружение, снижение артериального давления, болезненность в месте введения, нарушения в работе печени, почек.

Препарат в больших дозах обладает токсичностью, поэтому был синтезирован диэтиловый эфир этмозина, который получил название ЭТАЦИЗИН. В данное время, это наиболее эффективное средство для купирования желудочковой экстрасистолии (положительный эффект регистрируется у свыше 70% больных). Данный препарат практически лишен побочных эффектов.

К этой группе препаратов обычно относят и препараты калия, из которых наиболее часто применяют ПАНАНГИН ("Гедеон Рихтер", Венгрия), АСПАРКАМ, КАЛИЯ ОРОТАТ, ХЛОРИД КАЛИЯ. Данные препараты применяют при длительном использовании сердечных гликозидов, которое ведет к обеднению миокардиоцитов калием (гипокалигистии).

Комбинированные препараты (панангин, аспаркам) используют очень широко при аритмиях, связанных с электролитными нарушениями (гипокалиемией), с интоксикацией сердечными гликозидами, а также при применении препаратов, способствующих выведению калия из организма (диуретики, сердечные гликозиды, глюкокортикоиды).

Часто калий назначают больным в составе так называемой поляризующей смеси. В ее состав обычно входят:

1) хлорид калия (2, 0-4, 0),

2) инсулин (6-12 ЕД),

3) раствор глюкозы (350 или 250 мл 5% или 10% раствора соответственно).

Иногда в состав этой смеси включают кокарбоксилазу. Смесь вводят в вену капельно.

В эту же группу входят схожие препараты АЙМАЛИН (гилуритмал), а также ДИЗОПИРАМИД (ритмодан, норпейс), обладающие выраженным кардиодепрессивным эффектом, равным таковому хинидина.

Таким образом, препараты первой группы используют при желудочковых тахиаритмиях, экстрасистолиях, при пароксизмах суправентрикулярной и желудочковой тахикардии.

По ряду фармакодинамических характеристик эти препараты существенно отличаются от препаратов группы хинидина :

- уменьшают рефрактерный период;

- не изменяют скорость проведения импульса, либо повышают ее;

- не оказывают отрицательного инотропного действия.

ЛИДОКАИН (Lidocainum; вып. в таб. и драже по 0, 25, а также в амп. по 2 мл 2% и 10% раствора) - ведущий препарат скорой помощи, его первичным эффектом является усиление выхода ионов калия из клетки.

Механизм действия: лидокаин ускоряет реполяризацию, уменьшает продолжительность фазы 2 трансмембранного потенциала, увеличивая наклон кривой в фазах 2 и 3 без значительного изменения максимальной амплитуды покоя и амплитуды потенциала действия. Фаза 0 практически не изменяется, однако, лидокаин угнетает фазу 4 (реполяризации) в волокнах Пуркинье, уменьшая их автоматизм. Эффективный рефрактерный период также снижается, но в меньшей степени, чем продолжительность потенциала действия.

В результате последующий потенциал действия также смещается. Кроме того, препараты этой группы облегчают проведение импульсов через АВ-узел. Таким образом, применение лидокаина при предсердных аритмиях является неоправданным, и препарат используется исключительно при желудочковых аритмиях.

Таблетированная лекарственная форма лидокаина используется редко в силу того, что большая часть препарата (75%) разрушается в печени, поэтому препарат вводят в вену, иногда в мышцу.

Показания к применению:

Лидокаин используют только по скорой помощи, особенно при остром инфаркте миокарда, при политопной тахиаритмии, например, при интоксикации сердечными гликозидами.

Препарат также применяется для профилактики желудочковой фибрилляции.

Несомненными достоинствами препарата являются :

- способность уменьшать длительность потенциала действия, что способствует распространению импульса из синусового узла. Спонтанная деполяризация в эктопическом очаге не успевает достичь порога, необходимого для возникновения в нем потенциала действия;

- лидокаин не ослабляет силу сокращения миокарда и не нарушает проведение возбуждения по проводящей системе сердца, в том числе и через АВ-узел;

- препарат малотоксичен, действует кратковременно, и поэтому при его использовании практически не бывает передозировок;

- лидокаин обладает небольшим коронарорасширяющим и калийсберегающим эффектами.

Побочные эффекты.

При применении лидокаина иногда отмечается нежелательное воздействие препарата на ЦНС: головная боль, раздвоение сознания, сонливость, парастезии, возбуждение, снижение АД, кома.

ДИФЕНИН (Dipheninum; официнальный препарат выпускается в таб. по 0, 117) также используют в качестве антиаритмического средства. Действие этого препарата аналогично таковому лидокаина, однако, отличается от последнего более легким поступлением ионов натрия в клетки миокарда в фазу 0 деполяризации клеток миокарда. Этим дифенин ускоряет генерацию потенциала действия и возникновение сокращения миокарда.

Воздействуя на ЦНС, дифенин ослабляет центральное влияние на сердце, что является особенно важным при интоксикации сердечными гликозидами. Несомненно важным фактом является то, что, среди антиаритмических средств, только дифенин улучшает проводимость возбуждения через АВ-узел. По этой причине препарат применяют для устранения суправентрикулярных и желудочковых аритмий, обусловленных интоксикацией сердечными гликозидами. В этих случаях эфективность дифенина очень высока (50-90%). Препарат оказывает антиаритмическое действие и на фоне гипокалиемии.

Побочные эффекты:

При применении дифенина возможны следующие нежелательные эффекты : атаксия, нистагм, нарушения психики, артралгии, брадикардия, гипотония. При длительном использовании препарата возможны диспепсия, гиперплазия десен, анемия, остеопатия.

Механизм действия препарата окончательно не выяснен, в большинстве источников он представлен как антиадренергическое средство.

Препарат увеличивает потенциал действия, удлиняет рефрактерный период в дополнительном проводящем пучке, АВ-узле и в системе Гиса-Пуркинье, что объясняет его эффективность при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Амиодарон улучшает коронарный кровоток.

Показания к применению:

Препарат показан при желудочковых аритмиях, особенно при хроническом лечении (в таблетированной форме), а также его используют при желудочковых экстрасистолах и тахикардии. У детей амиодарон особенно эффективен при суправентрикулярных аритмиях.

Побочные эффекты :

1. Положительный эффект препарата развивается непредсказуемо долго.

2. Препарат кумулирует.

3. Амиодарон накапливается в роговице в виде желтокоричневых гранул.

4. Препарат оказывает действие на периферическую нервную систему (парастезии, тремор, атаксия, головная боль).

5. При приеме амиодарона, кожа (у 5% больных) приобретает серо-голубой оттенок, а у 25% больных наблюдаются фотодерматиты.

6. Препарат оказывает влияние на синтез тироксина.

7. Иногда больные могут внезапно погибнуть (фиброз легких, некроз клеток печени).

Орнид (бретилия тозилат) влияет преимущественно на желудочки и применяется для устранения и профилактики желудочковых экстрасистол, тахикардий, фибрилляций.

Механизм действия : препарат укорачивает потенциал действия и эффективный рефрактерный период, повышая переход ионов калия из клетки во внеклеточное пространство в течение реполяризации, блокирует возврат возбуждения.

Начало антиаритмического эффекта наблюдается через 6 часов, а начало первичного гипотензивного - через 20-30 минут после внутривенного введения препарата. Продолжительность эффекта - 12 часов.

В экстренных ситуациях препарат вводят в вену, а в менее срочных - в мышцу.

Показания к применению:

Орнид назначают при желудочковых тахикардии и экстрасистолии, не поддающихся лечению другими препаратами.

- пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал);

- окспренолол (тразикор);

- альпренолол (аптин);

- пиндолол (вискен);

- ацебутолол (сектраль).

Противоаритмическое действие бета-адреноблокаторов обусловлено комплексом различных механизмов действия :

1. Блокирование соответствующих рецепторов миокарда приводит к торможению поступления ионов натрия в период спонтанной деполяризации (фаза 4).

2. Торможение автоматизма в синусном узле и в эктопическом очаге.

3. Происходит ускорение выхода ионов калия из клетки, что приводит к укорочению фазы реполяризации (фаза 2 и 3) и уменьшению эффективного рефрактерного периода.

АНАПРИЛИН (Anaprilinum; вып. в таб. по 0, 01 и 0, 04, а также в амп. по 1 и 5 мл 0, 1% раствора) замедляет проводимость через АВ-узел, а также внутрижелудочковую проводимость (за счет нарушения поступления ионов натрия в фазу 0 потенциала действия рабочего миокарда). Таким образом, препарат замедляет работу сердца, а блокирование АВ-узла препятствует возврату возбуждения через него в предсердие и, в результате, устраняется причина пароксизмальной предсердной тахиаритмии.

Существенное значение имеет угнетающее действие бета-адреноблокаторов на ЦНС, что уменьшает поток симпатической импульсации к сердцу.

Кроме того, препараты этой группы нормализуют метаболизм миокарда, оказывают мембраностабилизирующее влияние (в больших дозах).

Показания к применению:

Анаприлин назначают при трепетании и мерцании предсердий, однако, препарат наиболее эффективен при суправентрикулярных аритмиях. Препарат также может применяться при желудочковых и предсердных пароксизмальных тахикардиях. При экстрасистолии анаприлин можно назначить лицам с повышенным влиянием симпатического отдела вегетативной нервной системы (эмоциональные люди). При повышенном симпатическом тонусе (феохромоцитома, тиреотоксикоз) препараты бета-адреноблокаторов наиболее эффективны.

Для купирования наджелудочковой и желудочковой тахикардий анаприлин вводят в вену или внутрисердечно. В этом случае антиаритмический эффект препарата проявляется практически сразу. При поддерживающей терапии анаприлин назначают в таблетированной форме.

Побочные эффекты: блокады, снижение сократимости миокарда, снижение насосной функции сердца, снижение АД, бронхоспазм.

За разработку данной группы лекарственных средств английские фармакологи в 1989 году получили Нобелевскую премию.

ВЕРАПАМИЛ (Verapamilum; в таб. по 0,04 и 0,08, а также в амп. по 1 и 2 мл 0, 25% раствора) селективно тормозит трансмембранный ток ионов кальция внутрь сердечной клетки. Препарат замедляет спонтанную деполяризацию (автоматизм) Р-клеток синоатриального (СА) и АВ-узлов, а также клеток эктопических очагов.

Препараты этой группы, замедляя ток ионов кальция в клетку, удлиняют фазу плато (фаза 2), особенно на уровне АВ-узла.

Показания к применению:

Верапамил наиболее эффективен при предсердных тахиаритмиях. Это препарат первого выбора при суправентрикулярных тахиаритмиях.

Синусовый ритм может восстановиться уже во время или сразу после внутривенного введения. У детей купируемость суправентрикулярной тахикардии при помощи верапамила равна 100%. Поддерживающая терапия таблетками продолжается в течении 3-4 недель.

Побочные эффекты: ослабление сердечных сокращений, падение АД, блокады, обстипация.

1. М-холиноблокаторы (група атропина).

Устраняют влияние N. vagus на сердце и эффективны при резкой брадикардии, обусловленной его активностью. Препарат в основном назначают при синусовой брадикардии, СА- и АВ-блокадах, при интоксикации сердечными гликозидами.

2. Адреномиметики.

Адреномиметические препараты, возбуждая бета-1 адренорецепторы сердца, увеличивают содержание цАМФ и активность ионов кальция, что несомненно улучшает АВ-проводимость, повышает возбудимость миокарда.

Препараты этой подгруппы назначают при резкой брадикардии, АВ-блокаде, приступах болезни Морганьи-Адамса-Стокса.

Изадрин и адреналин действуют недолго, но быстро. Эффект эфедрина более длителен.

3. Гормонопрепарат - ГЛЮКАГОН влияет на свои рецепторы, что приводит к повышению уровня свободного кальция в клетках сердца. В результате возрастает автоматическая активность клеток синусового узла, улучшается проведения возбуждения в атриовентрикулярном узле, исчезают различные блоки.

Глюкагон имеет преимущества перед адреномиметиками, так как не повышает автоматизм желудочков и не вызывает тахикардии и фибрилляции.

Глюкагон вводят внутривенно, капельно.

Препарат короткодействующий (10-15 минут), поэтому его необходимо вводить длительно (до двух суток). Назначают его при брадиаритмиях, развивающихся в результате передозировки бетаадреноблокаторов, сердечных гликозидов и блоках различного происхождения.

Глюкагон нельзя применять вместе с препаратами кальция, так как это может привести к аритмии и остановке сердца. Введение глюкагона может сопровождаться: тошнотой, рвотой; гипергликемией, которая сохраняется и после отмены препарата, а затем сменяется гипогликемией; гипокалиемией (поэтому вместе с глюкагоном необходимо вводить калия хлорид).

Синдром стенокардии, классически описанный Геберденом в 1768 году, проявляется в виде приступообразных, кратковременных болей, чаще локализующихся за грудиной, с соответствующей иррадиацией в руку, возникающих после физической работы или в покое и купирующихся обычно в течение 1-10 минут. Вообще приступ, спонтанно проходящий, длится в течение 5-6 минут, во всяком случае не более 20-30 минут, так как далее участок миокарда, страдающий от ишемии, подвергается некрозу с образованием инфаркта.

В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют две формы стенокардии :

I форма : ТИПИЧНАЯ форма стенокардии, когда наблюдаются склеротические изменения коронарных сосудов. В этом случае angina pectoris провоцируется физической, психической или холодовой нагрузками;

II форма: ВАРИАНТНАЯ форма стенокардии (или вазоспастическая форма, или стенокардия Принцметала), в последнее время все чаще встречается у молодых людей, без признаков склероза сосудов. Эта форма чаще всего связана с эмоциональным перенапряжением, но может возникать и в условиях покоя.

Говоря о возникновении данного несоответствия, представляется возможным выделить три "слабых места" коронарного кровотока:

1. Коронарные артерии функционально являются концевыми и имеют очень мало коллатералей.

2. В покое сердечная мышца поглощает из крови максимальное количество кислорода (60-70%), и поэтому увеличение извлечения кислорода миокардом является задачей невыполнимой.

3. На коронарный кровоток влияют, в основном, два фактора :

- давление в аорте;

- резистентность коронарных сосудов. Кровь к миокарду левого желудочка поступает прерывисто, только в диастолу.

Несмотря на все эти условия, коронарный кровоток имеет большие возможности резерва - до 500%.

Таким образом, если по какой-либо причине повышение коронарного кровотока не способно удовлетворить увеличивающиеся потребности в кислороде, то развивается стенокардия.

В связи с двумя основными причинами возникновения стенокардии (нарушение доставки кислорода и усиление потребности миокарда в кислороде), существуют и два основных принципа фармакологической коррекции :

1. Расширение коронарных сосудов и повышение таким образом доставки кислорода.

2. Снижение работы сердечной мышцы и уменьшение таким образом потребности миокарда в кислороде.

При лечении больного, страдающего стенокардией, можно преследовать две цели :

1. Купировать (оборвать, обрезать, прекратить) приступ стенокардии.

2. Предупредить приступ стенокардии, что означает возможность хронического лечения больных. Такой вид терапии позволяет профилактировать развитие приступов и увеличить толерантность (устойчивость) к физической и эмоциональной нагрузкам.

I. Нитросодержащие препараты (или органические нитраты).

Ранее существовали препараты органических и неорганических нитритов (например, амилнитрит и натрия нитрит), то есть соединения азотистой кислоты, но в настоящее время они практически не используются.

II. Бета-адреноблокаторы. III. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов).

Механизм действия связан с тем, что препарат обладает прямым миотропным действием на гладкую мускулатуру, особенно сосудов (в большей степени, вен, нежели артерий), находящихся в состоянии спазма. Под действием нитроглицерина наиболее значительно расширяются сосуды головного мозга, шеи, головы, то есть сосуды верхней части туловища, в том числе сердца. Преимущественное венодилатирующее влияние нитроглицерина ведет к изменению периферической гемодинамики : депонированию крови и снижению венозного возврата, то есть перераспределению крови. Это сопровождается уменьшением нагрузки на сердце (снижение преднагрузки) и способствует стойкому снижению использования энергии. Такое уменьшение венозного возврата крови к сердцу, вследствие действия на емкостные сосуды, сопровождается следующими эффектами :

- снижением давления в обоих предсердиях;

- снижением ударного объема;

- уменьшением напряжения стенки миокарда;

- уменьшением объема сердца;

- снижением АД;

- рефлекторной тахикардией.

Умеренная дилятация артериол, то есть снижение постнагрузки на сердце сопровождается :

- снижением АД;

- увеличением ударного объема.

Важным фактом является то, что нитроглицерин расширяет коронарные сосуды, особенно наиболее крупные. Нитроглицерин не просто расширяет коронарные сосуды, но и увеличивает количество коллатералей, повышая, тем самым, коллатеральный кровоток. Кроме того, уменьшение сопротивления в коронарных сосудах ведет к такому перераспределению кровотока, что число функционирующих коллатералей становится наиболее значимым в субэндокардиальном слое миокарда, а, как известно, именно в этом слое чаще всего развивается ишемия. С этой точки зрения нитроглицерин целесообразно использовать не только при типичной, но и при вазоспастической форме стенокардии.

Таким образом, снижение сопротивления в коронарных сосудах, особенно в эпикардиальных отделах миокарда, сопровождается:

- снятием спазма коронарных артерий;

- усилением коронарного кровотока.

В целом можно говорить о двояком механизме действия нитроглицерина:

1. Прямое расширение коронарных сосудов (увеличивается доставка кислорода к ишемизированному участку миокарда)

2. Происходит уменьшение пред- и постнагрузки на сердце (снижается потребность миокарда в кислороде).

Благодаря этим эффектам, восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и его потреблением, таким образом устраняется ишемия.

Действие нитроглицерина как вазодилятатора связано с имитацией действия эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ). Нитроглицерин обладает выраженной липофильностью, легко проникает в клетку и активирует фермент гуанилатциклазу (его растворимую фракцию). Это способвует повышению концентрации цГМФ. Накопление последнего в гладких мышцах ведет к их релаксации и расширению сосудов. Также известен тот факт, что эндотелий сосудов под действием некоторых БАВ (ацетилхолина, брадикинина) выделяет вещество, расширяющее сосуды - ЭРФ, который представляет собой оксид азота (NO). Источником данного фактора в организме является L-аргинин.

Нитроглицерин хорошо абсорбируется слизистыми оболочками ротовой полости и ЖКТ, а также кожей. Нитроглицерин особенно хорошо всасывается из подъязычной области. При сублингвальном приеме препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 4 минуты после приема и начинает снижаться через 15 минут. Спустя 45 минут препарат полностью выводится из организма. Поэтому наиболее часто используемой лекарственной формой нитроглицерина (эталонным препаратом) являются таблетки под язык.

Действие таблеток под язык начинается спустя 1-2 минуты и продолжается в течение 10-30 минут.

Таблетки отечественного производства содержат 0, 5 мг действующего вещества. Таблетки очень нестабильны и их необходимо заменять свежими через каждые 2 месяца.

Для купирования приступа стенокардии обычно достаточно одной таблетки под язык.

Наряду с таблетками, выпускаются капсулы, содержащие 1% масляный раствор нитроглицерина. Капсулы могут содержать 0, 5 и 1, 0 мг нитроглицерна. После помещения капсулы под язык ее следует раздавить.

Существует также и довольно устаревшая лекарственная форма нитроглицерина - 1% спиртовый раствор. Эта форма требует от больного самостоятельного дозирования: 2-3 капли раствора наносят на или под язык (3-4 капли соответствует одной таблетке нитроглицерина под язык). Можно рекомендовать больным наносить капли спиртового раствора на кусочек сахара. Спиртовый раствор нитроглицерина входит в состав капель Вотчала.

В Западной Европе получили практическое применение аэрозоли с нитроглицерином (Nitroglycerini spray).

Показания к применению нитроглицерина :

1) Все перечисленные лекарственные формы, относясь к формам короткого действия, применяются для купирования приступов при всех типах стенокардии. В случае типичной стенокардии, когда приступы часто повторяются, нитроглицерин можно применять сублингвально и с целью профилактики возможного приступа, например, за 2-3 минуты перед выходом на улицу, особенно, в морозный день.

Интересен тот факт, что прием 25-30 доз нитроглицерина способствует развитию такой степени коллатерального кровообращения, что становится возможным предупреждение инфаркта.

2) Таблетки под язык можно применять при тромбозе сосудов сечатки (для уменьшения площади поражения).

3) При отсутствии других средств, нитроглицерин может применяться при спазме желчевыводящих путей, в качестве первой доврачебной помощи.

С 1974-82 года на западном рынке получили распространение трансдермальные лекарственные формы (мази, пластыри и диски различной конструкции с фиксированной дозой действующего вещества).

Выпускается 2%-ная нитроглицериновая мазь для натирания кожных покровов в области сердца. При этом нитроглицерин медленно всасывается, его действие начинается через 1 час и длится около 6 часов.

Пластыри, диски обеспечивают терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение 24 часов, то есть оказывают пролонгированный эффект.

Наиболее распространены следующие трансдермальные системы (выпускаются в виде пластыря) :

- Нитродерм ТТС;

- Депонит;

- Нитра-диск и др.

Эти формы препарата показаны для профилактики приступов стенокардии (перед физическими нагрузками, у больных с ночными приступами стенокардии).

Кроме того, следует сказать о такой лекарственной форме нитроглицерина, как раствор для внутривенного применения (перлинганит, нитрожект). Используется только в условиях палаты интенсивного наблюдения для купирования ангинозного статуса у больных с острым инфарктом миокарда.

Побочные эффекты (при приеме вышеперечисленных лекарственных форм нитроглицерина) :

- сильная головная боль, связанная с параличом (резким расширением) сосудов головного мозга и сдавлением болевых рецепторов. Боли могут быть настолько интенсивными, что пациент может отказаться от приема препарата. Через 1-2 недели боли самостоятельно проходят. Для купирования болевого синдрома можно назначить препараты спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), анальгин, кофеин;

- резкое падение АД;

- слабость;

- рефлекторная тахикардия;

- повышение внутричерепного и внутриглазного давления;

- ощущение жара, покраснение лица и кожи верхней половины туловища.

В конце 60-х годов нашего столетия с помощью новых технологий, а именно, путем использования метода микрокапсулирования нитроглицерина, были созданы его препараты пролонгированного действия для перорального использования : Сустак (Югославия), Сустонит (Польша).

При поступлении в ЖКТ таблетки растворяются и постепенно выходящий из микрокапсул нитроглицерин начинает действовать. Поэтому эти таблетки показаны лишь для предупреждения приступов стенокардии. Действие сустака продолжается до 4-5 часов. Данные препараты выпускаются в виде двух форм:

- mite - содержит 2, 6 мг нитроглицерина;

- forte - содержит 6, 4 мг нитроглицерина.

Среди подобных препаратов: Нитрогранулонг (содержит 5, 2 мг нитроглицерина), Нитро-Мак Ретард, Нитроминт и др. Показание к применению - профилактика приступов стенокардии у больных с ИБС. С 1980 года широкое применение получили буккальные ( защечные ) лекарственные формы нитроглицерина - препараты сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускается препарат ТРИНИТРОЛОНГ (Trinitrolong; в виде тонких полимерных пластинок толщиной 1, 5-2 мм, содержащих 1, 0; 2, 0 или 4, 0 мг нитроглицерина). Пластинку тринитролонга помещают на строго определенное место - на слизистую верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Благодаря специальным адгезивным свойствам, пластинка мгновенно приклеивается к слизистой в ротовой полости. Далее начинается процесс равномерного постепенного рассасывания пластинки. По мере растворения нитроглицерин поступает прямо через слизистую в системный кровоток, минуя печень. При этом в плазме крови длительно поддерживается терапевтическая концентрация нитроглицерина. Действие тринитролонга начинается через несколько минут, а длится на протяжении нескольких часов.

Показания к применению:

- купирование приступов стенокардии;

- профилактика приступов стенокардии.

Существуют еще несколько препаратов органических нитратов, но с более медленным и продолжительным эффектом, чем у нитроглицерина, например, НИТРОСОРБИД (изосорбид динитрат, изомак-ретард, изокет, изодинит и др.; выпускается в виде таблеток для перорального применения по 5, 10, 20 мг). Начало действия - через 30-50 минут, эффект длится до 4-6 часов. Данный препарат используется только для предупреждения приступов стенокардии. Существуют и другие лекарственные формы данного препарата: растворы для внутривенного введения (изокет или изодинит для инфузий), аэрозоли для ингаляций (изокет аэрозоль, изоМак спрей), трансдермальные формы (изокет мазь, изоМак спрей ТД).

Различают неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др. ) и селективные бета-1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол и др. ).

Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.

АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; таблетки по 0, 01 и 0, 04) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Анаприлин снижает все 4 функции сердца, прежде всего - сократимость миокарда. Максимально выраженный эффект наблюдается в течение 30-60 минут, терапевтический эффект, в связи с коротким периодом полувыведения (2, 5-3, 2 часа), длится 5-6 часов. Это означает что препарат следует принимать 4-5 раз в сутки. Анаприлин используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.

Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с преобладанием (в сердце или сосудах) специфичных кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок - тропонин (лейотонин), а в гладких миоцитах сосудов - особый термостабильный кальций-зависимый белок кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей степени на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в большей степени влияют на сердце, а другие - на сосуды. Например, такой антагонист кальция как ВЕРАПАМИЛ в большей степени действует на сердце (очень важным является его антиаритмическое действие).

Антиангинальный эффект препаратов этой группы связан как с прямым их действием на миокард, так и, прежде всего, с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют его поступление в гладкомышечную клетку, таким образом уменьшая ее способность к сокращению. Действие этих средств на коронарные сосуды характеризуется как антиспастическое, в результате коронарный кровоток увеличивается, а вследствие действия на периферические сосуды - снижается АД. Благодаря этому снижается постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в зоне ишемии. Эти препараты уменьшают механическую работу сердца и потребность миокарда в кислороде, увеличивают количество коллатералей. При их использовании у больных уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам.

Наиболее часто с этой целью применяют нифедипин (синонимы: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; таб. по 0, 01). Эффект наступает через 15-20 минут и продолжается 4-6 часов. Препарат уступает нитроглицерину по силе антиангинального эффекта.

В отличие от верапамила препарат обладает слабой антиаритмической активностью, сильно снижает диастолическое давление. Особенно хорошо расслабляет коронарные сосуды при вазоспастической стенокардии. Вообще при этой форме стенокардии антагонисты кальция предпочтительнее. Кроме нифедипина для хронического лечения стенокардии используют созданные в 80-х годах производные нифедипина второго поколения : исрадипин (син.: ломир).

Данная группа препаратов дает незначительное количество побочных эффектов: снижение АД, головные боли, мышечная слабость, тошнота, запоры. Непрерывный прием препаратов в течение 2-3 месяцев ведет к развитию толерантности.

При стенокардии с брадикардией, используют производное эфедрина - ОКСИФЕДРИН (ильдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0, 016). Препарат обладает частичной агонистической активностью по отношению к бета-1-рецепторам сердца, оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие, повышает сократительную способность миокарда без избыточного увеличения потребности в кислороде. Другой подобный препарат НОНАХЛАЗИН, отечественного производства, выпускается в таблетках по 0, 03 - производное фенотиазина. Препарат обладает положительным инотропным эффектом и снижает тонус коронарных артерий.